FORMULACIÓN DE LIBERACIÓN PROLONGADA DE PALIPERIDONA.

Comprimidos de liberación prolongada de paliperidona en forma de un comprimido de incrustación que comprende:

(a) un núcleo de incrustación que comprende paliperidona no recubierta y por lo menos un polímero que puede retrasar la liberación de la paliperidona a partir del núcleo de incrustación y que puede hincharse al hidratarse; y (b) una capa exterior que comprende un excipiente farmacéutico que es sustancialmente insoluble en agua, en el que la capa exterior circunda parcialmente el núcleo de incrustación

Formulación de liberación prolongada de paliperidona.

Referencia cruzada a una solicitud relacionada La presente solicitud reivindica los derechos de la solicitud provisional US nº 60/935.597, presentada el 21 de agosto de 2007.

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas de liberación prolongada que comprenden paliperidona o una sal de la misma, y a un procedimiento para la preparación de las mismas.

Antecedentes de la invención La paliperidona se describe en la patente US nº 4.804.663. El compuesto paliperidona difiere de la risperidona y de los compuestos relacionados de la técnica anterior descritos en las patentes US nº 4.352.811 y nº 4.458.076 en la sustitución en la posición 1 de la fracción piperidina.

La paliperidona (nº de registro de CAS 144598-75-4) presenta el nombre químico 4H-pirido[1, 2-a]pirimidín-4-ona, 3[2-[4- (6-fluoro-1, 2-bencisoxazol-3-il) -1-piperidinil]etil]-6, 7, 8, 9-tetrahidro-9-hidroxi-2-metilo. La paliperidona se encuentra representada por la fórmula estructural siguiente:

La paliperidona es prácticamente insoluble en agua, fácilmente soluble en cloruro de metileno y soluble en metanol y ácido hidroclórico 0, 1 N. Además, debido a que la paliperidona presenta una vida media prolongada, de aproximadamente un día, no es un candidato típico para la administración prolongada. Sin embargo, algunos efectos secundarios, tales como ansiedad, somnolencia, mareo, estreñimiento y síntomas extrapiramidales, podrían estar relacionados con concentraciones elevadas en el plasma sanguíneo, limitando la posibilidad de administrar una única dosis diaria de liberación inmediata.

Una solicitud de patente publicada US nº 2004/0092534 da a conocer formulaciones de liberación prolongada y métodos para proporcionar una tasa creciente de liberación de paliperidona utilizando un comprimido en forma de cápsula. La forma de dosificación utiliza una membrana semipermeable que circunda a un núcleo de tres capas: la primera capa contiene cantidades reducidas de fármaco y un agente osmótico; la capa intermedia contiene cantidades mayores de fármaco y sin agente osmótico y la tercera capa es una capa de empuje. Además de dicha estructura de comprimido en forma de cápsula, existe por lo menos un orificio perforado a través de la membrana en el lado de la primera capa de fármaco. Toda este comprimido en forma de cápsula está diseñado para ser una forma de dosificación de una vez al día.

La solicitud de patente US nº de publicación US 2006/034927 se refiere también a una forma de dosificación de paliperidona para la liberación sostenida de un fármaco, comprendiendo una capa de retardo que comprende: (i) una matriz polimérica, e (ii) fármaco microencapsulado, en el que la capa de retardo se encuentra sustancialmente libre de fármaco no microencapsulado, y una segunda capa que comprende: (iii) una matriz polimérica y (iv) una matriz de fármaco no microencapsulado, en la que la segunda capa es adyacente a la capa de retardo.

La solicitud de patente US nº de publicación US2006/189635 se refiere a unas formas de dosificación de liberación sostenida de derivados de bencisoxazol.

La solicitud de patente US nº de publicación US2005/232990 se refiere a unas formas de dosificación de liberación sostenida de donepezilo, opcionalmente en combinación con antipsicóticos.

El documento WO nº 2004/108067 se refiere a unos sistemas de administración de fármaco programados que consisten de un núcleo y un recubrimiento.

El documento WO 2004/010981 se refiere a unas formas de dosificación para proporcionar una liberación controlada de paliperidona.

Las dificultades con las formas de dosificación expuestas anteriormente son su escasa rentabilidad, al requerir caros equipos muy especializados, lo que resulta en una producción relativamente pequeña de forma de dosificación final.

De acuerdo con lo expuesto anteriormente, sigue existiendo una necesidad de proporcionar unos medios alternativos de control de la administración.

