COMPUESTOS DÍMEROS AGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE LOS FGF.

Compuestos agonistas de los receptores FGF que responden a la fórmula general:

M1-L-M2 en la que M1 o M2 idénticos o diferentes representan cada uno independientemente el uno del otro una unidad monómera M y L representa un grupo de unión que une M1 y M2 de manera covalente, caracterizada por que dicha unidad monómera responde a la fórmula general M siguiente: en la que, X representa N o C-R2*, A representa un radical -CO-, * indica el sitio de unión entre L y la unidad monómera M1 por una parte y la unidad monómera M2 por otra parte; estando situado dicho sitio de unión de cada unidad monómera M1 o M2 en uno de los sustituyentes R, R1 o R2 , R representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, un radical hidroxi o un radical de fórmula: • -CO2R5 • -CO-NR6R7 • -O-Alk • -O-Alk-CO2R5 • -O-Alk-CO-NR6R7 • -O-Alk-NR6R7 • -O-Alk-Ph • -NR6R7 • -NH-SO2-Alk • -NH-CO-Alk, o • -NH-CO2-Alk en los que: - R5 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o un radical bencilo; - R6 y R7 idénticos o diferentes representan cada uno un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o un radical bencilo, - Alk representa un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o un radical alquileno lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono; - Ph representa un radical fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno, con uno o varios radicales hidroxi, con uno o varios radicales alcoxi lineales o ramificados de 1 a 5 átomos de carbono o con uno o varios radicales -COOR5; R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical hidroxi, un radical ciano, un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o un radical de fórmula: • -CO2R5 • -CO-NR6R7 • -NH-CO-Alk-CO2R5 • -CO-NH-Ph • -O-Alk • -O-Alk-CO2R5 • -O-Alk-CO-NR6R7 •-O-Alk-NR6R7 • -O-Alk-OR5 • -O-Alk-Ph • -O-Ph • -NR6R7 • -NH-SO2-Alk • -NH-CO-Alk • -NH-CO-Alk-CO2R5 • -NH-CO-Alk-CO-NR6R7 • -NH-CO2-Alk • -NH-CO-Ph, o - un radical arilo o heteroarilo de 5 o 6 átomos elegidos entre C, N, O, S, opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, con uno o varios radicales alquilo lineales o ramificados de 1 a 5 átomos de carbono, con uno o varios radicales alcoxi lineales o ramificados de 1 a 5 átomos de carbono, o con uno o varios radicales -CO2R5 o -CO-NR6R7 en los que Alk, Ph, R5, R6 y R7 son tal como se definen a nivel del grupo R; R2 representa un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, un radical cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o un radical fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno, con uno o varios radicales carboxi, con uno o varios radicales alcoxi lineales o ramificados de 1 a 5 átomos de carbono, con uno o varios radicales hidroxi, con uno o varios radicales benciloxi, o con uno o varios radicales alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono; R3 y R4 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno, un radical hidroxi, un radical amino, un radical nitro o un radical de fórmula: • -CO2R5 • -CO-NR6R7 • -CO-NHOH • -O-Alk • -O-Alk-NR6R7 • -O-Alk-CO-NR6R7 • -NHOH • -NR6R7 • -N(R8)-CO-Alk • -N(R8)-CO-CF3 • -N(R8)-CO-Ph • -N(R8)-CO2Alk • -N(R8)-SO2-Alk • -N(R8)-CO-Alk-NR6R7 • -N(R8)-SO2-Alk-NR6R7, o • -NH-Alk-R6R7 en los que R8 representa un átomo de hidrógeno o un radical -Alk-COOR5 y Alk, R5, R6 y R7 son tales como se han definido a nivel del grupo R; o bien R3 y R4 forman juntos con los átomos de carbono del núcleo fenilo al que están unidos, un ciclo de 6 eslabones que comprende un átomo de nitrógeno y otro heteroátomo tal como oxígeno ; y L representa: un radical alquileno lineal o ramificado de 2 a 25 átomos de carbono, un radical alquenilo lineal o ramificado de 2 a 25 átomos de carbono, o un grupo alquinilo lineal o ramificado de 2 a 25 átomos de carbono; o un radical elegido entre las fórmulas: en las que * indica el átomo de conexión de L con la unidad monómera M en uno de los sustituyentes R, R1 o R2 ; Z representa una unión o un radical carbonilo o un radical alquileno lineal, ramificado o cíclico de 1 a 6 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con 1 ó 2 radicales carbonilo, o bien un radical • -[CH2]s-[-CH-(CH2)q-OR3']-[CH2]s- • -[CH2]s-[-CH-(CH2)q-N R3'R4']-[CH2]s- • -[CH2-CH2-O]t-CH2-CH2- • fenilo o alquilfenilalquilo, estando el grupo fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios radicales alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, o • heteroarilo o alquilheteroarilalquilo, estando el grupo heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o varios radicales alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, n representa un número entero de 1 a 7 m y m' son idénticos o diferentes y representan un número entero de 0 a 8 p representa un número entero de 0 a 11 r representa un número entero de 1 a 11 q representa un número entero de 0 a 5 s representa un número entero de 0 a 5 t representa un número entero de 0 a 5 x representa un número entero de 1 a 5 siendo m, m', n, p, r, s, t, x tales que el número de eslabones del grupo de unión L no excede de 25, R1' y R1'' idénticos o diferentes representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, R2' y R2'' idénticos o diferentes representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o un radical bencilo o un grupo sulfato, R1' y R1'' así como R2' y R2'' pueden estar unidos opcionalmente para formar un ciclo, R3' y R4' idénticos o diferentes representan cada uno un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o un radical bencilo, o un grupo sulfato, R5' representa un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono. en forma de base o de sal de adición a un ácido o a una base, así como en forma de hidrato o de solvato

