Derivados de piridazina como inhibidores de SMO.

Un compuesto de Fórmula I: **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,

en donde

R1 es: **Fórmula**

o

cada uno de los cuales puede estar sustituido o no sustituido por uno o más de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, NH2, CN, OCF3, OH, C(O)NR6R8, C(O)R6, NR6R8, NHC(O)R6, SO2R6, o SO2NR6R8;

R2 y R3 son independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH, o R2 y R3 forman un grupo cicloalquilo fusionado de 3 a 14 átomos de carbono;

L es un enlace, alquileno de 1 a 8 átomos de carbono, -C(O)O-, -C(O)NR9-, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH-, -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono-, -C(O)-, -NH- u -O-;

X y W son independientemente N o CR5, y cuando menos uno de X y W es N; **Fórmula**

Derivados de piridazina como inhibidores de SMO

Antecedentes de la invención La señalización de Hedgehog (Hh) fue identificada primero en Drosophila como un mecanismo regulador importante para la formación del patrón embrionario, o como el proceso mediante el cual las células embrionarias forman configuraciones espaciales ordenadas de tejidos diferenciados (Nusslein - Volhard y colaboradores, (1980) Nature 287, 795 -801) . En las células de mamífero, se han identificado tres genes Hedgehog: Hedgehog Sonic (Shh) , Hedgehog Indian (Ihh) , y Hedgehog Desert (Dhh) . Los genes Hedgehog codifican proteínas secretadas, las cuales sufren modificaciones posteriores a la traducción, incluyendo escisión autocatalítica y modificación de lípidos (palmitoilación) en el terminal N, y modificación del colesterol del terminal C.

La proteína Hedgehog del terminal N modificada por lípidos desencadena la actividad de señalización de la ruta de la proteína, y se engendra la comunicación de célula con célula mediante el despacho de proteína Hedgehog soluble a partir de una célula de señalización, y la recepción parte de una célula que responde. En las células que responden, el receptor transmembrana Patched (Ptch) 12-pass actúa como un regulador negativo de la señalización de Hh, y la proteína transmembrana Smoothened (Smo) 7-pass actúa como un regulador positivo de la señalización de Hh. En el estado en reposo, Ptch libre (es decir, no enlazado por Hh) suprime de una manera subestequiométrica la actividad de la ruta inducida por Smo (Taipale y colaboradores (2002) Nature 418: 892) ; después del enlazamiento de la proteína Hh del ligando, sin embargo, se libera la represión de Smo, y la cascada de señalización resultante conduce a la activación y a la translocación nuclear de los factores de transcripción Gli (Gli1, GIi2, y Gli3) .

Los genes objetivo secuencia abajo de la transcripción de señalización de Hh incluyen Wnts, TGFβ, y Ptc y Gli1, que son elementos del bucle de retroalimentación regulador positivo y negativo. Varios genes reguladores del ciclo celular y de la proliferación, tales como c-myc, ciclina D y E, también están entre los genes objetivo de la señalización de Hh.

Se sabe que la señalización de Hh regula un rango diverso de procesos biológicos, tales como proliferación celular, diferenciación, y formación de órganos de una forma específica del tejido y que depende de la dosis. En el desarrollo de los tubos neurales, Shh se expresa en la placa basal, y dirige la diferenciación de los subtipos específicos de neuronas, incluyendo las neuronas motoras y dopaminérgicas. También se sabe que Hh regula la proliferación de las células progenitoras neuronales, tales como las células granulares del cerebelo y las células madre neurales. En el tracto intestinal en desarrollo, se requiere un bajo nivel de señalización de Hh para el desarrollo pancreático, mientras que un alto nivel de señalización de Hh bloquea la organogénesis pancreática. También se sabe que Hh juega papeles importantes en la proliferación de células madre y en la organogénesis en la piel, próstata, testículos, y médula ósea.