Sumario de la invención La presente invención proporciona un comprimido de liberación prolongada de paliperidona en forma de un comprimido de incrustación. El comprimido de incrustación comprende por lo menos un núcleo de incrustación y una capa externa: (a) el núcleo de incrustación comprende paliperidona no recubierta y por lo menos un polímero que puede retrasar la liberación de la paliperidona a partir del núcleo de incrustación y capaz de hincharse con la hidratación, en la que el núcleo de incrustación opcionalmente comprende además paliperidona recubierta, y (b) una capa exterior que comprende un excipiente farmacéutico que es sustancialmente insoluble en agua, en el que la capa exterior circunda parcialmente al núcleo de incrustación.

La invención proporciona una forma de dosificación para la liberación sostenida de paliperidona, en la que la forma de dosificación muestra una biodisponibilidad relativa, basada en la zona bajo la curva de concentración plasmática (AUC) , durante el mismo periodo tras la administración oral en sujetos humanos, de entre aproximadamente 1, 5 y aproximadamente 3, 0, preferentemente de entre aproximadamente 1, 7 y aproximadamente 3, 0, y más preferentemente de entre aproximadamente 1, 9 y aproximadamente 3, 0, en comparación con los comprimidos de liberación prolongada INVEGA® comercializados que contienen la misma cantidad de paliperidona administrada a la misma dosis en humanos.

La invención también proporciona una forma de dosificación para la liberación sostenida de paliperidona, en la que la forma de dosificación muestra una Cmax relativa, basada en las concentraciones plasmáticas en diversos periodos de tiempo tras la administración oral en sujetos humanos, de entre aproximadamente 1, 6 y aproximadamente 3, 0, preferentemente de entre aproximadamente 1, 7 y aproximadamente 3, 0, y más preferentemente de entre aproximadamente 2, 0 y aproximadamente 3, 0, en comparación con los comprimidos de liberación prolongada INVEGA® comercializados que contienen la misma cantidad de paliperidona, administradas a la misma dosis en los sujetos humanos.

En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento de preparación del comprimido de incrustación de la invención, en el que el procedimiento comprende:

(1) mezclar paliperidona y por lo menos un polímero capaz de retrasar la liberación de la paliperidona y capaz de 35 hincharse tras la hidratación, en el que por lo menos parte de la paliperidona permanece sin recubrir, y (2) cubrir parcialmente la mezcla de la etapa (1) con una capa exterior que comprende un excipiente farmacéutico que es sustancialmente insoluble en agua, con el fin de obtener el comprimido de incrustación.

Breve descripción de los dibujos La figura 1 es un diagrama esquemático que representa una forma de realización del comprimido de incrustación de la presente invención, que comprende un núcleo de incrustación que contiene paliperidona no recubierta parcialmente circundada o incompletamente recubierta por una capa exterior insoluble inerte.

45 La figura 2 representa los perfiles de disolución de los comprimidos de liberación prolongada de paliperidona en forma de comprimidos multiestratificados preparados según el Ejemplo 8.

La figura 3 representa las concentraciones plasmáticas medias de cuadrados mínimos frente al tiempo tras la 50 administración oral de los comprimidos multiestratificados de 6 mg de la presente invención en el Grupo experimental y la administración oral de los comprimidos de paliperidona INVEGA 6 mg comercializados en el grupo de referencia.

La figura 4 representa el logaritmo natural de las concentraciones plasmáticas medias de cuadrados mínimos frente 55 al tiempo tras la administración oral de los comprimidos multiestratificados de 6 mg de la presente invención en el grupo experimental y la administración oral de los comprimidos de paliperidona INVEGA 6 mg comercializados en el grupo de referencia.

Descripción detallada de la invención 60 En la presente invención, la expresión "paliperidona recubierta" se refiere a una o más partículas de paliperidona que han sido microencapsuladas con por lo menos un material de microencapsulado. Dichos materiales comprenden de manera no limitativa, proteínas, polisacáridos, almidones, ceras, grasas, polímeros naturales y sintéticos, y resinas y/o combinaciones... [Seguir leyendo]

1. Comprimidos de liberación prolongada de paliperidona en forma de un comprimido de incrustación que comprende:

(a) un núcleo de incrustación que comprende paliperidona no recubierta y por lo menos un polímero que puede retrasar la liberación de la paliperidona a partir del núcleo de incrustación y que puede hincharse al hidratarse; y

(b) una capa exterior que comprende un excipiente farmacéutico que es sustancialmente insoluble en agua, en el que la capa exterior circunda parcialmente el núcleo de incrustación.

2. Comprimido de liberación prolongada según la reivindicación 1, en el que por lo menos un polímero del núcleo de incrustación se selecciona de entre el grupo constituido por polivinilpirrolidona, poli (óxido de etileno) , polisacáridos, derivados hidrófilos de celulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica, siendo preferentemente dicho por lo menos un polímero del núcleo de incrustación seleccionado de entre el grupo constituido por metilceluosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica, siendo más preferentemente dicho por lo menos un polímero del núcleo de incrustación seleccionado de entre el grupo constituido por poli (óxido de etileno) e hidroxipropilmetilcelulosa.