La presente invención tiene por objeto compuestos nuevos heterocíclicos inductores de la dimerización de los receptores de los Factores de Crecimiento de los Fibroblastos (o FGFR), su proceso de preparación y sus aplicaciones en terapéutica. La presente invención tiene principalmente por objeto compuestos nuevos con estructura dimérica como agonistas de los FGFR.

La angiogénesis es un proceso de generación de nuevos vasos capilares. Durante la obstrucción de un vaso sanguíneo, la angiogénesis, asociada a una dilatación de los capilares (arteriogénesis) mejora la revascularización de la zona obstruida. Se ha mostrado in vitro e in vivo que varios factores de crecimiento (tales como los Factores de Crecimiento de los Fibroblastos o FGF) estimulan este proceso.

Los FGF son una familia de polipéptidos sintetizados por un gran número de células durante el desarrollo embrionario y por células de los tejidos adultos en diversas condiciones patológicas.

El FGF2 (o b-FGF) es el primero y mejor caracterizado de estos factores de crecimiento. El FGF2 es una proteína de 18kD que induce la proliferación, la migración y la producción de proteasas por las células endoteliales en cultivo y la neovascularización in vivo. El FGF2 interacciona con las células endoteliales por medio de dos clases de receptores, los receptores de alta afinidad con actividad tirosina quinasa (FGFR) y los receptores de baja afinidad de tipo heparán sulfato proteoglicano (HSPG) situados en la superficie de las células y en las matrices extracelulares. Así, el FGF2 y sus receptores representan dianas muy pertinentes para las terapias que pretenden activar o inhibir los procesos de angiogénesis.

Debido a ello, antagonistas potentes de la unión de los FGF a sus receptores con actividad tirosina quinasa (FGFR) tales como los derivados de indolizina se describen en la solicitudes de patente internacionales WO2003084956 y WO2005028476, y los derivados de imidazo[1,5-a]piridina en la solicitud de patente internacional WO2006097625.

Por otro lado, se sabe que los receptores de la superficie celular con actividad tirosina quinasa transmiten la información a través de la membrana plasmática principalmente por mecanismos de dimerización de los dominios extracelulares de estos receptores. Los ligandos conocidos capaces de activar estos mecanismos de dimerización son típicamente compuestos naturales como los FGF, PDGF (Factor de Crecimiento derivado de Plaquetas), VEGF (Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular), EPO (Eritropoyetina), G-CSF (Factor Estimulante de la Colonia de Granulocitos) o TPO (Trombopoyetina), citoquinas o insulina.

Una vez dimerizados, algunos de estos receptores provocan una cascada de señales que llevan a través de la proliferación y la migración celular a la formación de vasos nuevos y, por lo tanto, a una activación de la angiogénesis.

B. Seed (Chemistry and Biology, Noviembre, 1994, 1, 125-129) plantea el principio general de que será posible construir agonistas de los receptores celulares por dimerización de compuestos naturales o ligeramente modificados que tienen una acción antagonista de estos mismos receptores celulares. Estas preconizaciones conceptuales no son sostenidas ni ilustradas por ninguna molécula específica principalmente moléculas de síntesis de bajo peso molecular. Artículos tales como S A. Qureshi (PNAS, 1999, vol 96, no 21, 12156-12161), B E. Welm (The Journal of cell biology, 2002, vol 157, 4, 703-714), K. Koide (J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 398-408) describen compuestos no peptídicos o inductores químicos de dimerización (CID), compuestos que actúan sobre receptores quiméricos y no sobre receptores endógenos. Estos autores no presentan resultados que muestran que un CID permite la activación de la vía de señalización de un receptor endógeno.

Por otra parte, Ariad (WO96/13613, WO97/31898 y WO97/31899) ha desarrollado dímeros de derivados de la Rapamicina que son capaces de multimerizar las proteínas quiméricas de FKBP (proteína de unión FK506) que contienen dominios derivados de inmunofilinas.

La solicitante ha encontrado ahora moléculas nuevas de síntesis capaces de activar la neo-formación de vasos sanguíneos (o angiogénesis) induciendo la dimerización de los receptores FGF.

La invención tiene por objeto proponer compuestos nuevos con estructura dimérica agonistas de los receptores FGF.

Estos compuestos producen una dimerización de los receptores FGF que provoca su activación y al final una activación de la angiogénesis.