Normalmente, la señalización de Hh es estrictamente controlada durante la proliferación celular, la diferenciación, y la formación del patrón embrionario. Sin embargo, una actividad aberrante de la ruta de señalización de Hedgehog, debido a las mutaciones que activan constitutivamente la ruta, por ejemplo, puede tener consecuencias patológicas. A manera de ejemplo, se encuentran mutaciones de pérdida de función de Patched en el síndrome de Gorlin (un síndrome hereditario con un alto riesgo de cánceres de piel y de cerebro, también conocido como Síndrome del Nevus de Células Basales (BCNS) ) ; y las mutaciones de ganancia de función de Smo y Gli están ligadas al carcinoma de células basales y al glioblastoma. El carcinoma de células basales (BCC) es la forma más común de cáncer de piel, que afecta a más de 90.000 americanos cada año. Se ha encontrado que la activación constitutiva de Hh promueve la tumorigénesis en BCC, meduloblastoma (el tumor cerebral infantil más común) , rabdomiosarcoma, cáncer pancreático, cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer de próstata, y cáncer de mama. Además de los papeles en la tumorigénesis, la señalización de Hh también esta implicada en la metástasis del cáncer de próstata. La señalización de Hh puede estar involucrada en muchos tipos adicionales de tumores, y se espera que se sigan descubriendo estos enlaces; ésta es un área de investigación activa en muchos centros de cáncer alrededor del mundo.

La proliferación de estas células cancerosas requiere de la activación de la ruta de Hh, y el bloqueo de las rutas de señalización de Hh con frecuencia inhibe la proliferación de las células cancerosas. En realidad, la ciclopamina antagonista de Hh y el ARNsi de Gii1, pueden bloquear efectivamente la proliferación de estas células cancerosas, y pueden reducir el tamaño del tumor en los modelos de xenoinjerto, sugiriendo que nuevos antagonistas de Hh podrían proporcionar nuevos agentes quimioterapéuticos para el tratamiento de estos cánceres. Se ha demostrado que la ciclopamina antagonista de Hh suprime la metástasis del cáncer de próstata en modelos animales.

Además de estar involucradas en el cáncer, la señalización de Hh juega papeles importantes en la homeostasis y regeneración del tejido normal. La ruta de Hh se activa después de la lesión de la retina, del conducto biliar, del pulmón, del hueso y la próstata en modelos de ratón. La ruta de Hh también está constantemente activa en los folículos pilosos, en la médula ósea, y en ciertas regiones del sistema nervioso central (CNS) , y la hiperplasia benigna de próstata y la formación de vasos sanguíneos en la degeneración macular húmeda requieren de la actividad de la ruta de Hedgehog. Los procesos de regeneración celular se pueden bloquear mediante el anticuerpo anti-Shh y la ciclopamina. Por lo tanto, los antagonistas de moléculas pequeñas de la ruta de señalización de Hh podrían ser útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas neuronales, hiperplasia benigna de próstata, degeneración macular húmeda, soriasis, enfermedades proliferativas de médula ósea y leucemias, osteopetrosis y depilación.

La evidencia de que la activación constitutiva de Smo da como resultado cánceres (por ejemplo, BCC) , y de que Smo puede ser oncogénico después de su liberación por la inhibición mediante Ptch, sugiere la utilidad de los antagonistas de Smo como agentes terapéuticos en el tratamiento de tales trastornos. (Stone y colaboradores (1996) Nature 384: 129) . Por lo tanto, las moléculas que modulan la actividad de la ruta de señalización de Hedgehog, por ejemplo, las que modulan la actividad de Smo, son terapéuticamente útiles.

El documento WO-A-2007 127475 describe compuestos de piridazina sustituidos por grupos fenilo y piperazinilo sustituido.

El documento WO-A-2007 059157 describe derivados de N, N’-dibenzoil-fenilen-1, 3-diamina que son inhibidores de la señalización de Hedgehog.

El documento WO-A-2007 127448 describe derivados de N-pirimidin-2-il-N’- (6-fenil-pirazin-3-il) -piperazina.

Bioorganic and Medicinal Chemistr y Letters, vol. 17, páginas 414 - 418 (2007) describe compuestos basados en 3fenil-6- ( (4-pirimidin-2-il) -piperazin-1-il) -piridazinas.

