ESPIROBENZAZEPINAS USADAS COMO ANTAGONISTAS DE VASOPRESINA.

Espirobenzazepinas usadas como antagonistas de vasopresina Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevas espiroheterobenzazepinas sustituidas con moléculas no peptídicas útiles, por ejemplo, como antagonistas del receptor de vasopresina. Antecedentes de la invención La vasopresina es una hormona nonapeptídica que se secreta principalmente por la glándula pituitaria posterior. La hormona realiza sus acciones a través de los subtipos de receptores vascular V-1 y renal V-2. Las funciones de la vasopresina incluyen la contracción del útero, vejiga y músculo liso; estimulación de degradación de glucógeno en el hígado; inducción de la agregación de plaquetas; liberación de corticotropina a partir de la pituitaria anterior y estimulación de la reabsorción de agua renal. Como neurotransmisor dentro del sistema nervioso central (SNC), la vasopresina puede afectar a un comportamiento agresivo, al comportamiento sexual, la respuesta al estrés, el comportamiento social y la memoria. El receptor V-1a, media los efectos del sistema nervioso central, la contracción del músculo liso y los efectos glucogenolíticos hepáticos de la vasopresina, mientras que el receptor V-1b media los efectos de la vasopresina en la pituitaria anterior. El receptor V-2, supuestamente encontrado solo en el riñón, realiza las acciones antidiuréticas de la vasopresina mediante la estimulación del adenilato ciclasa (Liebsch, G y col Neurosci. 1996, 217, 101). Los niveles elevados de vasopresina en plasma parecen jugar un papel en la patogénesis del fallo cardiaco congestivo (P. A. Van Zwieten, Progr. Pharmacol. Clin. Pharmacol. 1990, 7, 49). Según progresa hacia el tratamiento de fallo cardiaco congestivo, los antagonistas del receptor V-2 de vasopresina no peptídicos han inducido acuaresis de baja osmolalidad y una menor resistencia periférica en perros conscientes con fallo cardiaco congestivo (H. Ogawa, J. Med. Chem. 1996, 39, 3547). En ciertos estados patológicos, los niveles en plasma de vasopresina pueden estar elevados inapropiadamente para una osmolalidad dada, dando como resultado de esta manera retención de agua renal e hiponatremia. La hiponatremia, asociada con afecciones edematosas (cirrosis, fallo cardiaco congestivo, insuficiencia renal) pueden ir acompañada del síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH). El tratamiento de ratas comprometidas con SIADH con un antagonista de vasopresina V-2 ha corregido su hiponatremia existente (G. Fujisawa, Kidney Int. 1993, 44(1), 19). Debido en parte a las acciones contráctiles de la vasopresina en su receptor V-1 en el sistema vascular, los antagonistas de vasopresina V-1 han reducido la presión sanguínea como un tratamiento potencial para la hipertensión también. Los antagonistas conocidos del receptor de vasopresina han incluido YM-087 (Yamanouchi); VPA-985, WAY-140288 y CL-385004 (American Home Products); SR-121463 (Sanofi-Synthelabo); y OPC 31260, OPC 41061 y OPC 21268 (Otsuka). De esta manera, los antagonistas del receptor de vasopresina son útiles como agentes terapéuticos en las afecciones de trastornos del oído interno, hipertensión, fallo cardiaco congestivo, insuficiencia cardiaca, hiponatremia, vasoespasmo coronario, isquemia cardiaca, cirrosis hepática, vasoespamo renal, insuficiencia renal, fallo renal, nefropatía diabética, edema cerebral e isquemia, ictus, trombosis y retención de agua. Otras afecciones pueden incluir síndrome nefrótico, lesiones del sistema nervioso central, dismenorrea, agresión, ansiedad y trastornos obsesivo compulsivos. Xiang, M. A. y col. "Synthesis and evaluation of spirobenzazepines as potent vasopressin receptor antagonists" Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 14, nº 11, 7 Junio 2004, páginas 2987-2989 describen una serie de espirobenzazepinas evaluadas con respecto a la actividad antagonista del receptor V1a y V2. Se describieron espirobenzazepinas como antagonistas selectivos de V1a así como antagonistas dobles del receptor de vasopresina V1a/V2. El documento WO 02/02531 se refiere a benzodiazapinas