La presente invención tiene por objeto compuestos agonistas de los receptores FGF que responden a la fórmula general:

M1-L-M2

en la que M1 o M2 idénticos o diferentes representan cada uno independientemente el uno del otro una unidad monómera M y L representa un grupo de unión que une M1 y M2 de manera covalente, respondiendo dicha unidad monómera a la fórmula general M siguiente:

**(Ver fórmula)**

5 en la que, X representa N o C-R2*, A representa un radical -CO-,

* indica el sitio de unión entre L y la unidad monómera M1 por una parte y la unidad monómera M2 por otra parte; 10 estando situado dicho sitio de unión de cada unidad monómera M1 o M2 en uno de los sustituyentes R, R1 o R2 ;

R representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, un radical hidroxi o un radical de fórmula:

• -CO2R5 • -CO-NR6R7 15 • -O-Alk

• -O-Alk-CO2R6

• -O-Alk-CO-NR6R7

• -O-Alk-NR6R7

• -O-Alk-Ph 20 • NR6R7 • -NH-SO2-Alk

• -NH-CO-Alk, o

• -NH-CO2-Alk

• en los que: o R5 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o un radical bencilo;

o R6 y R7 idénticos o diferentes representan cada uno un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o un radical bencilo,

o Alk representa un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o un radical 30 alquileno lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono;

o Ph representa un radical fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno, con uno o varios radicales hidroxi, con uno o varios radicales alcoxi lineales o ramificados de 1 a 5 átomos de carbono o con uno o varios radicales –COOR5;

R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical hidroxi, un radical ciano, un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o un radical de fórmula:

• -CO2R5

• -CO-NR6R7

• -CO-NH-Alk-CO2R5

• -CO-NH-Ph

• -O-Alk

• -O-Alk-CO2R5

• -O-Alk-CO-NR6R7

• -O-Alk-NR6R7

• -O-Alk-OR5

• -O-Alk-Ph

• -O-Ph

• -NR6R7

• -NH-SO2-Alk

• -NH-CO-Alk

• -NH-CO-Alk-CO2R5

• -NH-CO-Alk-CO-NR6R7

• -NH-CO2-Alk

• -NH-CO-Ph, o

• un radical arilo o heteroarilo de 5 o 6 átomos elegidos entre C, N, O, S, opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, con uno o varios radicales alquilo lineales o ramificados de 1 a 5 átomos de carbono, con uno o varios radicales alcoxi lineales o ramificados de 1 a 5 átomos de carbono, o con uno o varios radicales -CO2R5 o -CO-NR6R7 en los que Alk, Ph, R5, R6 y R7 son tal como se definen a nivel del grupo R;

R2 representa un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, un radical cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o un radical fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno, con uno o varios radicales carboxi, con uno o varios radicales alcoxi lineales o ramificados de 1 a 5 átomos de carbono, con uno o varios radicales hidroxi, con uno o varios radicales benciloxi, o con uno o varios radicales alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono; .

R3 y R4 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno,... [Seguir leyendo]

1. Compuestos agonistas de los receptores FGF que responden a la fórmula general: M1-L-M2

en la que M1 o M2 idénticos o diferentes representan cada uno independientemente el uno del otro una unidad monómera M y L representa un grupo de unión que une M1 y M2 de manera covalente, caracterizada por que dicha unidad monómera responde a la fórmula general M siguiente:

**(Ver fórmula)**

en la que, X representa N o C-R2*, 10 A representa un radical -CO-,

* indica el sitio de unión entre L y la unidad monómera M1 por una parte y la unidad monómera M2 por otra parte;

estando situado dicho sitio de unión de cada unidad monómera M1 o M2 en uno de los sustituyentes R, R1 o R2 , R representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, un radical hidroxi o un radical de fórmula:

15 • -CO2R5 • -CO-NR6R7 • -O-Alk • -O-Alk-CO2R5

• -O-Alk-CO-NR6R7

20 • -O-Alk-NR6R7 • -O-Alk-Ph • -NR6R7 • -NH-SO2-Alk • -NH-CO-Alk, o

25 • -NH-CO2-Alk en los que:

• R5 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o un radical bencilo;

82 5

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• R6 y R7 idénticos o diferentes representan cada uno un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o un radical bencilo,

• Alk representa un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o un radical alquileno lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono;

• Ph representa un radical fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno, con uno o varios radicales hidroxi, con uno o varios radicales alcoxi lineales o ramificados de 1 a 5 átomos de carbono

o con uno o varios radicales –COOR5; R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical hidroxi, un radical ciano, un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o un radical de fórmula: • -CO2R5 • -CO-NR6R7 • -NH-CO-Alk-CO2R5 • -CO-NH-Ph

