COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA.

Un comprimido o capa de comprimido farmacéutico que comprende el antagonista del receptor de angiotensina II telmisartán en forma amorfa,

un agente básico y sorbitol, caracterizado porque el sorbitol tiene un área de superficie específica de entre 0,75-3,5 m²/g, preferiblemente de 1,4-3,0 m²/g y lo más preferido de 2,0-2,5 m²/g

La presente invención se refiere a un comprimido farmacéutico o capa de comprimido que comprende al ingrediente activo telmisartán, un agente básico y sorbitol.

El telmisartán es un antagonista del receptor de angiotensina II desarrollado para el tratamiento de la hipertensión y otras indicaciones médicas descritas en el documento EP-A-502314. Su nombre químico es ácido 4'-[2-n-propil-4-metil-6-(1-metilbencimidazol-2-il)-bencimidazol-1-ilmetil]-bifenil-2-carboxílico que tiene la siguiente estructura:

N

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El telmisartán se fabrica y suministra en forma de ácido libre. Se caracteriza por una muy escasa solubilidad en sistemas acuosos en el intervalo de pH fisiológico del tracto gastrointestinal entre pH 1 a 7. Como se describe en el documento WO 00/43370, el telmisartán cristalino existe en dos formas polimórficas que tienen diferentes puntos de fusión. Bajo la influencia del calor y la humedad, el polimorfo B de menor punto de fusión se transforma irreversiblemente en el polimorfo A de más alto punto de fusión. Además, el telmisartán puede prepararse en forma amorfa, es decir, como una clase de disolución solidificada o cristal que tiene una temperatura de transición al cristal Tg de > 50°C o preferiblemente > 80°C. El telmisartán está disponible comercialmente como comprimidos en dosis de 20 mg, 40 mg y 80 mg. Los comprimidos de 20 mg son redondos, midiendo 7 mm de diámetro y aproximadamente 2,5 mm de altura. Los comprimidos de 40 mg y 80 mg son de formas ovales como son los comprimidos bicapa comercializados que contienen hidroclorotiazida (HCTZ) como un segundo ingrediente activo. Las longitudes de los productos de forma oval están entre 12 mm y 16,2 mm, la anchura oscila de 5,8 mm a 7,9 mm y el espesor es de 3,8 mm hasta 6,2 mm.

La potencia farmacológica del telmisartán necesita el uso de un diluyente en un comprimido. Además de la preparación de liberación inmediata para ser tragada, es adicionalmente deseable formular comprimidos o capas de comprimidos que contengan telmisartán en analogía a la descripción dada en el monográfico de Farmacopea Europea ‘Tablets for Use in the Mouth'. Como se describe en el documento WO 03/059327 esto significa características de disolución determinadas por un procedimiento de erosión más que la desintegración de la matriz y necesita un diluyente soluble en agua adecuado. El documento WO 03/059327 describe sorbitol como un diluyente preferido para el telmisartán y también las composiciones farmacéuticas registradas de telmisartán comprenden sorbitol como un relleno. Además, el sorbitol es normalmente un excipiente más barato que los rellenos alternativos tales como xilitol.

El documento WO 2006/048208 describe capas de comprimidos que comprenden telmisartán amorfo junto con un agente básico y un diluyente soluble, así como sus indicaciones terapéuticas.

De manera adicional, la poca solubilidad y carácter lipofílico del telmisartán requiere medidas específicas para alcanzar los grados de disolución registrados de telmisartán del comprimido o capa de comprimido, respectivamente. Según la definición del monográfico de USP, Q necesita ser mayor que 5%, preferiblemente mayor que 85%. Así, de acuerdo con la presente invención, tiene que asegurarse que al menos el 75% y típicamente al menos el 85% de la carga de fármaco de telmisartán se disuelve después de 30 min. Según el documento WO 03/059327, dichas medidas son la presencia de un agente básico en el comprimido que soporta la disolución de telmisartán en un medio acuoso, y el uso de la forma amorfa del telmisartán que puede obtenerse por secado por pulverización.

