Nueva composición farmacéutica que contiene rosuvastatina cálcica amorfa,

caracterizada porque contiene hidróxido de magnesio y/o acetato de calcio o gluconato de calcio o glicerofosfato de calcio o hidróxido de aluminio como aditivo estabilizante y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables

La presente invención se refiere a una nueva composición farmacéutica que contiene rosuvastatina cálcica como ingrediente activo e hidróxido de magnesio y/o acetato de calcio o gluconato de calcio o glicerofosfato de calcio o hidróxido de aluminio como agente estabilizante y al proceso para la fabricación de la misma. 5

Es conocido que la rosuvastatina {sal cálcica de ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino] pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico} como ingrediente activo así como el proceso para su síntesis fueron descritos por primera vez en la patente EP 521.471.

Es también conocido que la composición farmacéutica comercializada (bajo la marca registrada Crestor) se describe, entre otros, en los documentos de patente WO 01/54668, WO 01/54669 o en la patente de Estados Unidos 6.316.460. 10 Según estas descripciones, la fabricación de una composición farmacéutica sólida estable que contiene rosuvastatina no se puede llevar cabo solamente mediante compuestos adyuvantes de pH, sino que se requiere también la presencia de sales inorgánicas de metales multivalentes para impedir la formación de lactona y de productos de descomposición por oxidación. En la composición farmacéutica se utilizan sales inorgánicas de metales multivalentes (Ca, Mg, Zn, Al, Fe y las combinaciones de los mismos) como aditivos estabilizantes tales como aluminio, metasilicato de magnesio, fosfato 15 de calcio tribásico, fosfato de magnesio tribásico y fosfato de aluminio tribásico. La composición farmacéutica comercializada (bajo la marca registrada Crestor) contiene fosfato de calcio tribásico como agente estabilizante.

Existen diversas solicitudes y patentes que tratan los problemas de la formulación de inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en general denominados estatinas. Son conocidos por la literatura que algunos de entre los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, los medicamentos reductores de lípidos, varios compuestos son sensibles a las propiedades 20 microambientales de la composición, de hecho a la luz, al calor y a la humedad. Los siguientes documentos de patente describen composiciones farmacéuticas que contienen estatinas, entre otras rosuvastatina.

La WO 02/089788 describe composiciones farmacéuticas que contienen estatina cuya estabilidad es proporcionada por la adición de amino azúcares (por ejemplo N-metilglucosamina). De acuerdo con la descripción, la ventaja de los amino azúcares con respecto a las sales inorgánicas de metales alcalinotérreos consiste en que no irritan la mucosa intestinal. 25

La WO 00/53173 describe composiciones farmacéuticas de liberación retardada que contienen estatinas como ingredientes activos en las que la liberación del ingrediente activo en el estómago y la formación de lactonas en condiciones ácidas son impedidas por la estructura gelatinizada especial y la forma de dosis recubierta entéricamente.

La WO 01/62230 describe un granulado basado en manitol en el que las estatinas, como ingrediente activo, están disueltas en una disolución de NaOH y se añaden junto con la solución granulante a la forma de dosificación 30 farmacéutica.

De acuerdo con el estado de la técnica mencionado anteriormente, existe la necesidad de producir composiciones farmacéuticas estables que contengan estatina - en nuestro caso rosuvastatina -, que sean fácilmente formulables.

El objeto de la presente invención consiste en desarrollar una composición farmacéutica estable que contenga rosuvastatina cálcica, cuya fabricación sea sencilla y donde las composiciones elaboradas posibiliten la dosificación del 35 ingrediente activo de forma proporcional a la dosis.

Durante nuestros experimentos, se descubrió sorprendentemente que se puede producir una composición farmacéutica estable mediante la utilización de hidróxido de magnesio y/o acetato de calcio o gluconato de calcio o glicerofosfato de calcio o hidróxido de aluminio como excipientes farmacéuticos. Además, las posibles composiciones de las formas farmacéuticas de dosificación se definen de modo tal que aquellas sean adecuadas para la formulación dosis-40 proporcional de la familia de productos.