• -O-Alk • -O-Alk-CO2R5

• -O-Alk-CO-NR6R7

• -O-Alk-NR6R7

• -O-Alk-OR5

• -O-Alk-Ph

• -O-Ph

• -NR6R7

• -NH-SO2-Alk

• -NH-CO-Alk

• -NH-CO-Alk-CO2R5

• -NH-CO-Alk-CO-NR6R7

• -NH-CO2-Alk

• -NH-CO-Ph, o

• un radical arilo o heteroarilo de 5 o 6 átomos elegidos entre C, N, O, S, opcionalmente sustituido con uno

o varios átomos de halógeno, con uno o varios radicales alquilo lineales o ramificados de 1 a 5 átomos de carbono, con uno o varios radicales alcoxi lineales o ramificados de 1 a 5 átomos de carbono, o con uno o varios radicales -CO2R5 o -CO-NR6R7 en los que Alk, Ph, R5, R6 y R7 son tal como se definen a nivel del grupo R;

R2 representa un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, un radical cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o un radical fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno, con uno o varios radicales carboxi, con uno o varios radicales alcoxi lineales o ramificados de 1 a 5 átomos de carbono, con uno o varios radicales hidroxi, con uno o varios radicales benciloxi, o con uno o varios radicales alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono;

R3 y R4 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno, un radical hidroxi, un radical amino, 5 un radical nitro o un radical de fórmula: • -CO2R5 • -CO-NR6R7 • -CO-NHOH • -O-Alk 10 • -O-Alk-NR6R7

• -O-Alk-CO-NR6R7 • -NHOH • -NR6R7 • -N(R8)-CO-Alk

15 • -N(R8)-CO-CF3 • -N(R8)-CO-Ph • -N(R8)-CO2Alk • -N(R8)-SO2-Alk

• -N(R8)-CO-Alk-NR6R7

20 • -N(R8)-SO2-Alk-NR6R7, o

• -NH-Alk-R6R7

en los que R8 representa un átomo de hidrógeno o un radical -Alk-COOR5 y Alk, R5, R6 y R7 son tales como se han definido a nivel del grupo R;

o bien R3 y R4 forman juntos con los átomos de carbono del núcleo fenilo al que están unidos, un ciclo de 6 25 eslabones que comprende un átomo de nitrógeno y otro heteroátomo tal como oxígeno ; y

L representa:

un radical alquileno lineal o ramificado de 2 a 25 átomos de carbono, un radical alquenilo lineal o ramificado de 2 a 25 átomos de carbono, o un grupo alquinilo lineal o ramificado de 2 a 25 átomos de carbono;

o un radical elegido entre las fórmulas: en las que

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

* indica el átomo de conexión de L con la unidad monómera M en uno de los sustituyentes R, R1 o R2 ;

10 Z representa una unión o un radical carbonilo o un radical alquileno lineal, ramificado o cíclico de 1 a 6 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con 1 ó 2 radicales carbonilo, o bien un radical • -[CH2]s-[-CH-(CH2)q-OR3']-[CH2]s-

• -[CH2]s-[-CH-(CH2)q-N R3'R4']-[CH2]s-

• -[CH2-CH2-O]t-CH2-CH2-

15 • fenilo o alquilfenilalquilo, estando el grupo fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios radicales alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, o

• heteroarilo o alquilheteroarilalquilo, estando el grupo heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o varios radicales alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, n representa un número entero de 1 a 7 m y m' son idénticos o diferentes y representan un número entero de 0 a 8 p representa un número entero de 0 a 11 r representa un número entero de 1 a 11 q representa un número entero de 0 a 5 s representa un número entero de 0 a 5 t representa un número entero de 0 a 5 x representa un número entero de 1 a 5

siendo m, m', n, p, r, s, t, x tales que el número de eslabones del grupo de unión L no excede de 25, R1' y R1'' idénticos o diferentes representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono,

R2' y R2'' idénticos o diferentes representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o un radical bencilo o un grupo sulfato,

R1' y R1'' así como R2' y R2'' pueden estar unidos opcionalmente para formar un ciclo, R3' y R4' idénticos o diferentes representan cada uno un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o un radical bencilo, o un grupo sulfato,

R5' representa un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono. en forma de base o de sal de adición a un ácido o a una base, así como en forma de hidrato o de solvato.

2. Compuestos según la reivindicación 1, que comprenden la unidad monómera de fórmula M en la que: X = C-R2 R en las posiciones 6, 7 u 8 de la indolizina representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical hidroxi o un radical de fórmula: • -COOR5 • -CO-NR6R7

• -O-Alk • -O-Alk-CO2R5

• -O-Alk-NR6R7 • -NP6R7 • -NH-SO2-Alk

• NH-CO-Alk, o

• -NH-CO2-Alk en los que:

• R5 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o un radical bencilo;

• R6 y R7 idénticos o diferentes representan cada uno un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o un radical bencilo,

• Alk representa un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o un radical alquileno lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono;

• Ph representa un radical fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno, con uno o varios radicales hidroxi, con uno o varios radicales alcoxi lineales o ramificados de 1 a 5 átomos de carbono

o con uno o varios radicales –COOR5; R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical hidroxi, un radical ciano o un radical de fórmula:

• -CO2R5 • -CO-NR6R7

• CO-NH-Alk-CO2R5 • -CO-NH-Ph • -O-Alk • -O-Alk-CO2R5

• -O-Alk-CO-NR6R7

• -O-Alk-NR6R7

• -O-Alk-OR5

• -O-Alk-Ph

• -O-Ph

• -NR6R7

• -NH-SO2-Alk

• -NH-CO-Alk

• -NH-CO-Alk-CO2R5

• -NH-CO-Alk-CO-NR6R7 • -NH-CO2-Alk

5

10

15

20

25

30

35

• -NH-CO-Ph, o

• un radical arilo o heteroarilo de 5 o 6 átomos elegidos entre C, N, O, S, opcionalmente sustituido con uno

o varios átomos de halógeno, con uno o varios radicales alquilo lineales o ramificados de 1 a 5 átomos de carbono, con uno o varios radicales alcoxi lineales o ramificados de 1 a 5 átomos de carbono, o con uno o varios radicales -CO2R5 o -CO-NR6R7 en los que Alk, Ph, R5, R6 y R7 son tal como se definen a nivel del grupo R;

R2 representa un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, un radical cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o un radical fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno, con uno o varios radicales alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, con uno o varios radicales carboxi o con uno o varios radicales alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono;

R3 y R4 idénticos o diferentes representan cada uno un átomo de hidrógeno, un radical hidroxi, un radical alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, un radical amino, un radical nitro, un radical de fórmula • -NR6R7 • -NH-CO-Alk • -NH-SO2-Alk • -CO2R5 • -CO-NR6R7, o • -CO-NHOH en los que Alk, Ph, R5, R6 y R7 son tales como se han definido a nivel del grupo R; en forma de base o de sal de adición a un ácido o a una base, así como en forma de hidrato o de solvato.

3. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o2, que comprenden la unidad monómera de fórmula M en la que:

X = C-R2 R en las posiciones 6, 7 u 8 de la indolizina representa un átomo de hidrógeno, un radical hidroxi, un radical carboxi

o un radical de fórmula: • -O-Alk • -O-Alk-CO2R5

• -O-Alk-CO-NR6R7

• -O-Alk-NR6R7

• -O-Alk-Ph

• -NR6R7

• -NH-SO2-Alk, o

• -NH-CO-Alk

en los que:

• R5 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o un radical bencilo; 88

• R6 y R7 idénticos o diferentes representan cada uno un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o un radical bencilo,

• Alk representa un radical alquilo o un radical alquileno lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono; Ph representa un radical fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno, con uno o varios radicales hidroxi, con uno o varios radicales alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono o con uno o varios radicales –COOR6;

R1 representa un átomo de halógeno, un radical hidroxi, un radical carboxi o un radical de fórmula: • -O-Alk • -O-Alk-CO2R5 • -O-Alk-Ph • -O-Ph • -NR6R7 • -NH-CO-Ph, o

• un radical arilo o heteroarilo de 5 o 6 átomos elegidos entre C, N, O, S, opcionalmente sustituido con uno

o varios átomos de halógeno, con uno o varios radicales alquilo lineales o ramificados de 1 a 5 átomos de carbono, con uno o varios radicales alcoxi lineales o ramificados de 1 a 5 átomos de carbono, con uno o varios radicales -CO2R5 o -CO-NR6R7 en los que Alk, Ph, R5, R6 y R7 son tal como se definen a nivel del grupo R;

R2 representa un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o un radical cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono;

R3 y R4 idénticos o diferentes representan cada uno un radical alcoxi lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, un radical amino, un radical carboxi, un radical hidroxi, un radical de fórmula CO-NR6R7, o un radical de fórmula -NH-SO2-Alk, en los que Alk, R6 y R7 son tal como se definen a nivel del grupo R.

en forma de base o de sal de adición a un ácido o a una base, así como en forma de hidrato o de solvato.

4. Compuestos según la reivindicación 3, caracterizados porque, R en las posiciones 6 u 8 de la indolizina representa un átomo de hidrógeno o un radical hidroxi; R1 representa un radical hidroxi o un radical de fórmula:

• -O-Alk • -O-Alk-Ph • -NR6R7, o • -NH-CO-Ph

en los que Alk, Ph, R6 y R7 son tales como se han definido en la reivindicación 6. R2 representa un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; R3 representa un radical alcoxi lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o un radical carboxi ; R4 representa un radical amino ; en forma de base o de sal de adición a un ácido o a una base, así como en forma de hidrato o de solvato.