Se define D(0,5) como el tamaño de partícula en que el 50% del volumen de las partículas de una sustancia usada está por debajo del correspondiente valor numérico D(0,5), el tamaño en D(0,5) del telmisartán amorfo usado para preparar las composiciones registradas de telmisartán está en el intervalo de 20-55 µm mientras que el tamaño de partícula D(0,5) del sorbitol está en el intervalo de 160-190 μm, es decir superior a 150 µm. Menores tamaños de partícula del sorbitol mejorarían la estabilidad frente la rotura de la mezcla del sorbitol de relleno, el agente activo telmisartán y otros componentes de la composición farmacéutica y darían por resultado una homogeneidad mejorada y más fácilmente reproducible de la composición farmacéutica. Sin embargo, los tamaños de partícula del sorbitol por debajo de 150 µm no dan por resultado comprimidos de la dureza requerida, que para los comprimidos de telmisartán de 80 mg según el ejemplo 1 necesita ser mayor que 100 N, preferiblemente mayor que 130 N, determinada como fortaleza de rotura con un instrumento Erweka TBH30. Expresado como fortaleza tensora como se describe por Newton et al. (J. Pharm. Pharmac. 23 Suppl., 195S201S (1971)) para comprimidos redondos de caras planas tales como el comprimido según el ejemplo 2, éste es equivalente a al menos 1,6 N/mm2, preferiblemente >2,1 N/mm2. Un farmacéutico sabe que deshacer la mezcla de componentes es un problema técnico observado generalmente si los tamaños de partícula del ingrediente activo por un lado y el diluyente por el otro, difieren en más que un factor de dos como es el caso para la composición registrada que comprende telmisartán y sorbitol (típicamente 175 µm (sorbitol) : 38 µm (telmisartán) = 4,6). Esta considerable diferencia de tamaño ocasiona eventualmente una composición que tiene que descartarse porque no marca las especificaciones técnicas registradas.

En la producción farmacéutica, la dureza específica de los comprimidos se alcanza normalmente mediante el ajuste apropiado de la presión de compactación. Hasta la tensión máxima permitida para el mecanizado, este procedimiento permite la compensación para variaciones de carga a carga de capacidad de compactación, que se provoca sucesivamente por variaciones naturales en los parámetros físicos de los ingredientes. Por ejemplo, el telmisartán amorfo secado por pulverización fabricado según el método descrito en el documento WO 03/059327, puede tener densidades aparentes entre 0,4 y 0,6 g/ml.

Además, se sabe que la compresión a niveles superiores de dureza puede llevar a la disolución dañada. Así no es posible obtener previamente de forma consistente comprimidos o capas de comprimido que comprenden telmisartán mostrando grados de disolución y niveles de dureza que estén ambos a los niveles más preferibles.

La solicitante ha encontrado ahora, sorprendentemente, que no el tamaño de partícula sino el área de superficie específica del sorbitol usado en la preparación de un comprimido o capa de comprimido que comprende telmisartán, determina en primer lugar la dureza del comprimido o capa de comprimido y el grado de disolución del ingrediente activo telmisartán. Así, la presente invención enseña a usar sorbitol con un área de superficie específica de entre 0,75-3,5 m²/g para la preparación de comprimidos o capas de comprimido de telmisartán, mientras anteriormente el sorbitol usado tenía un área de superficie específica de entre 0,3-0,7 m²/g.

El área de superficie específica se determina bajo la consideración del monográfico de USP <846>, método 2, usando un instrumento BET calibrado adecuado (Micromeritics ASAP 2400 o equivalente), a 77°K con nitrógeno. El peso de la muestra es de 3 g a 5 g. La muestra se desgasifica a 40°C durante 2 horas al vacío. Una determinación de 6 puntos se hace a p/p0 = 0,07 – 0,22. Los comprimidos fabricados según la invención muestran dureza mejorada además de mayores grados de disolución dentro del intervalo preferido de presión de compactación de <60% de fortaleza máxima de mecanizado. Además, la capacidad de reproducción de los parámetros de disolución y dureza se mejoran significativamente, dando por resultado tanto menor variación intra-carga como menor variación inter-carga. Esto minimiza el riesgo de no conformidad a las especificaciones registradas.