La presente invención se refiere a una nueva composición farmacéutica que contiene rosuvastatina cálcica amorfa e hidróxido de magnesio y/o acetato de calcio o gluconato de calcio o glicerofosfato de calcio o hidróxido de aluminio como estabilizantes y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Según la presente invención, la composición farmacéutica contiene preferentemente hidróxido de magnesio y/o acetato 45 de calcio como aditivos estabilizantes.

Según la presente invención, la composición farmacéutica contiene materiales diluyentes y/o ligantes y/o disgregrantes y/o lubricantes y/o filmógenos como excipientes farmacéuticamente aceptables y, en determinados casos, otros excipientes.

La composición farmacéutica contiene lactosa y/o celulosa microcristalina como diluyente, povidona como ligante, 50 crospovidona como disgregante y estearato de magnesio como lubricante.

La nueva composición farmacéutica está recubierta con una película.

La presente invención también se refiere al proceso para la producción de la composición farmacéutica según nuestra invención, el cual consiste en las siguientes etapas: tamizar el ingrediente activo y los excipientes, mezclar el ingrediente activo, el aditivo estabilizante, el diluyente, el ligante, el disgregante, añadir el lubricante a la fase interna, mezclar la mezcla, en determinados casos añadir otros excipientes a la mezcla y comprimir en tabletas, finalmente recubrir las tabletas. 5

La invención se ilustra además mediante los siguientes ejemplos.

Ejemplos

Ejemplos 1-8:

Con el fin de demostrar la estabilidad de las composiciones farmacéuticas según nuestra invención, se estudió la estabilidad de las formas de dosificación que contenían rosuvastatina cálcica de los ejemplos 1-8, las cuales se 10 produjeron mediante el mismo proceso utilizando distintos aditivos estabilizantes en igual cantidad.

Durante el estudio de resistencia-estabilidad, se mantuvieron las composiciones farmacéuticas a 75ºC durante 7 días.

Tabla 1

Composición de la forma farmacéutica de dosificación de los Ejemplos 1-8

Componentes

Composiciones de los Ejemplos

(% en peso/peso)

1

2

3

4

6

7

8

Rosuvastatina cálcica

6,93

6,93

6,93

6,93

6,93

6,93

6,93

6,93

Crospovidona

5,00

5,00

5,00

5,00

5,00

5,00

5,00

5,00

Lactosa

45,0

45,0

45,0

45,0

45,0

45,0

45,0

45,0

Celulosa microcristalina

17,0

17,0

17,0

17,0

17,0

17,0

17,0

17,00

Estearato de magnesio

1,07

1,07

1,07

1,07

1,07

1,07

1,07

1,07

Fosfato de calcio tribásico (ver: US 6.316.460 como estabilizante de referencia)

25,0

-

-

-

-

-

-

-

Hidróxido de magnesio

-

25,0

-

-

-

-

-

-

Acetato de calcio

-

-

25,0

-

-

-

-

-

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1. Nueva composición farmacéutica que contiene rosuvastatina cálcica amorfa, caracterizada porque contiene hidróxido de magnesio y/o acetato de calcio o gluconato de calcio o glicerofosfato de calcio o hidróxido de aluminio como aditivo estabilizante y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene hidróxido de magnesio y/o 5 acetato de calcio como aditivo estabilizante.

3. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada porque contiene materiales diluyentes y/o ligantes y/o disgregantes y/o lubricantes y/o filmógenos como excipientes farmacéuticamente aceptables y, caso dado, otros excipientes.

4. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque contiene lactosa y/o celulosa 10 microcristalina como diluyente.

5. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque contiene povidona como ligante.

6. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque contiene crospovidona como disgregante.

7. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque contiene estearato de magnesio 15 como lubricante.

8. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque contiene un recubrimiento filmógeno.

9. Proceso para la producción de la composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque:

i) se tamizan el ingrediente activo, el aditivo estabilizante y/o los aditivos estabilizantes así como los excipientes, 20

ii) se homogeneizan el ingrediente activo, el aditivo estabilizante y/o los aditivos estabilizantes, el diluyente, el ligante y el disgregante,

iii) se añade el lubricante a la fase interna,

iv) se mezcla la mezcla,

v) en caso dado, se añaden otros excipientes a la mezcla y se comprime en tabletas, finalmente 25

vi) se recubren las tabletas con una película.