sustituidas no peptídicas que son útiles como antagonistas del receptor de vasopresina para tratar afecciones asociadas con la actividad del receptor de vasopresina tales como las que implican una mayor resistencia vascular e insuficiencia cardiaca. El documento WO 2005/000819 describe compuestos de espirobenzoazepina, procedimientos para la preparación de derivados de espirobenzoazepina sustituidos con moléculas no peptídicas, y procedimientos para la preparación de intermedios en la preparación de dichos derivados. El documento WO 2005/037795 se dirige a benzazepinas sustituidas con moléculas no peptídicas que son útiles como antagonistas del receptor de vasopresina para tratar afecciones asociados con la actividad del receptor de vasopresina tales como las que implican una mayor resistencia vascular e insuficiencia cardiaca, incluyendo fallo cardiaco congestivo, hiponatremia e hipertensión; entre otros desvelados. Sumario de la invención En sus muchas realizaciones, la presente invención proporciona una nueva clase de compuestos útiles como, por ejemplo, antagonistas del receptor de vasopresina, procedimientos para preparar dichos compuestos, 2 E07842799 27-12-2011   composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, procedimientos para preparar composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, y el uso de dichos compuestos o composiciones en procedimientos de tratamiento, prevención, inhibición o mejora de una o más enfermedades asociadas con los receptores de vasopresina usando dichos compuestos o composiciones farmacéuticas. En un aspecto, la presente solicitud desvela un compuesto que tiene la estructura general de la Fórmula I: Fórmula I o sales , ésteres, amidas, mezclas racémicas diastereómeros y enantiómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que uno de X e Y es CH2 y el otro es NR1; Z es CH o N; V es H, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 o halógeno; n = 1 ó 2, W es H, alcoxi C1-3 o hidroxi; R1 es H, alquilo C1-5, arilalquilo, cicloalquilo C3-5, -CH2-C(O)OR5, -C(O)R4, -C(O)(CH2)m-N(R6)(R6) o -C(O)-CH2-C (O)-OR5, en los que R4 es alquilo C1-3, R5 es H o alquilo C1-3 y m es de 1 a 3; R2 es H, halógeno, alquilo C1-5, alcoxi C1-3 o arilo; R3 es H, halógeno, alquilo C1-5, alcoxi C1-3 o arilo; con la condición de que al menos uno de R1, R2 y R3 no sea H; o los restos R6 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-5; o como alternativa, dos restos R6 pueden acoplarse junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclilo de 5 a 6 miembros. Los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor de vasopresina que son útiles, en general, en estados de enfermedad de trastornos del oído interno, hipertensión, fallo cardiaco congestivo, insuficiencia cardiaca, hiponatremia, vasoespamo coronario, isquemia cardiaca, cirrosis hepática, vasoespamo renal, insuficiencia renal, fallo renal, nefropatía diabética, edema cerebral e isquemia, ictus, trombosis, retención de agua, agresión, trastornos obsesivos-compulsivos, dismenorrea, síndrome nefrótico, ansiedad y trastornos del sistema nervioso central. La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos de Fórmula I descritos anteriormente, y una composición farmacéutica obtenida mezclando uno o más de los compuestos de Fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 3 E07842799 27-12-2011   La invención también se refiere a un procedimiento para fabricar una composición farmacéutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención además proporciona el uso de un compuesto o composición de la invención. Por ejemplo, una realización de la invención se usa en un procedimiento para tratar una afección asociada con la actividad del receptor de vasopresina, tal como una afección mediada por antagonismo de vasopresina, en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos desvelados o las composiciones farmacéuticas desveladas. Otra realización de la invención es el uso de un compuesto o composición de la invención en un procedimiento para inhibir la aparición o progresión de una afección asociada con la actividad del receptor