FORMULACIONES FARMACÉUTICAS Y COSMÉTICAS.

Formulaciones farmacéuticas y cosméticas que comprenden dióxido de silicio hidrófobo muy disperso,

caracterizadas porque el dióxido de silicio tiene una densidad compactada de 70 a 400 g/l, determinada según DIN 55943

Formulaciones farmacéuticas y cosméticas.

La invención se refiere a formulaciones farmacéuticas y cosméticas que comprenden dióxido de silicio hidrófobo muy disperso.

En un medicamento se hace una distinción entre dos grupos de sustancias con diferentes funciones, a saber, compuestos activos y sustancias auxiliares.

Los compuestos activos se caracterizan por su acción farmacológica específica. Son el constituyente activo de un medicamento. Como tales, también se identifican cuantitativamente en el envasado y en el folleto del envase.

Además del compuesto activo real, los medicamentos comprenden sustancias auxiliares o también adyuvantes a fin de convertir el compuesto activo en formulaciones adecuadas que son activas en el sitio deseado de uso. Un medicamento comprende convencionalmente varias sustancias auxiliares con diferentes funciones, por ejemplo cargas, aglutinantes, agentes disgregantes, lubricantes, agentes engrasantes o agentes de liberación del molde.

Se puede recurrir a un gran número de sustancias auxiliares en el desarrollo de medicamentos estables, fáciles de manipular y activos a partir de un compuesto o compuestos activos y sustancias auxiliares.

El dióxido de silicio muy disperso, tal como, por ejemplo, Aerosil® 200, es una sustancia auxiliar importante que se emplea a menudo para formulaciones farmacéuticas y cosméticas.

El dióxido de silicio muy disperso se prepara mediante hidrólisis de llama de clorosilanos, y por lo tanto también se denomina dióxido de silicio pirógeno. Se enuncia en numerosas farmacopeas como lo siguiente: "Hochdisperses Siliciumdioxid" (Farmacopea Alemana); "Sílice, Anhidra Coloidal" (Farmacopea Europea); "Dióxido de Sílice Coloidal" (Farmacopea de los Estados Unidos/National Formulary), "Sílice Anhidra Coloidal" (Farmacopea Británica) y "Ácido Silícico Anhidro Ligero" (Farmacopea Japonesa). El dióxido de silicio muy disperso se puede usar, por ejemplo, en formas de productos sólidos como un agente que regula el flujo, adsorbente y secante, y en formas de productos líquidos y semisólidos como un estabilizante de la suspensión y un agente formador de matriz y de gel. Además, se puede usar para incrementar la estabilidad mecánica y la velocidad de disgregración de los comprimidos. Además, puede mejorar la distribución del compuesto activo. En algunos medicamentos, el dióxido de silicio muy disperso también funciona como el compuesto activo.

El dióxido de silicio pirógeno, muy disperso, tiene una afinidad elevada por el agua, y es humedecido completamente por ésta. Se distingue por las propiedades hidrófilas.

El dióxido de silicio hidrófobo muy disperso, tal como, por ejemplo, Aerosil® R 972, puede tener ventajas significativas con respecto al dióxido de silicio hidrófilo muy disperso en composiciones farmacéuticas y cosméticas. Aunque no se describe en la Farmacopea, se ha usado por lo tanto por algunas compañías farmacéuticas durante muchos años. La Lista Roja - la lista de preparaciones médicas para Alemania - nombra así un número de preparaciones en las que Aerosil® R 972 o el dióxido de silicio metilado se menciona como una sustancia auxiliar.

El dióxido de silicio hidrófobo muy disperso como material bruto farmacéutico se describe generalmente por H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe [Diccionario de Sustancias Auxiliares], Editio Cantor Verlag, Aulendorf. Aquí se trabaja explícitamente con Aerosil® R 812 y R 972. Además, la información sobre el uso de Aerosil® R 972 en composiciones farmacéuticas y cosméticas se encuentra en la serie de publicaciones Pigmente Nr. 49, Aerosil in Pharmazie und Kosmetik [Pigments no. 49, Aerosil in Pharmacy and Cosmetics], Degussa.

El dióxido de silicio hidrófobo muy disperso, tal como, por ejemplo, Aerosil® R 972, es adecuado como un regulador del flujo para sustancias higroscópicas, pulverulentas. Mediante la formación de una capa de partículas de Aerosil® R 972 sobre las partículas del polvo, su captación de agua (vapor) se reduce o se ralentiza (H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe [Diccionario de Sustancias Auxiliares], Editio Cantor Verlag Aulendorf, 3ª edición, 1989). Adicionalmente, no se forma ninguna película de agua sobre las partículas del propio dióxido de silicio hidrófobo, de forma que las fuerzas adhesivas entre las partículas de polvo "revestidas" siguen siendo bajas. De esta manera, por ejemplo, una adición de 0,5% en peso de Aerosil® R 972 adquiere las propiedades de fluidez del almidón de maíz incluso a humedades atmosféricas elevadas (H. v. Czetsch Lindenwald et al., J. Soc. Cosmetics Chemists 16 (1965) 251). Por otro lado, si se usa Aerosil® 200, que es hidrófilo, a menudo no se puede evitar la aglomeración de sustancias higroscópicas - incluso con contenidos relativamente elevados de Aerosil -. Los polvos higroscópicos contenidos en cápsulas también siguen siendo fluidos por una adición de Aerosil® R 972, que es hidrófobo (H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe [Diccionario de Sustancias Auxiliares], Editio Cantor Verlag Aulendorf, 3ª edición, 1989).