5. Compuestos según la reivindicación 1, que comprenden la unidad monómera de fórmula M en la que:

5

10

15

20

25

30 X=N;

R en las posiciones 5, 6, 7 u 8 de la imidazo[1,5-a]piridina representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, un radical hidroxi o un radical de fórmula:

• -CO2R5

• -CO-NR6R7

• -O-Alk

• -O-Alk-CO2R5

• -O-Alk-CO-NR6R7

• -O-Alk-NR6R7

• -O-Alk-Ph

• -NR6R7

• -NH-SO2-Alk

• -NH-CO-Alk, o

• -NH-CO2-Alk

en los que:

• R5 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o un radical bencilo;

• R6 y R7 idénticos o diferentes representan cada uno un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o un radical bencilo,

• Alk representa un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o un radical alquileno lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono;

• Ph representa un radical fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno, con uno o varios radicales hidroxi, con uno o varios radicales alcoxi lineales o ramificados de 1 a 5 átomos de carbono

o con uno o varios radicales –COOR5; R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical ciano o un radical de fórmula: • -CO2R5 • -CO-NH-Ph • -NR6R7 • -NH-SO2-Alk • -NH-CO-Alk

• -NH-CO2-Alk 90

• -NH-CO-Ph, o

• un radical arilo o heteroarilo de 5 o 6 átomos elegidos entre C, N, O, S, opcionalmente sustituido con uno

o varios átomos de halógeno, con uno o varios radicales alquilo lineales o ramificados de 1 a 5 átomos de carbono, con uno o varios radicales alcoxi lineales o ramificados de 1 a 5 átomos de carbono, con uno o varios radicales -CO2R5 o -CO-NR6R7 en los que Alk, Ph, R5, R6 y R7 son tal como se definen a nivel del grupo R;

R3 y R4 idénticos o diferentes representan cada uno un átomo de hidrógeno, un radical hidroxi, un radical alcoxi lineal

o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, un radical amino, un radical nitro, o un radical de fórmula • -NR6R7 • -NH-CO-Alk • -NH-SO2-Alk • -CO2R5 • -CO-NR6R7, o • -CO-NHOH

en los que Alk, Ph, R5, R6 y R7 son tales como se han definido a nivel del grupo R;

o R3 y R4 forman juntos con los átomos de carbono del núcleo fenilo al que están unidos, un ciclo carbonado de 6 eslabones que comprende un átomo de nitrógeno y otro heteroátomo tal como oxígeno;

en forma de base o de sal de adición a un ácido o a una base, así como en forma de hidrato o de solvato.

6. Compuestos según la reivindicación 5, que comprenden la unidad monómera de fórmula M en la que: X=N; R en las posiciones 6, 7 u 8 de la imidazo[1,5-a]piridina representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical hidroxi, un radical carboxi o un radical de fórmula: • -CO-NR6R7 • -O-Alk • -O-Alk-CO2R5 • -O-Alk-Ph • -NR6R7 • -NH-SO2-Alk, o

• -NH-CO-Alk en los que:

• R5 representa un átomo de hidrógeno; un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o un radical bencilo;

• R6 y R7 idénticos o diferentes representan cada uno un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o un radical bencilo,

5

10

15

20

25

30

35

• Alk representa un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono • o un radical alquileno lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono ;

• Ph representa un radical fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno, con uno o varios radicales hidroxi, con uno o varios radicales alcoxi lineales o ramificados de 1 a 5 átomos de carbono

o con uno o varios radicales –COOR5; R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical carboxi o un radical de fórmula: • -NR6R7 • -NH-SO2-Alk

• -NH-CO-Alk • -NH-CO-Ph, o

• un radical arilo o heteroarilo de 5 o 6 átomos elegidos entre C, N, O, S, opcionalmente sustituido con uno

o varios átomos de halógeno, con uno o varios radicales alquilo lineales o ramificados de 1 a 5 átomos de carbono, con uno o varios radicales alcoxi lineales o ramificados de 1 a 5 átomos de carbono, o con uno o varios radicales -CO2R5 o -CO-NR6R7 en los que Alk, Ph, R5, R6 y R7 son tal como se definen a nivel del grupo R;

R3 y R4 idénticos o diferentes representan cada uno un radical alcoxi lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, un radical amino, un radical carboxi, un radical hidroxi, o un radical de fórmula CO-NR6R7 o -NH-SO2-Alk en forma de base o sal de adición a un ácido o a una base, así como en forma de hidrato o de solvato.

7. Compuestos según la reivindicación 6, caracterizados porque,

R en la posición 8 de la imidazo[1,5-a]piridina representa un átomo de hidrógeno, un radical hidroxi o un radical carboxi, R1 representa un átomo de hidrógeno, un radical de fórmula -NH-CO-Ph, o un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6

átomos elegidos entre C, N, O, S, sustituido opcionalmente con uno o varios radicales -CO2R5, en los que Alk, Ph, R5 son tales como se han definido en la reivindicación 6; R3 representa un radical alcoxi lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o un radical carboxi ; R4 representa un radical amino ; en forma de base o de sal de adición a un ácido o a una base, así como en forma de hidrato o de solvato.

8. Compuestos agonistas de los receptores FGF según la reivindicación 1, caracterizados porque M1 es una unidad monómera de fórmula general M tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y M2 es una unidad monómera de fórmula M tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7;

en forma de base o de sal de adición a un ácido o a una base, así como en forma de hidrato o de solvato.

9. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 caracterizados porque: L conecta las 2 unidades monómeras M1 y M2 mediante el radical R1 o ; L conecta las 2 unidades monómeras M1 y M2 mediante el radical R2 o ; L conecta las 2 unidades monómeras M1 y M2 mediante el radical R en su posición 8 o ; L conecta las 2 unidades monómeras M1 y M2 mediante el radical R en su posición 7 o ; L conecta las 2 unidades monómeras M1 y M2 mediante el radical R en su posición 6 o ;

92 5

10

15

20

25

30

35

40

45

L conecta las 2 unidades monómeras M1 y M2 por una parte mediante el radical R en su posición 8 y por otra parte mediante el radical R en su posición 7 ó 6, o;

L conecta las 2 unidades monómeras M1 y M2 por una parte mediante el radical R en su posición 7 y por otra parte mediante el radical R en su posición 6 o;

L conecta las 2 unidades monómeras M1 y M2 por una parte mediante el radical R2 y por otra parte mediante el radical R1 o;

L conecta las 2 unidades monómeras M1 y M2 por una parte mediante el radical R1 y por otra parte mediante el radical R en su posición 8;

en forma de base o de sal de adición a un ácido o a una base, así como en forma de hidrato o de solvato.

10. Composición farmacéutica que contiene como principio activo un compuesto que responde a la fórmula M1-L-M2, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 opcionalmente en asociación con uno o varios excipientes inertes y apropiados.

11. Composición farmacéutica según la reivindicación 10 útil en el tratamiento de la isquemia cardíaca, tratamiento de las enfermedades asociadas a un estrechamiento o a una obstrucción de las arterias o de las arteritas, tratamiento de las anginas de pecho, tratamiento de la tromboangeítis obliterante, tratamiento de la aterosclerosis, tratamiento de la inhibición de la restenosis después de angioplastia o endoarterectomía, tratamiento de la cicatrización, tratamiento para la regeneración muscular, tratamiento para la supervivencia de los mioblastos, tratamiento de la nocicepción y tratamiento del dolor crónico, tratamiento de la neuropatía periférica, tratamiento para mejorar la supervivencia del transplante de páncreas bioartificial en el paciente diabético, tratamiento de disminución del colesterol asociada a una disminución de la adiposidad, tratamiento para mejorar la revascularización de injertos y la supervivencia de injertos, tratamiento de la degeneración retiniana, tratamiento de la retinitis pigmentaria, tratamiento de la osteoartritis, tratamiento de la pre-eclampsia, tratamiento de las lesiones vasculares y del síndrome de distrés respiratorio agudo, tratamiento de la protección ósea, o tratamiento de la protección de los folículos pilosos.

12. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su utilización en el tratamiento de las enfermedades que necesitan una activación de los receptores FGF.

13. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su utilización en el tratamiento de la isquemia cardíaca, tratamiento de las enfermedades asociadas a un estrechamiento o a una obstrucción de las arterias o de las arteritas, tratamiento de las anginas de pecho, tratamiento de la tromboangeítis obliterante, tratamiento de la aterosclerosis, tratamiento de la inhibición de la restenosis después de angioplastia o endoarterectomía, tratamiento de la cicatrización, tratamiento para la regeneración muscular, tratamiento para la supervivencia de los mioblastos, tratamiento de la nocicepción y tratamiento del dolor crónico, tratamiento de la neuropatía periférica, tratamiento para mejorar la supervivencia del transplante de páncreas bioartificial en el paciente diabético, tratamiento de disminución del colesterol asociada a una disminución de la adiposidad, tratamiento para mejorar la revascularización de injertos y la supervivencia de injertos, tratamiento de la degeneración retiniana, tratamiento de la retinitis pigmentaria, tratamiento de la osteoartritis, tratamiento de la preeclampsia, tratamiento de las lesiones vasculares y del síndrome de distrés respiratorio agudo, tratamiento de la protección ósea, o tratamiento de la protección de los folículos pilosos.

14. Proceso de preparación de un compuesto de fórmula M1-L-M2 según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende la reacción de al menos una unidad monómera de fórmula M-W con un reactivo de fórmula U-LU',

siendo M y L tales como se han definido en las reivindicaciones 1 a 9,

siendo U y U' idénticos o diferentes

representando W y U así como W y U' cada uno un grupo funcional capaz de reaccionar entre sí para formar un enlace covalente del tipo C-C, C-O, C-N, C-C o C-S, estando W situado en uno de los sustituyentes R, R1 o R2 tales como se han definido en las reivindicaciones 1 a 8.

15. Proceso de preparación según la reivindicación 14, caracterizado porque W y U así como W y U' representan un grupo amino, hidroxilo, carboxi, amido, carbamato, halógeno, cloruro de sulfonilo, cloruro de ácido, fluoruro de ácido, éster borónico o un ácido borónico.

16. Proceso de preparación según la reivindicación 20, que comprende la reacción de dichas unidades monómeras de fórmula M-W, representando o presentando R, R1, R2, R3 o R4 un ácido carboxílico, y representando o presentando R o R1 un grupo amino, con un agente de sililación y una base débil, una reacción de acilación utilizando un agente diacilante y una base débil e hidrólisis en medio ácido.

