SISTEMAS MODULARES PARA LA LIBERACIÓN CONTROLADA DE UNA SUSTANCIA CON CONTROL DE ESPACIO Y TIEMPO.

Sistemas modulares para la liberación controlada de una sustancia con control de espacio y tiempo Campo de la invención [0001] La presente invención se refiere a una forma farmacéutica innovadora para liberación controlada de fármaco. En particular, se refiere a sistemas obtenidos mediante el ensamblaje de módulos de liberación individuales, cuya capacidad de liberación de fármaco en el tiempo y el espacio depende de la manera en que los módulos se han ensamblado. La estructura modular ofrece alta reproducibilidad de fabricación y flexibilidad de liberación. Técnica anterior [0002] La industria farmacéutica ve con gran interés nuevas formas de administración que son capaces de liberar el fármaco de una manera programada previamente. Esta tecnología se conoce como liberación de fármaco controlada y ha proporcionado numerosos productos innovadores para la industria y el mercado. A pesar de las soluciones propuestas para los diversos problemas de administración, la diversidad de fármacos existentes y sus diferentes requisitos continuamente crean la necesidad de nuevas formas de administración. Por lo tanto, es de gran interés poder encontrar un sistema de liberación de fármaco que pueda adaptarse a diferentes principios activos, cambiando sus características mediante simples modificaciones en la fabricación. [0003] El número de fármacos que tienen que superar problemas de administración importantes para convertirse en productos está aumentando constantemente. Es razonable imaginar que el futuro cercano de la terapia farmacológica pertenece a los fármacos de origen biotecnológico que, teniendo en cuenta su estructura química, presentan importantes problemas de administración. No debe olvidarse el valor económico y médico relacionado con la revalorización de las viejas moléculas que, en formas innovadoras de administración, a menudo encuentran nuevas aplicaciones terapéuticas. Por último, es ahora una práctica común proponer los nuevos fármacos en el envase de liberación oportuno, suministrando los mismos a través de la forma farmacéutica más adecuada. [0004] Como resultado de este escenario, hay diversos problemas con los que hay que tratar relacionados con el control de liberación de fármaco en el tiempo y el espacio. Por lo tanto, sería necesario un alto número de fórmulas, en particular para productos destinados a administración por la boca, que son la mayoría de las formas de dosificación usadas en farmacoterapia, puesto que son muy bien aceptadas por los pacientes. [0005] Muchas de estas formas farmacéuticas orales con liberación controlada, sin embargo, han demostrado baja biodisponibilidad en estudios in vivo. Esto se ha atribuido, a menudo, a una velocidad de liberación inadecuada, a la liberación incompleta del principio activo por la propia forma, o a un periodo de permanencia demasiado corto en el tracto gastroentérico en el que tiene lugar la absorción. [0006] La bibliografía de patentes está llena de invenciones que intentan resolver estos problemas de una manera innovadora. [0007] Sin embargo, una característica compartida por todas estas soluciones de la técnica anterior es que una curva de liberación de fármaco determinada se obtiene con una fórmula terapéutica específica caracterizada por una cantidad pesada de excipientes que se mezclan con (o se añaden a) el principio activo, de tal manera que influyen en su liberación. En consecuencia, una modificación, aunque solo sea mínima, de las características de liberación, generalmente requiere la re-formulación del producto. Por ejemplo, en el ámbito de los comprimidos recubiertos, es necesaria una modificación del espesor de la capa externa, o una modificación de la composición de la capa, si la velocidad de liberación tiene que modificarse. En consecuencia, las fórmulas conocidas en la técnica anterior no permiten una adaptación de su curva de liberación a ciertos requisitos sin la modificación simultánea de su composición. Este principio general se aplica también en casos donde la modificación de las características de liberación no ocurre al modificar los excipientes contenidos en la fórmula sino, en lugar de ello, al elegir polimorfos determinados o tamaños