3. Comprimido de liberación prolongada según la reivindicación 1 ó 2, en el que el excipiente farmacéutico que es sustancialmente insoluble en agua de la capa exterior es un polímero farmacéuticamente aceptable que es sustancialmente insoluble en agua, siendo preferentemente dicho polímero farmacéuticamente aceptable que es sustancialmente insoluble en agua seleccionado de entre el grupo constituido por copolímeros catiónicos de etilacrilato y metilacrilato con grupos de amonio cuaternario, copolímero de etilacrilato-metilmetacrilato con grupos éster neutros, ésteres de celulosa, éteres de celulosa y ester-éteres de celulosa, etilcelulosa tal como acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa y polímeros poliéster, poli (£-caprolactona) s, poli (adipato de alquilenglicol) s, poli (adipato de etilenglicol) , poli (adipato de propilenglicol) y poli (adipato de butilenglicol) , acetato de polivinilo y mezclas y copolímeros de los mismos.

4. Comprimido de liberación prolongada según la reivindicación 3, en el que el polímero farmacéuticamente aceptable que es sustancialmente insoluble en agua es etilcelulosa.

5. Comprimido de liberación prolongada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el núcleo de incrustación se encuentra en forma de un comprimido o lingote comprimido.

6. Comprimido de liberación prolongada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el núcleo de incrustación y/o la capa exterior comprenden además independientemente por lo menos otro excipiente farmacéutico.

7. Comprimido de liberación prolongada según la reivindicación 6, en el que dicho por lo menos otro excipiente farmacéutico es seleccionado de entre el grupo constituido por rellenos, diluyentes, modificadores del pH, deslizantes, lubricantes, ligantes, colorantes y agentes saborizantes farmacéuticamente aceptables.

8. Comprimido de liberación prolongada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que:

el núcleo de incrustación comprende paliperidona en aproximadamente 1% a 3% p/p, un relleno en aproximadamente 2% a 5% p/p, un modificador del pH en aproximadamente 5% a 15% p/p, un polímero modificador de la liberación en aproximadamente 5% a 20% p/p, un lubricante en aproximadamente 0% a 1% p/p y un deslizante en aproximadamente 0% a 1% p/p; y la capa exterior comprende un polímero modificador de la liberación en aproximadamente 50% a 90%, un colorante en aproximadamente 0% a 1% p/p y un lubricante en aproximadamente 0% a 1% p/p.

9. Comprimido de liberación prolongada según la reivindicación 8, en el que:

el núcleo de incrustación comprende paliperidona en aproximadamente 1% a 3% p/p, STARLAC en aproximadamente 2% a 5% p/p, carbonato de magnesio USP en aproximadamente 5% a 15% p/p, poli (óxido de etileno) en aproximadamente 5% a 20% p/p, ácido esteárico NF en aproximadamente 0% a 1% p/p y dióxido de silicio NF en aproximadamente 0% a 1% p/p; y la capa exterior comprende etilcelulosa en aproximadamente 50% a 90% p/p, óxido férrico amarillo NF en aproximadamente 0% a 1% p/p y ácido esteárico NF en aproximadamente 0% a 1% p/p.

10. Procedimiento para preparar el comprimido de liberación prolongada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende:

(1) mezclar la paliperidona y por lo menos un polímero que puede retrasar la liberación de paliperidona y que puede hincharse al hidratarse; y 5

(2) cubrir parcialmente la mezcla de la etapa (1) con una capa exterior que comprende un excipiente farmacéutico que es sustancialmente insoluble en agua, con el fin de obtener el comprimido de liberación prolongada en forma de un comprimido de incrustación.

11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que la mezcla de la etapa (1) se comprime en un lingote o comprimido antes de la etapa (2) .

12. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que la mezcla de la etapa (1) se comprime en un lingote o comprimido antes de la etapa (2) ; el lingote o comprimido se mezcla con por lo menos un polímero que puede retrasar la liberación de la paliperidona y que puede hincharse al hidratarse para formar una mezcla; y la mezcla se comprime en un comprimido antes de la etapa (2) .

13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en el que un relleno, un modificador del pH, un deslizante y/o un lubricante se añaden en la etapa (1) . 20

14. Procedimiento según la reivindicación 11 ó 12, en el que el lingote o comprimido formado mediante compresión se muele antes de mezclarse con dicho por lo menos un polímero que puede retrasar la liberación de paliperidona y que puede hincharse al hidratarse, para formar la mezcla que debe comprimirse en un comprimido antes de la etapa (2) .

15. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, en el que el producto de la etapa (2) se comprime para obtener el comprimido de incrustación.