El documento EP-A-0055583 describe 1, 4-bi-heteroaril-piperazinas, incluyendo 3-fenoxi-6-piperazin-1-il-piridazina, en la cual la piperazina está sustituida por quinazolina.

Resumen de la invención La presente invención se refiere, en términos generales, a compuestos novedosos con respecto al diagnóstico y tratamiento de patologías relacionadas con la ruta de Hedgehog, incluyendo, pero sin limitarse a, formación de tumores, cáncer, neoplasia, y trastornos hiperproliferativas no malignos. La presente invención incluye compuestos novedosos, composiciones novedosas, métodos para su uso, y métodos para su fabricación, en donde tales compuestos, en términos generales, son farmacológicamente útiles como agentes en terapias cuyo mecanismo de acción involucre métodos para inhibir tumorigénesis, crecimiento tumoral y supervivencia tumoral, utilizando agentes que inhiben la ruta de señalización de Hedgehog y de Smo. Los compuestos y métodos de la presente invención (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I) se refieren a la inhibición de la activación de la ruta de señalización de Hedgehog, por ejemplo, mediante la inhibición de estados de crecimiento aberrantes que resultan de fenotipos tales como pérdida de función de Ptc, ganancia de función de Hedgehog, ganancia... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R1 es:

cada uno de los cuales puede estar sustituido o no sustituido por uno o más de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, 10 un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, NH2, CN, OCF3, OH, C (O) NR6R8, C (O) R6, NR6R8, NHC (O) R6, SO2R6, o SO2NR6R8;

R2 y R3 son independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH, o R2 y R3 forman un grupo cicloalquilo fusionado de 3 a 14 átomos de carbono;

L es un enlace, alquileno de 1 a 8 átomos de carbono, -C (O) O-, -C (O) NR9-, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono15 OH-, -haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono-, -C (O) -, -NH- u -O-;

X y W son independientemente N o CR5, y cuando menos uno de X y W es N; R4 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, NR6R8, C (O) OR6, C (O) NR6R8, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, formilo, carbalcoxi, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH, C (O) R6, SO2R6, C (O) NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-R6, NR6R8, SO2NR6R8, OCF3, NHC (O) R6, CH2OC (O) NR6R8, CH2NR6R8, NHC (O) OR6, NHC (O) NR6R8, CH2NHSO2R6, CH2NHC (O) OR6, OC (O) R6, o NHC (O) R6, que pueden estar sustituidos o no sustituidos;

Z es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, CN, OH, o halógeno;

m es 0 - 3;

p es 1;

Y es un enlace, alquileno de 1 a 8 átomos de carbono, -C (O) -, -C (O) O-, -CH (OH) -, o -C (O) NR10;

R5 es H, halógeno, CN, alquilo inferior, OH, OCH3 u OCF3;

R9 y R10 son independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o H;

R6 y R8 son independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, o un R6 y un R8 sobre un átomo pueden formar un anillo que contiene un heteroátomo; y

en donde R4, R6, y R8 pueden estar sustituidos o no sustituidos por uno o más de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH, OH, oxo, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o SO2-aIquiIo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, -OCH3, -OCF3, -OH, -NH2.

2. El compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R4 es C (O) -alquilo e 1 a 8 átomos de carbono, CF3, C (O) OR6, C (O) NR6R8, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH, C (O) R6, SO2R6, C (O) NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-R6, C (CH3) (CH3) (OH) , C (O) CH3, CH2-CH2-CH3,

o C (CH3) (CH2OH) OH; y

R6 y R8 son independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, o un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros.

3. El compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 2 en donde R1 puede estar sustituido o no sustituido con uno o más de metilo, etilo, isopropilo, Cl, F, CN, metoxi, o CF3; y

R4 es C (O) CH3, C (O) NH-fenilo, C (O) OH, CF3, C (CH3) (CH3) OH, C (O) OCH3, CF3, C (O) OCH2CH3, o C (O) NCH2CH3, opcionalmente sustituidos con piperazinilo, morfolinilo, o piridinilo.