de gránulo adecuados del principio activo. [0008] Estos productos generalmente aparecen frente a un problema preciso de liberación controlada que se supera con medios específicos para el entorno en el que debe ocurrir la liberación. Por ejemplo, en la documentación recogida de acuerdo con la Clasificación de Patentes Internacional (IPC), en particular en los grupos PCT A61K 9/00, 9/20, es posible encontrar numerosas patentes citadas dedicadas al problema de la liberación con control de espacio, mediante fórmulas gastro-retentivas. [0009] Este caso trata de la necesidad de tener un sistema de liberación para administración oral del fármaco, que sea capaz de retrasar el tránsito gastrointestinal, por ejemplo prolongando el tiempo de permanencia en el estómago. Para conseguir el objetivo de tránsito retrasado en el tracto digestivo, se han propuesto diversas soluciones tecnológicas. Por ejemplo, las propiedades adhesivas de ciertos polímeros se han usado para que interaccionen con el epitelio gástrico e intestinal. Esto ha permitido la construcción de los sistemas denominados 2 E02787738 21-10-2011   bioadhesivos. Sin embargo éstos implican ciertos problemas debido, en particular, a la liberación demasiado localizada del fármaco, con posibles irritaciones de la mucosa. [0010] Otra solución se ha concentrado sobre la planificación de sistemas que sean capaces de flotar sobre el contenido gástrico, permaneciendo más tiempo en el estómago. Los sistemas de este tipo se han formulado con polímeros que pueden hincharse, formar un gel estable en contacto con el fluido gástrico. El fármaco se libera de estos sistemas por difusión a través de la barrera del polímero gelificado. Estos sistemas, por lo tanto, presentan un solapamiento entre la liberación del fármaco y el mecanismo que determina la flotación. [0011] Otras soluciones han conducido a sistemas de doble capa en los que una capa, que contiene un polímero hidrófilo y una mezcla efervescente, tiene como finalidad dar flotabilidad al sistema, mientras que la otra capa está compuesta por un principio activo incorporado en una matriz hidrófila para prolongar su liberación. Esta solución, no obstante, presenta la limitación de que la capa de flotación se activa lentamente y desarrolla una flotabilidad débil. Por lo tanto, parece que dos objetos no se han resuelto con el desarrollo de estos sistemas de flotación: el primero es la posibilidad de levantar una alta cantidad de sustancia, el segundo es el objeto de hacer que el tiempo de inmersión necesario para obtener la flotación sea tan corto como sea posible. [0012] El control del tránsito gastrointestinal, sin embargo, solo es parte de las características que un sistema de liberación controlada de fármaco, versátil e innovador, debería poseer. De hecho, se hace que la mayoría de los sistemas controlen la velocidad de liberación de fármaco independientemente del área en la que ocurre. En este caso también, la bibliografía de patentes está llena de ejemplos. Entre ellos, un ejemplo se ilustra en la Patente de Estados Unidos Nº 5.534.263. [0013] Por lo tanto, de lo visto hasta ahora, aún hay una necesidad de sistemas que, mediante una fabricación sencilla y reproducible, permitan una variación de la liberación de fármaco en diferentes áreas del tracto gastroentérico, con una cinética fácilmente modificable. Preferentemente, esta cinética debería poder modificarse sin variar la composición de los sistemas. También hay necesidad de tener un sistema que pueda satisfacer los requisitos de liberación en una cierta área del tracto gastrointestinal, controlando la cinética con la que ocurre dicha liberación, para tener una liberación constante o pulsátil adaptada al tipo de fármaco transportado y a la terapia que se va a proporcionar. [0014] Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es superar las desventajas de la técnica anterior y proporcionar sistemas para la liberación controlada de un principio activo que sean más versátiles que las formas de administración conocidas actualmente, y que permitan la modificación no solo del sitio, sino también de la cinética de liberación del principio activo en el tracto gastrointestinal, sin requerir importantes utensilios durante su fabricación. Preferentemente, estos sistemas para la liberación controlada de un principio activo deberían ser adaptables al sitio y a la cinética de liberación deseada en el tracto gastrointestinal, sin ninguna modificación de su composición. Sumario de la invención [0015] Estos y otros objetivos que aparecerán más claramente a continuación pueden... [Seguir leyendo]