de vasopresina en el sujeto, que comprende administrar al sujeto una dosis profilácticamente eficaz de la composición farmacéutica de un compuesto de Fórmula I. Otras realizaciones y características de la invención se desvelan en la siguiente descripción detallada, ejemplos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la estructura general que se muestra en la Fórmula I: o sales farmacéuticamente aceptables, amidas, ésteres, hidratos, solvatos, mezclas racémicas, diastereómeros y enantiómeros del mismo, en la que: uno de X e Y es CH2 y el otro es NR1; Z es CH o N; V es H, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 o halógeno; n = 1 ó 2, W es H, alcoxi C1-3; o hidroxilo; R1 es H, alquilo C1-5, arilalquilo, cicloalquilo C3-5, -CH2-C(O)OR5, -C(O)R4, -C(O)(CH2)m-N(R6)(R6) o -C(O)-CH2- C(O)OR5, en las que R4 es alquilo C1-3, R5 es H o alquilo C1-3 y m es 1 a 3; R2 es H, halógeno, alquilo C1-5, alcoxi C1-3 o arilo; R3 es H, halógeno, alquilo C1-5, alcoxi C1-3 o arilo; con la condición de que al menos uno de R1, R2 y R3 no sea H; y los restos R6 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-5; o como alternativa dos restos R6 pueden engarzarse junto con el N al que están unidos para formar un heterociclilo de 5 a 6 miembros. 2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es metilo, etilo, bencilo, ciclopentilo, -CH2-C(O)OR5, -C(O)R4, - C(O)CH2-N(CH3)2, -C(O)(CH2)m-heterociclilo o -C(O)-CH2-C(O)OR5. 3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es H, fenilo, CH3, -OCH3, F o Cl. 4. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que R2 es fenilo. 5. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que R2 es fenilo y R3 es H. 6. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que n es 1. 7. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es fenilo; n es 1; y R3 es H. 39 E07842799 27-12-2011   8. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 es F. 9. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que Z es CH. 10. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que Z es N. 11. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que V es H, CH3, -OCH3, F o Cl. 12. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que V es H. 13. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que X es CH2. 14. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en: Benzamida, 2-cloro-N-[4-{(2,3-dihidro-1'-metil-espiro[4H-1-benzazepin-4,3-piperidin}-1(5H)-il)carbonil}fenil]-5-fluoro; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-1'-etil-espiro{4H-1-benzazepin-4,3'-piperidin}-1(5H)il)carbonil]fenil}-; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-1'-metil-espiro{4H-1-benzazepin-4,3'-piperidin}-1(5H)il)carbonil]fenil}-; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-1'-bencil-espiro{4H-1-benzazepin-4,3'-pirrolidin}-1(5H)il)carbonil]fenil}-; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-espiro{4H-1-benzazepin-4,3'-pirrolidin}-1(5H)-il)carbonil]fenil}-; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-1'-ciclopropil-espiro{4H-1-benzazepin-4,3'-pirrolidin}-1(5H)il)carbonil]fenil}-; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-1'-metil-espiro{4H-1-benzazepin-4,3'-pirrolidin}-1(5H)il)carbonil]fenil}-; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-1'-isopropil-espiro{4H-1-benzazepin-4,3'-pirrolidin}-1(5H)il)carbonil]fenil}-; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-1'-ciclopropilmetil-espiro{4H-1-benzazepin-4,3'-pirrolidin}-1(5H)il)carbonil]fenil}-; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-1'-ácido acético-espiro{4H-1-benzazepin-4,3'-pirrolidin}-1(5H)il)carbonil]fenil}-, éster metílico; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-1'-ácido acético-espiro{4H-1-benzazepin-4,3'-pirrolidin}-1(5H)il)carbonil]fenil}-, éster etílico; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-1'-ácido acético-espiro{4H-1-benzazepin-4,3'-pirrolidin}-1(5H)il)carbonil]fenil}-; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-1'-ácido pirúvico-espiro{4H-1-benzazepin-4,3'-pirrolidin}-1(5H)il)carbonil]fenil}-, éster etílico; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-1'-ácido