4. El compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R4 es metilo, fenilo, piridinilo, metoxi, CI, F, C (O) O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, C (O) OH, C (O) NH-arilo de 6 a 14 átomos de carbono, C (O) N-arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, C (O) -grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, C (O) grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, CF3; CH2OH, CH2CH2OH, C (CH3) - (CH3) OH, C (O) CH3, C (O) CH2CH3, SO2-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, SO2CF3, C (O) NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH, C (O) NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-CF3, SO2NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, OCF3, NHC (O) CH3, o CH2OC (O) NHCH3.

5. El compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R4 es

el cual puede estar sustituido o no sustituido.

6. El compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 5 en donde R2 y R3 son alquilo de 1 a 8 átomos de carbono.

7. El compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6 en donde R2 y R3 son CH3.

8. El compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7 en donde L es -O-, -NH-, -C (O) -, -CH (OH) -, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C (OH) -, o un enlace.

9. El compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 8 en donde L es -CH2-.

10. El compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9 en donde tanto X como W 10 son N, y Z es CH3, y m es 1.

11. El compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 10 en donde R7 es R4 es C (O) CH3, C (O) NH-fenilo, C (O) OH, CF3, C (CH3) (CH3) OH, C (O) OCH3, CF3, o C (O) OCH2CH3.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula (Ia) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R11 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, NR13R14, C (O) OR13,

C (O) NR13R14, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, formilo, carbalcoxi, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH, C (O) R13, SO2R13, C (O) NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-R13, NR13R14, SO2NR13R14, OCF3, NHC (O) R13, CH2OC (O) NR13R14, CH2NR13R14, NHC (O) OR13, NHC (O) NR13R14, CH2NHSO2R13, CH2NHC (O) OR13, OC (O) R13, o NHC (O) R13, los cuales pueden estar sustituidos o no sustituidos;

R12 es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8

átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, NH2, CN, OCF3, OH, C (O) NR13R14, C (O) R13, NR13R14, NHC (O) R13, SO2R13, SO2NR13R14;

R13 y R14 son independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1

a 8 átomos de carbono-OH, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, o R13 y R14 sobre un átomo pueden formar un anillo que contiene heteroátomo; y

En donde R11, R13, y R14 pueden estar sustituidos o no sustituidos por uno o más de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH, OH, oxo, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o SO2-alquiIo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, -OCH3, -OCF3, -OH, -NH2.

13. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de: Éster metílico del ácido (R) -4- (4, 5-dimetil-6-fenoxipiridazin-3-il) -2-metil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2’]bipirazinil-5’-carboxílico; Éster metílico del ácido (R) -4- (4, 5-dimetil-6fenilamino-piridazin-3-il) -2-metil-3, 4, 5, 6-tetra-hidro-2H-[1, 2’]bipirazinil-5’-carboxílico; Fenilamida del ácido (R) -4- (4, 5dimetil-6-fenilamino-piridazin-3-il) -2-metil-3, 4, 5, 6-tetra-hidro-2H-[1, 2’]bipirazinil-5’-carboxílico; 2-[ (R) -4- (4, 5-Dimetil-6fenilamino-piridazin-3-il) -2-metil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2’]bipirazinil-5’-il]-propan-2-ol; Éster metílico del ácido (R) -4[6- (4-fluoro-fenil) -4, 5-dimetil-piridazin-3-il]-2-metil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2’] bipirazinil-5’-carboxílico; Éster metílico del ácido (R) -4-[6- (4-trifluorometilfenil) -4, 5-dimetil-piridazin-3-il]-2-metil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2’] bipirazinil-5’carboxílico; Ácido (R) -4-[6- (4-trifluorometil-fenil) -4, 5-dimetil-piridazin-3-il]-2-metil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2’] bipirazinil -5’-carboxílico; Ácido (R) -4-[6- (4-fluorofenil) -4, 5-dimetil-piridazin-3-il]-2-metil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2’] bipirazinil-5’carboxílico; Metil 5- (4- (6-bencil-4, 5-dimetilpiridazin-3-il) piperidin-1-il) pirazin-2-carboxilato; 2-{5-[4- (6-Bencil-4, 5dimetil-piridazin-3-il) -piperidin-1-il]-pirazin-2-il}-propan-2-ol; 3-Bencil-6-{1-[5- (1-metoxi-1-metil-etil) -pirazin-2-il]piperidin-4-il}-4, 5-dimetil-piridazina; 3-Bencil-6-{1-[5- (trifluorometil) piridin-2-il]-piperidin-4-il}-4, 5-dimetil-piridazina; Éster metílico del ácido (R) -4- (6-benzoil-4, 5-dimetil-piridazin-3-il) -2-metil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2’]bipirazinil-5’carboxílico; (6-{ (R) -4-[4- (1-Hidroxi-1-metil-etil) -fenil]-3-metil-piperazin-1-il}-4, 5-dimetil-piridazin-3-il) -fenil-metanona; Éster metílico del ácido (R) -4-[6- (hidroxil-fenil-metil) -4, 5-dimetil-piridazin-3-il]-2-metil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H[1, 2]bipirazinil-5’-carboxílico; Éster metílico del ácido (R) -4- (4, 5-dimetil-6-piridin-4-ilmetil-piridazin-3-il) -2-metil-3, 4, 5, 6tetrahidro-2H-[1, 2’]bipirazinil-5’-carboxílico; Éster metílico del ácido (R) -4- (4, 5-dimetil-6-piridin-3-ilmetil-piridazin-3-il) 2-metil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2’]bipirazinil-5’-carboxílico; 2-[ (R) -4- (4, 5-Dimetil-6-piridin-3-ilmetil-piridazin-3-il) -2-metil -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2’]bipirazinil-5’-il]-propan-2-ol; Éster metílico del ácido (R) -4- (4, 5-dimetil-6-piridin-2-ilmetilpiridazin-3-il) -2-metil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2’]bipirazinil-5’-carboxílico; 2-{ (R) -4-[6- (Difluoro-fenilmetil) -4, 5-dimetilpiridazin-3-il]-2-metil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2’]bipirazinil-5’-il}-propan-2-ol; 3-Bencil-6-[4- (5-cloro-1H-imidazol-2-il) piperidin-1-il]-4, 5-dimetil-piridazina; 1’- (6-Bencil-4, 5-dimetil-piridazin-3-il) -5- (1-hidroxi-1-metil-etil) -2’, 3’, 5’, 6’-tetrahidro1’H-[2, 4’]bipiridinil-4’-carbonitrilo; 3-Bencil-4, 5-dimetil-6-[4- (4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il) -piperidin-1-il]-piridazina; 1’- (6-Bencil-4, 5-dimetilpiridazin-3-il) -5- (1-hidroxi-1-metil-etil) -2’, 3’, 5’, 6’-tetrahidro-1’H-[2, 4’]bipiridinil-4’-ol; 2-[1’- (6Bencil-4, 5-dimetil-piridazin-3-il) -4’-fluoro-1’, 2’, 3’, 4’, 5’, 6’-hexahidro-[2, 4’]bipiridinil-5-il]-propan-2-ol; 2- (6-{ (S) -4-[4- (2Cloro-bencil) -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]piridazin-1-il]-3-metil-piperazin-1-il}-piridin-3-il) -propan-2-ol; Éster metílico del ácido (R) -4- (6-bencil-4, 5-dimetil-piridazin-3-il) -2-metil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2’]bipirazinil-5’-carboxílico; 3Bencil-4, 5-dimetil-6-[ (R) -3-metil-4- (4-trifluoro-metanesulfonilfenil) -piperazin-1-il]-piridazina; 2-[ (R) -4- (6-Bencil-4, 5dimetil-piridazin-3-il) -2-metil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2’]bipirazinil-5’-il]-2, 2-dimetoxi-etanol; 1-[ (R) -4- (6-Bencil-4, 5dimetil-piridazin-3-il) -2-metil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2’]bipirazinil-5’-il]-etanol; 1-[ (R) -4- (6-Bencil-4, 5-dimetil-piridazin3-il) -2metil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2’]bipirazinil-5’-il) -2-hidroxi-etanona; 1-[ (R) -4- (6-Bencil-4, 5-dimetil-piridazin-3-il) -2metil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2’]bipirazinil-5’-il) -etane-1, 2-diol; Ácido (R) -4- (6-bencil-4, 5-dimetil-piridazin-3-il) -2-metil3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2’]bipirazinil-5’-carboxílico; Metoxi metil amida del ácido (R) -4- (6-bencil-4, 5-dimetil-piridazin3-il) -2-metil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2’]bipirazinil-5’-carboxílico; (R) -4- (6-Bencil-4, 5-dimetil-piridazin-3-il) -5’-isopropenil -2-metil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2’]bipirazinilo; 4, 5-Dimetil-3- (5-metil-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il-metil) -6-[4- (5-trifluoro-metilpiridin-2-il) -piperazin-1-il]-piridazina; 4, 5-Dimetil-3- (1-metil-1H-tetrazol-5-ilmetil) -6-[4- (5-trifluorometil-piridin-2-il) piperazin-1-il]-piridazina; 4, 5-Dimetil-3- (2-metil-2H-tetrazol-5-ilmetil) -6-[4- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-1-il]piridazina; 4, 5-Dimetil-3- (5-metil-[1, 3, 4]oxadiazol-2-ilmetil) -6-[4- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-1-il]-piridazina; 2-[ (R) -4- (6-Bencil-5-hidroximetil-4-metil-piridazin-3-il) -2-metil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2’]bipirazinil-5’-il]-propan-2-ol; 2-[ (R) -4- (6-Bencil-4-hidroximetil-5-metil-piridazin-3-il) -2-metil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2’]bipirazinil-5’-il]-propan-2-ol;