La composición farmacéutica descrita en la presente invención puede usarse también como una capa de comprimido separada en una combinación de dosis fija que combina telmisartán con uno o más ingredientes activos adicionales, por ejemplo, en comprimidos bicapa o tricapa. Ejemplos de dichos ingredientes activos distintos en una capa separada combinada con una capa que comprende telmisartán son diuréticos... [Seguir leyendo]

1. Un comprimido o capa de comprimido farmacéutico que comprende el antagonista del receptor de angiotensina II telmisartán en forma amorfa, un agente básico y sorbitol, caracterizado porque el sorbitol tiene un área de superficie específica de entre 0,75-3,5 m²/g, preferiblemente de 1,4-3,0 m²/g y lo más preferido de 2,0-2,5 m²/g.

2. El comprimido o capa de comprimido según la reivindicación 1, que comprende sorbitol que tiene un tamaño medio de partícula D(0,5) de 100-350 µm, preferiblemente de 120-300 µm y lo más preferiblemente de 150-200 µm.

3. El comprimido o capa de comprimido según la reivindicación 1, en el que el agente básico se selecciona entre hidróxidos de metal alcalino, aminoácidos básicos y meglumina.

4. El comprimido o capa de comprimido según la reivindicación 1, que contiene 10--160 mg, preferiblemente 20-80 mg o 40-80 mg de telmisartán.

5. El comprimido o capa de comprimido según la reivindicación 1, que comprende telmisartán amorfo que tiene un tamaño medio de partícula de <80 µm, preferiblemente de 20-55 µm.

6. El comprimido o capa de comprimido según la reivindicación 1, que comprende adicionalmente otros excipientes o adyuvantes.

7. El comprimido o capa de comprimido según la reivindicación 6, en el que los otros excipientes y adyuvantes se seleccionan entre aglutinantes, vehículos, disgregantes, rellenos, lubricantes, agentes de control de flujo, retardantes de cristalización, solubilizantes, agentes colorantes, agentes de control del pH, tensioactivos y emulsionantes.

8. El comprimido o capa de comprimido según la reivindicación 1, producido secando por pulverización una disolución acuosa que comprende telmisartán y un agente básico para obtener un granulado seco por pulverización, mezclar dicho granulado seco por pulverización con el sorbitol para obtener una premezcla y mezclar dicha premezcla con un lubricante para obtener una mezcla final.

9. El comprimido o capa de comprimido según la reivindicación 1, envasado en un material de envase impermeable a la humedad tal como blisteres de papel de aluminio, o tubos de polipropileno y frascos de HDPE.

10. Un método para la fabricación de un comprimido o capa de comprimido según la reivindicación 1, para tratar la hipertensión ya sea sola o en combinación con el tratamiento o prevención de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en angina de pecho crónica estable, angina de pecho vasoespástica, ataque súbito, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad cardiovascular, diabetes, resistencia a la insulina, alteración de la tolerancia a la glucosa, prediabetes, diabetes mellitus tipo 2, nefropatía diabética, síndrome metabólico (síndrome X), obesidad, dislipidemia, hipertrigliceridemia, concentraciones elevadas en suero de la proteína C-reactiva, concentraciones elevadas en suero de lipoproteína (a), concentración elevada en suero de homocisteína, concentración elevada en suero de la lipoproteína de baja densidad (LDL)-colesterol, concentración elevada en suero de fosfolipasa (A2) asociada a lipoproteína, concentración reducida en suero de lipoproteína de alta densidad (HDL)-colesterol, concentración reducida en suero de HDL(2b)-colesterol, concentración reducida en suero de adiponectina, deterioro cognitivo y demencia.

11. El método según la reivindicación 10, en el que la enfermedad que se trata o previene es angina de pecho crónica estable, angina de pecho vasoespástica, ataque súbito, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, diabetes, dislipidemia o demencia.

12. Un procedimiento para la preparación de un comprimido o capa de comprimido farmacéutico según la reivindicación 1, que comprende secar por pulverización una disolución acuosa que comprende telmisartán y un agente básico para obtener

un granulado seco por pulverización, mezclar dicho granulado seco por pulverización con el sorbitol que tiene un área de superficie específica;

de entre 0,75-3,5 m²/g para obtener una premezcla; mezclar dicha premezcla con un lubricante para obtener una mezcla final; y comprimir dicha mezcla final a un comprimido o capa de comprimido.