pirúvico-espiro{4H-1-benzazepin-4,3'-pirrolidin}-1(5H)il)carbonil]fenil}-; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-1'-acetil-espiro{4H-1-benzazepin-4,3'-pirrolidin}-1(5H)il)carbonil]fenil}-; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-1'-(N, N-dimetilaminoetanona-espiro{4H-1-benzazepin-4,3'pirrolidin}-1(5H)-il)carbonil]fenil}-; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidroespiro[4H-1-benzazepin-4,2'-piperidin]-1(5H)-il)carbonil]fenil]-; Benzamida, 2-metil-N-[4-{(2,3-dihidro-1'-bencil-espiro[4H-1-benzazepin-4,3-pirrolidin}-1(5H)-il)carbonil}piridil]-5fluoro; y Benzamida, N-[4-{(2,3-dihidro-1'-metil-espiro[4H-1-benzazepin-4,3-piperidin}-1(5H)-il)carbonil}fenil]. 15. Un compuesto selectivo de V1a de la reivindicación 1, en el que el compuesto es Benzamida, N-[4-{(2,3-dihidro-1'-metil-espiro[4H-1-benzazepin-4,3-piperidin}-1(5H)-il)carbonil}fenil]. 16. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en: Benzamida, 2-metil-N-[4-{(2,3-dihidro-1'-metil-espiro[4H-1-benzazepin-4,3-piperidin}-1(5H)-il)carbonil}fenil]-5fluoro; Benzamida, 2-fluoro-N-[4-{(2,3-dihidro-1'-metil-espiro[4H-1-benzazepin-4,3-piperidin}-1(5H)-il)carbonil}fenil]-5fluoro; Benzamida, 2-metoxi-N-[4-{(2,3-dihidro-1'-metil-espiro[4H-1-benzazepin-4,3-piperidin}-1(5H)-il)carbonil}fenil]-5fluoro; Benzamida, 2-metil-N-[4-{(2,3-dihidro-1'-metil-espiro[4H-1-benzazepin-4,3-piperidin}-1(5H)-il)carbonil}fenil]; y Benzamida, 2-fluoro-N-[4-{(2,3-dihidro-1'-metil-espiro[4H-1-benzazepin-4,3-piperidin}-1(5H)-il)carbonil}fenil]. 17. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en: Benzamida, 2-cloro-N-[4-{(2,3-dihidro-1'-metil-espiro[4H-1-benzazepin-4,3-piperidin}-1(5H)-il)carbonil}fenil]-5- E07842799 27-12-2011   fluoro; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-1'-metil-espiro{4H-1-benzazepin-4,3'-piperidin}-1(5H)il)carbonil]fenil}-; y Benzamida, N-[4-{(2,3-dihidro-1'-metil-espiro[4H-1-benzazepin-4,3-piperidin}-1(5H)-il)carbonil}fenil]. 18. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la reivindicación 1, junto con al menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 19. Una composición farmacéutica de la reivindicación 18, que comprende al menos un compuesto de la reivindicación 14. 20. Una composición que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para tratar una enfermedad o afección seleccionada entre trastornos del oído interno, hipertensión, fallo cardiaco congestivo, insuficiencia cardiaca, vasoespamo coronario, isquemia cardiaca, cirrosis hepática, vasoespamo renal, fallo renal, nefropatía diabética, hiponatremia, edema cerebral, isquema cerebral, ictus, trombosis, retención de agua, agresión, trastornos obsesivo-compulsivos, dismenorrea, síndrome nefrótico, ansiedad y lesiones del sistema nervioso central. 21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso para inhibir la aparición o progresión de una enfermedad o afección seleccionada entre trastornos del oído interno, hipertensión, fallo cardiaco congestivo, insuficiencia cardiaca, vasoespamo coronario, isquemia cardiaca, cirrosis hepática, vasoespamo renal, fallo renal, nefropatía diabética, hiponatremia, edema cerebral, isquema cerebral, ictus, trombosis, retención de agua, agresión, trastornos obsesivo-compulsivos, dismenorrea, síndrome nefrótico, ansiedad y lesiones del sistema nervioso central. 22. La composición de la reivindicación 20 o el compuesto de la reivindicación 21, en el que dicho compuesto es un inhibidor de vasopresina 1a (V1a), o de vasopresina 2 (V2), o un inhibidor tanto de V1a como de V2. 23. La composición de la reivindicación 20 en la que dicha afección es fallo cardiaco congestivo o insuficiencia cardiaca. 24. La composición de la reivindicación 20, en la que dicha afección es hiponatremia. 25. La composición de la reivindicación 20, en la que dicha afección es hipertensión. 26. La composición de la reivindicación 20, en la que dicho compuesto se selecciona de la reivindicación 14. 27. Un procedimiento para fabricar una composición farmacéutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 41 E07842799 27-12-2011