14. El compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicho compuesto se selecciona de:

y

2-[ (R) -4- (4, 5-dimetil-6-fenoxi-piridazin-3-il) -2-metil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']-bipirazinil-5'-il]-propan-2-ol; 2-{ (R) -4-[6- (hidroxi-feniI-metil-4, 5-dimetil-piridazin-3-iI) -2-metil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2]-bipirazinil-5’-il]-propan-2-ol; 2-[ (R) -4- (4, 5-dimetil-6-piridin-4-il-metil-piridazin-3-iI) -2-metiI-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']-bipirazinil-5'-iI]-propan-2-ol; 2-[ (R) -4-‘ (4, 5-dimetil-6-piridin-2-il-metil-piridazin-3-iI) -2-mgtiI-3, 4, 5, 6-tetrah‘idro-2H-[1, 2']-bipirazinil-5'-iI]-propan-2-ol; 2-[ (R) -4- (6-bencil-4, 5-dimetil-piridazin-3-il) -2-metil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']-bipirazinil-5'-il]-propan-2-ol;

2-[4- (6-bencil-4, 5-dimetil-piridazin-3-il) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']-bipirazinil-5’il]-propan-2-ol; 2-[ (S) -4- (6-bencil-4, 5-dimetil-piridazin-3-iI) -2-metiI-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']-bipirazinil-5'-il]-propan-2-ol; 2-[ (R) -4- (6-benciI-4, 5-dimetiI-piridazin-3-il) -2-etil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']-bipirazinil-5'-il]-propan-2-ol; 2-[4- (4-bencil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta-[d]-piridazin-1-iI) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']-bipirazinil-5'-il]-propan-2-ol;

2. [ (R) -4- (4-bencil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta-[d]-piridazin-1-iI) -2-metil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']-bipiraziniI-5'-il]propan -2-ol; 1-[ (R) -4- (6-bencil-4, 5-dimetil-piridazin-3-iI) -2-metiI-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']-bipirazinil-5'-il]-etanona; y 2-[ (R) -4- (6-benciI-4, 5-dimetil-piridazin-3-il) -2-metil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']-bipirazinil-5'-iI]-propano-1, 2-diol.

15. El compuesto 2-