Aerosil® R 972 también se puede emplear en la granulación de productos higroscópicos, por ejemplo extractos vegetales. Esto es posible incluso en disoluciones acuosas, de forma que se pueden omitir los disolventes orgánicos. El dióxido de silicio hidrófilo es inadecuado aquí.

Aerosil® R 972 mejora además las propiedades de materias primas en polvo. De este modo, por ejemplo, el valor de dispersión de kieselguhr se incrementa en ocho veces (F. Gstirner, Arch. Pharmz. 300 (1967) 757). Además, los polvos retienen su consistencia, incluso a humedades atmosféricas relativas elevadas.

También hay ventajas en la obtención de comprimidos a partir de polvos o gránulos higroscópicos. El dióxido de silicio higroscópico muy disperso es superior aquí si se va a lograr una disgregación lenta del comprimido o una liberación retrasada del compuesto activo, por ejemplo en el caso de formulaciones de liberación sostenida. El dióxido de silicio hidrófilo acelera la disgregación del comprimido en muchos casos, puesto que puede ser humedecido por el agua y de esta manera promueve el transporte de agua al interior del comprimido (efecto de mecha). Por lo tanto, junto con los compuestos hinchables en agua, también se emplea como agente disgregante. Puesto que el dióxido de silicio hidrófobo no es humedecido por el agua, no muestra ningún efecto mecha.

En lo siguiente se describen algunos ejemplos específicos de formulaciones de liberación sostenida para formas de medicamentos sólidos, orales, con Aerosil® R 972:

en comprimidos de ibuprofeno, Aerosil® R 972 reduce la liberación de compuesto activo hasta un grado mayor que los dióxidos de silicio hidrófilos muy dispersos (E.M. Samy et al.; Bull. Pharm. Sci. Assiut University 19 (1996) 19).

Si el acetaminofeno o teofilina se somete a granulación en seco con Aerosil® R 972 y la mezcla resultante se introduce en cápsulas, la velocidad de liberación del compuesto activo de las mismas se reduce drásticamente. Una adición de 0,6% en peso de Aerosil® R 972 es óptima. Con esto, el 80-100% del compuesto activo se libera en ocho horas (V.R. Sista et al.; Drug Development and Industrial Pharmacy, 22 (1996) 153).

Los comprimidos de aspartato o cápsulas de gelatina que contienen sales minerales con una liberación lenta de compuesto activo se pueden preparar usando Aerosil® R 972 (O. Gattnar, patente eslovaca CS 236300, 1985, L. Gyarmati et al., patente húngara HU 26263, 1983). Takeda Chem. Ind. Ltd., patente japonesa 0 823 9301, 1996, también describe cápsulas con una liberación retrasada de compuesto activo. Estas contienen una "red" de carboximetilcelulosa y sales polivalentes solubles en agua, en las que está encerrado el compuesto activo disuelto en agua. Según la memoria descriptiva de la patente, Aerosil® R 972 sirve como un adsorbente.

Además, Aerosil® R 972 es el auxiliar de flujo más eficaz en rellenos de cápsulas de gelatina duras (H.v. Czetsch-Lindenwald et al., J. Soc. Cosmetics Chemists 16 (1965) 251).

El dióxido de silicio hidrófilo muy disperso es inadecuado para estabilizar o espesar emulsiones w/o (agua en aceite), puesto que migra a la fase acuosa debido a su carácter hidrófilo (H.v. Czetsch-Lindenwald, Pharm. Ind. 27 (1965) 300). Por contra, la estabilización se efectúa con Aerosil® R 972...

1. Formulaciones farmacéuticas y cosméticas que comprenden dióxido de silicio hidrófobo muy disperso, caracterizadas porque el dióxido de silicio tiene una densidad compactada de 70 a 400 g/l, determinada según DIN 55943.

2. Formulaciones según la reivindicación 1, caracterizadas porque la superficie específica de BET del dióxido de silicio hidrófobo muy disperso está entre 50 y 400 m²/g.

3. Formulaciones según la reivindicación 1 ó 2, caracterizadas porque el dióxido de silicio hidrófobo muy disperso está presente en las formulaciones en una cantidad de 0,01 a 30% en peso.

4. Formulaciones según la reivindicación 1 ó 2 que comprenden dióxido de silicio hidrófobo muy disperso, caracterizadas porque el dióxido de silicio contiene un máximo de 3,0% en peso de contenidos humectables por agua.

5. Formulaciones según la reivindicación 1 ó 2 que comprenden dióxido de silicio hidrófobo muy disperso, caracterizadas porque el dióxido de silicio tiene una densidad compactada de 70 a 400 g/l, determinada según DIN 55943, y contiene un máximo de 3,0% en peso de contenidos humectables por agua.