1. Módulo para liberación controlada de fármaco en el tracto gastrointestinal, compuesto por una matriz de polímeros biocompatibles, un principio activo y excipientes generalmente reconocidos como seguros, teniendo dicho módulo una de las siguientes formas: - una forma cilíndrica, en la que una base del cilindro es cóncava y la otra base es convexa, pudiendo ajustarse dicha base cóncava por apilado sobre la base convexa o - una forma poliédrica, en la que al menos una de las caras del poliedro es cóncava y al menos otra de las caras es convexa, pudiendo ajustarse dicha al menos una cara cóncava por apilado sobre dicha al menos una cara convexa. 2. Módulo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el polímero biocompatible es un polímero hidrófilo y, en particular, se elige entre el grupo que consiste en polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboxipolimetileno, goma guar, goma de xantano, quitosanos, goma arábiga, carragenina, alginatos de sodio y calcio, gelatina y pectinas. 3. Módulo de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la matriz comprende también una sustancia hidrófoba elegida entre aceites hidrogenados, alcohol cetílico, miristílico y estearílico y ésteres de ácidos grasos. 4. Módulo de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, en el que la matriz comprende también una sustancia efervescente, preferentemente una mezcla de sales que liberan CO2 en contacto con los líquidos gastrointestinales. 5. Módulo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene dimensiones adecuadas para administración por la boca. 6. Conjunto de al menos dos módulos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o al menos un módulo de acuerdo con una cualquiera de la reivindicaciones anteriores y al menos un módulo auxiliar, compuesto por una matriz de polímeros biocompatibles y excipientes generalmente reconocidos como seguros, teniendo dicho módulo auxiliar una de las formas de acuerdo con la reivindicación 1. 7. Conjunto de acuerdo con la reivindicación 6, obtenido ajustando juntas las bases/caras convexas y las bases/caras cóncavas de los módulos respectivos y, posteriormente, pegando o soldando. 8. Conjunto de acuerdo con la reivindicación 6, obtenido poniendo las bases/caras cóncavas de diferentes módulos adyacentes entre sí, y pegándolas o soldándolas juntas, de tal manera que se crea al menos un espacio hueco dentro del conjunto. 9. Conjunto de al menos un módulo de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-5, con al menos un elemento cilíndrico con bases planas o con al menos un elemento poliédrico con caras planas, pudiendo obtenerse dicho conjunto poniendo una base/cara cóncava del módulo adyacente a una base/cara plana del elemento, de tal manera que se crea al menos un espacio hueco en el conjunto y, posteriormente, pegando y soldando juntas las bases o caras respectivas. 10. Conjunto de acuerdo con la reivindicación 8 ó 9, en el que al menos un espacio hueco se llena con un principio activo y excipientes opcionales. 11. Capsula de gelatina rígida o blanda, que contiene al menos un módulo de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-5 o al menos un conjunto de acuerdo con una de las reivindicaciones 6-10. 12. Método para la producción de un módulo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que comprende las siguientes etapas: - proporcionar un polímero biocompatible en un tamaño de gránulo adecuado para ser compactado por presión, un principio activo y excipientes generalmente reconocidos como seguros, - mezclar los componentes proporcionados, - presionar la mezcla de componentes en una prensa para comprimidos, provista de al menos un punzón convexo, para dar una base/cara cóncava y al menos un punzón cóncavo para dar una base/cara convexa al módulo obtenido de esta manera. 11 E02787738 21-10-2011   12 E02787738 21-10-2011   13 E02787738 21-10-2011   14 E02787738 21-10-2011   E02787738 21-10-2011   16 E02787738 21-10-2011