17. Compuesto de fórmula M1-L-M2 como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, cuyos nombres son los siguientes:

- Sal disódica de 3,3'-{3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecano-1,17-diilbis[oxi(1-metoxi-2-metilindolizin-8,3diil)carbonil]}bis(ácido 6-aminobenzoico)

- Sal disódica del diácido 3,3'-(3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecano-1,17-diilbis{oxi[3-(4-amino-3metoxibenzoil)imidazo[1,5-a]piridin-8,1-diil]})benzoico

- Sal disódica de 3,3'-{3,6,9,12,15,18-hexaoxaicosano-1,20-diilbis[oxi(1-metoxi-2-metilindolizin-6,3diil)carbonil]}bis(ácido 6-aminobenzoico)

- Sal disódica de 3,3'-{3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecano-1,17-diilbis[oxi(1-metoxi-2-metilindolizin-6,3diil)carbonil]}bis(ácido 6-aminobenzoico)

- Sal disódica de 3,3'-{3,6,9,12,15,18-hexaoxaicosano-1,20-diilbis[oxi(2-metilindolizin-1,3diil)carbonil]}bis(ácido 6-aminobenzoico)

- Sal disódica de 3,3'-{etano-1,2-diilbis[oxietano-2,1-diiloxi-3,1-fenilenmetilenoxi(2-metilindolizin-1,3diil)carbonil]}bis(ácido 6-aminobenzoico)

- Sal disódica de 3,3'-{octano-1,8-diilbis[oxi-3,1-fenilencarbonilimino(2-metilindolizin-1,3diil)carbonil]}bis(ácido 6-aminobenzoico)

- Sal disódica de 3,3'-{etano-1,2-diilbis[oxietano-2,1-diiloxi-3,1-fenilencarbonilimino(2-metilindolizin-1,3diil)carbonil]}bis(ácido 6-aminobenzoico)

- Sal disódica de 3,3'-{(1,4-dioxobutano-1,4-diil)bis[iminoetano-2,1-diiloxi-3,1-fenilencarbonilimino(2metilindolizin-1,3-diil)carbonil]}bis(ácido 6-aminobenzoico)

- Sal disódica de 3,3'-{carbonil bis[iminoetano-2,1-diiloxi-3,1-fenilencarbonilimino(2-metilindolizin-1,3diil)carbonil]}bis(ácido 6-aminobenzoico)

- Sal disódica de 3,3'-{etano-1,2-diilbis[imino(2-oxoetano-2,1-diil)oxi-3,1-fenilencarbonilimino(2metilindolizin-1,3-diil)carbonil]}bis(ácido 6-aminobenzoico)

- Sal disódica de 3,3'-{propano-1,3-diilbis[imino(2-oxoetano-2,1-diil)oxi-3,1-fenilencarbonilimino(2metilindolizin-1,3-diil)carbonil]}bis(ácido 6-aminobenzoico)

- Sal disódica de 3,3'-{butano-1,4-diilbis[imino(2-oxoetano-2,1-diil)oxi-3,1-fenilencarbonilimino(2metilindolizin-1,3-diil)carbonil]}bis(ácido 6-aminobenzoico)

- Sal disódica de 3,3'-{etano-1,2-diilbis[imino(2-oxoetano-2,1-diil)oxi-4,1-fenilencarbonilimino(2metilindolizin-1,3-diil)carbonil]}bis(ácido 6-aminobenzoico)

- Sal disódica de 3,3'-{etano-1,2-diilbis[oxietano-2,1-diiloxi-4,1-fenilencarbonilimino(2-metilindolizin-1,3diil)carbonil]}bis(ácido 6-aminobenzoico)

- Sal disódica de 3,3'-{oxibis[etano-2,1-diiloxietano-2,1-diiloxi-4,1-fenilen(2-metilindolizin-1,3diil)carbonil]}bis(ácido 6-aminobenzoico)

- Sal disódica de 3,3'-{etano-1,2-diilbis[oxietano-2,1-diiloxi-3,1-fenilen(2-metilindolizin-1,3diil)carbonil]}bis(ácido 6-aminobenzoico)

- Sal disódica de 3,3'-{oxibis[etano-2,1-diiloxietano-2,1-diiloxi-3,1-fenilen(2-metilindolizin-1,3diil)carbonil]}bis(ácido 6-aminobenzoico)

- Sal disódica de 3,3'-{hexano-1,6-diilbis[imino(2-oxoetano-2,1-diil)oxi-3,1-fenilen(2-metilindolizin-1,3diil)carbonil]}bis(ácido 6-aminobenzoico)

5 -Sal disódica de 3,3'-{hexano-1,6-diilbis[imino(2-oxoetano-2,1-diil)oxi-4,1-fenilen(2-metilindolizin-1,3diil)carbonil]}bis(ácido 6-aminobenzoico)

- Sal disódica del diácido 2-amino-5-[(1-{[3-(2-{[2-({[3-({[3-(4-amino-3-carboxibenzoil)imidazo[1,5-a]piridin-1il]amino}carbonil)fenoxi] acetil}amino)etil]amino}-2-oxoetoxi)benzoil]amino}-2-metilindolizin-3il)carbonil]benzoico