Una composición farmacéutica que comprende un núcleo y un recubrimiento entérico,

en la que el núcleo comprende 1 parte en peso de rabeprazol de sodio, 0,5 a 5 partes en peso de crospovidona y 0,01 a 2 partes en peso de hidróxido de sodio

Composición estabilizada que contiene un compuesto de tipo bencimidazol.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a preparaciones farmacéuticas en forma de dosificación sólida para usointerno que comprenden rabeprazol de sodio.

TÉCNICA ANTERIOR

Un compuesto de tipo bencimidazol, o una sal metálica alcalina del mismo, tiene una fuerte acción inhibidorasobre la denominada bomba de protones y se usa ampliamente como agente terapéutico para úlcera de estómago, úlcera duodenal, etc., al inhibir la secreción de ácido gástrico. Por otro lado, el compuesto de tipo bencimidazol es químicamente muy inestable, de modo que se han inventado diversas medidas para la fabricación farmacéutica delmismo. Por ejemplo, el documento JP-A 62-277322 da a conocer un proceso para la producción de una composición farmacéutica estabilizada que comprende una sal inorgánica básica de magnesio y/o calcio incorporada a un compuestode tipo bencimidazol, y el documento JP-A 62-258320 da a conocer una preparación farmacéutica oral preparadaincorporando un compuesto alcalino a la porción del núcleo que contiene un compuesto de tipo bencimidazol, recubriendo entonces con cargas para comprimidos solubles en agua o rápidamente degradables con agua o con uncompuesto formador de película polimérico e hidrosoluble, y recubriendo adicionalmente con un recubrimiento entérico.

El documento WO 96/01623 da a conocer una preparación farmacéutica consistente en un núcleo que contiene omeprazol o una sal alcalina del mismo, pudiendo dicho núcleo estar recubierto con una capa separadora, una capa derecubrimiento entérico y una capa de recubrimiento superior. El núcleo se prepara a partir de semillas recubiertas conuna capa de omeprazol, sustancias alcalinas y excipientes adicionales.

El documento WO 96/24338 da a conocer una forma de dosificación farmacéutica oral que comprende unmaterial de núcleo que contiene un inhibidor de bomba de protones de tipo bencimidazol o una sal alcalina del mismo, tal como omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, leminoprazol y pariprazol, uno o más compuestos reactivos alcalinos y, opcionalmente, excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que el material del núcleo está recubierto con una capaseparadora hidrosoluble y una capa de recubrimiento entérico.

El documento GB-A-2 189 698 da a conocer una forma de dosificación oral consistente en un núcleo que contiene omeprazol o una sal alcalina del mismo, mezclado con compuestos alcalinos, estando recubierto el núcleo conuna capa separadora y una capa de recubrimiento entérico.

El documento EP-A-0 761 212 da a conocer una composición efervescente que comprende un polvo de núcleocorteza. El polvo de núcleo-corteza consiste en un núcleo granular fino recubierto con una capa que contiene fármacoque comprende un polímero hidrosoluble y una sustancia farmacéutica sensible al ácido, tal como un compuesto debencimidazol, por ejemplo, lansoprazol u omeprazol, y una capa de recubrimiento entérico.

El documento WO 99/48498 da a conocer una formulación farmacéutica oral de un compuesto de bencimidazolcomo sustancia farmacéutica, tal como omeprazol, lansoprazol, timoprazol y pantoprazol, que comprende un núcleo recubierto con una capa de fármaco, una capa de recubrimiento intermedia y una capa de recubrimiento entérico.

El documento WO 92/22284 da a conocer una composición farmacéutica oral que contiene pantoprazol, queconsiste en un núcleo que comprende pantoprazol y una base inorgánica, una capa intermedia y una capa entérica externa.

El documento WO 96/23500 da a conocer una formulación farmacéutica que contiene un compuesto debencimidazol, tal como omeprazol y lansoprazol. La formulación comprende un núcleo neutro, una primera capa quecontiene el compuesto de bencimidazol, un polímero hidrosoluble y vehículos de reacción no alcalinos, una segundacapa aislante y una capa entérica.

El documento JP 9216817 da a conocer una preparación recubierta con película que es resistente a lahumedad y fácilmente degradable con agua que contiene un recubrimiento tricapa consistente en un recubrimiento interno con un polímero hidrosoluble, un recubrimiento de cera y un recubrimiento externo con polímero hidrosoluble.

Se examinaron los efectos de añadir carbonato de magnesio como estabilizante alcalino a gránulos entéricosde lansoprazol por Tabatar y col. (T. Tabatar, T. Makino, T. Kashihara, S. Hirai, N. Kitamori, H. Toguchi “Stabilization of a new antiulcer drug (Lansoprazole) in the solid dosage forms”, Drug Development and Industrial Pharmacy, vol. 18, nº 13, 1992, páginas 1437-1447) .

Sin embargo, la estabilidad de dichas preparaciones farmacéuticas es aún insuficiente incluso en la técnicaanterior descrita anteriormente, de modo que hay demanda de mejoras adicionales. Es decir, el objetivo de la presenteinvención es estabilizar adicionalmente una preparación farmacéutica en forma de dosificación sólida para uso interno que comprende un compuesto de tipo bencimidazol.

DIVULGACIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a una composición que comprende un núcleo y un recubrimiento entérico, enla que el núcleo comprende 1 parte en peso de rabeprazol de sodio, 0, 5 a 5 partes en peso de crospovidona y 0, 01 a 25 partes en peso de hidróxido de sodio.

Adicionalmente, la presente invención se refiere a una preparación farmacéutica que comprende un núcleocomo se define anteriormente que está recubierto con un recubrimiento entérico.

Adicionalmente, la presente invención se refiere a una preparación farmacéutica que comprende un núcleocomo se define anteriormente recubierto con un recubrimiento intermedio y adicionalmente con un recubrimiento 10 entérico.

La presente invención comprende adicionalmente una preparación farmacéutica que comprende un núcleocomo se define anteriormente recubierto con un recubrimiento intermedio, adicionalmente con un recubrimiento entérico y entonces con un recubrimiento resistente a la humedad.

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende (A) rabeprazol de sodio y (B) 15 crospovidona.

Adicionalmente, la presente invención se refiere a una preparación farmacéutica que comprende un núcleoconsistente en la composición descrita anteriormente y un recubrimiento entérico. La preparación farmacéutica puedecomprender un recubrimiento intermedio, un recubrimiento entérico y un recubrimiento resistente a la humedad además del núcleo.

El recubrimiento resistente a la humedad es eficaz no solo para el compuesto de tipo bencimidazol, sino también para un fármaco cuya descomposición se observa que se acelera tanto en presencia de agua como tras elcontacto con ácido gástrico. La presente invención se refiere a una preparación farmacéutica que comprende un núcleorecubierto con un recubrimiento entérico y adicionalmente con un recubrimiento resistente a la humedad, estandodefinido dicho núcleo como anteriormente.

En la presente invención, el compuesto de tipo bencimidazol es rabeprazol de sodio. La fórmula estructural del rabeprazol se muestra en la fórmula 3.

Fórmula 3

En lo sucesivo, el compuesto de tipo bencimidazol o una sal metálica alcalina del mismo se designan 30 colectivamente como el compuesto de tipo bencimidazol.

El compuesto de tipo bencimidazol puede producirse en un procedimiento conocido. Por ejemplo, el compuesto

puede producirse mediante cualquier procedimiento dado a conocer en los documentos JP-A 52-62275, JP-A 54

141783, JP-A 1-6270, etc.

El carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidroxipropilcelulosa de

la presente invención se mencionan en la farmacopea japonesa, y están comercialmente disponibles y son fácilmente obtenibles. El copolímero de metacrilato de aminoalquilo E, que se menciona en las normas no farmacológicas de la farmacopea japonesa, puede obtenerse fácilmente. Adicionalmente, la crospovidona es una sustancia mencionada enlas normas de aditivos farmacéuticos, sus productos comerciales de diversas purezas con diámetros variables de partícula están fácilmente disponibles y sus diámetros de partícula pueden regularse según sea necesario mediante un

dispositivo de molienda tal como un molino de martillos.

La... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende un núcleo y un recubrimiento entérico, en la que el núcleocomprende 1 parte en peso de rabeprazol de sodio, 0, 5 a 5 partes en peso de crospovidona y 0, 01 a 2 partes en peso de hidróxido de sodio.

2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende adicionalmente un recubrimiento intermedio entre el núcleo y el recubrimiento entérico, en la que el recubrimiento intermedio comprende un polímero hidrosoluble, una sustancia hidrosoluble o disgregable en agua o una sustancia no hidrosoluble.

3. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, que comprende adicionalmente un recubrimiento

resistente a la humedad sobre el recubrimiento entérico, en la que el recubrimiento resistente a la humedad es un10 recubrimiento hidrosoluble o un recubrimiento no hidrosoluble.

4. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el núcleo comprende adicionalmente un antioxidante.