Una composición farmacéutica que comprende: [2-[4-(4-cianofenil)-1,

3-tiazol-2-il]-1-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)propil]oxi]metil dihidrogenofosfato, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo; y una sustancia básica que es al menos una seleccionada entre el grupo que consiste en hidróxido carbonato de magnesio, hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico, carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de magnesio, carbonato de calcio, carbonato de bario, hidróxido de magnesio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de litio, hidróxido de calcio, gel de hidróxido de aluminio secado, óxido de magnesio, óxido de calcio, óxido de bario, silicato de calcio, silicato de magnesio, aluminosilicato de magnesio, metasilicato-aluminato de magnesio, hidrogenofosfato sódico, dihidrogenofosfato sódico, hidrotalcita sintética, un co-precipitado de hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio, un co-precipitado de hidróxido de aluminio, carbonato de magnesio y carbonato de calcio, un co-precipitado de hidróxido de aluminio e hidrogenocarbonato sódico, estearato de calcio, estearato sódico, estearil fumarato sódico, citrato trisódico, benzoato sódico, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, tributilamina, diciclohexilmetilamina, N-metilpirrolidina, meglumina, lisina, ornitina, histidina, arginina, copolímero E de metacrilato de aminoalquilo, dietilaminoacetato de polivinil acetal, y etil celulosa

Composición farmacéutica estabilizada.

Campo técnico

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene [2-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)propil]oxi]metil dihidrogenofosfato, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento de infecciones fúngicas, y una sustancia básica.

Técnica anterior

Ciertos tipos de compuestos basados en azol son útiles como un agente antifúngico, y se han usado junto con agentes antifúngicos basados en polienos, fluoropirimidina y candina para tratar infecciones fúngicas. Los agentes antifúngicos basados en azol inhiben lanosterol 14α-desmetilasa y suprimen la síntesis de ergoesterol y, por lo tanto, se cree que provocan el deterioro de la función de la membrana celular en los hongos. Los ejemplos de agentes antifúngicos basados en azol conocidos pueden incluir miconazol, quetoconazol, itraconazol, fluconazol, voriconazol, posaconazol, ravuconazol (véase el Documento que no es de Patente 1, por ejemplo), y similares, y estos fármacos pueden usarse no sólo por vía tópica, sino también por administración sistémica (por vía oral o por inyección). Por lo tanto, estos pueden usarse para tratar y prevenir aspergilosis invasiva, candidiasis pulmonar, meningitis fúngica y otras micosis profunda similares.

Se sabe que algunos de estos agentes antifúngicos basados en azol no se absorben en el tracto intestinal cuando se toman por vía oral y, por lo tanto, no muestran su efecto. En vista de esto, se han producido intentos para mejorar la absorción, convirtiendo el compuesto en un éster (véanse los Documentos de Patente 1 y 2, por ejemplo) o añadiendo una cadena lateral (véanse los Documentos de Patente 3, 4 y 5, por ejemplo).

Documento de Patente 1: Traducción Japonesa Publicada Nº 2003-520235 de la Publicación Internacional PCT.

Documento de Patente 2: Traducción Japonesa Publicada Nº H10-512599 de la Publicación Internacional PCT.

Documento de Patente 3: Solicitud de Patente Japonesa Abierta a Inspección Pública Nº H11-228548.

Documento de Patente 4: Solicitud de Patente Japonesa Abierta a Inspección Pública Nº 2000-169372.

Documento de Patente 5: Patente de Estados Unidos Nº 6.812.238.

Documento que No es de Patente 1: Jpn. J. Med. Mycol., 45 (2), 2004.

En BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, ELSEVIER SCIENCE, vol. 13, páginas 3669-3672, Y. UEDA et al describen la síntesis de derivados de fosfonooximetilo del azol antifúngico rabuconazol, en particular [2-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetilpropil] oxi]metil dihidrogenofosfato.

El documento JP 2004518640 A describe un proceso para preparar profármacos solubles en agua de compuestos antifúngicos de triazol que contienen un grupo hidroxilo secundario o terciario, tales como [2-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)propil]oxi]metil dihidrogenofosfato, sal sódica.

El documento WO 2006/118351 A1, que representa la técnica anterior de acuerdo con el Artículo 54(3) de EPC, describe una composición que comprende [2-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)propil]oxi]metil dihidrogenofosfato, sal mono-lisina, solvato de etanol y estearato de magnesio.

El documento JP 2005015474 A describe la estabilización de composiciones que comprenden (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadien-1-il]-1,3-dioxan-5-il]tio]-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol con hidrotalcita sintética o hidróxido de magnesio.

Descripción de la invención

Sin embargo, modificar el compuesto como en el caso anterior no es necesariamente favorable desde el punto de vista de la estabilidad cuando los agentes antifúngicos basados en azol que han experimentado dicha modificación se formulan y almacenan. Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que permanezca estable cuando se formulan los agentes antifúngicos basados en azol que han experimentado dicha modificación.

En vista de esto, y a la luz de la situación anterior, los inventores realizaron un estudio diligente con objeto de estabilizar la formulación de los agentes antifúngicos basados en azol, con lo que perfeccionaron la presente invención tras darse cuenta de que el agente antifúngico basado en azol específico era inestable en ácidos.

Específicamente, en un primer aspecto de la presente invención se proporciona:

[1] una composición farmacéutica que comprende:

[2-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)propil]oxi]metil dihidrogenofosfato, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo; y

una sustancia básica, que es al menos una seleccionada entre el grupo que consiste en hidróxido carbonato de magnesio, hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico, carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de magnesio, carbonato de calcio, carbonato de bario, hidróxido de magnesio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de litio, hidróxido de calcio, gel de hidróxido de aluminio secado, óxido de magnesio, óxido de calcio, óxido de bario, silicato de calcio, silicato de magnesio, aluminosilicato de magnesio, metasilicato-aluminato de magnesio, hidrogenofosfato sódico, dihidrogenofosfato sódico, hidrotalcita sintética, un co-precipitado de hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio, un co-precipitado de hidróxido de aluminio, carbonato de magnesio y carbonato de calcio, un co-precipitado de hidróxido de aluminio e hidrogenocarbonato sódico, estearato de calcio, estearato sódico, estearil fumarato sódico, citrato trisódico, benzoato sódico, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, tributilamina, diciclohexilmetilamina, N-metilpirrolidina, meglumina, lisina, ornitina, histidina, arginina, copolímero E de metacrilato de aminoalquilo, dietilaminoacetato de polivinil acetal y etil celulosa.

[2] la composición farmacéutica de acuerdo con el punto [1], en la que la sal farmacológicamente aceptable de 2-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)propil]oxi]metil dihidrogenofosfato es una sal monolisina de [2-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)propil]oxi]metil dihidrogenofosfato o una sal dilisina de [2-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)propil]oxi]metil dihidrogenofosfato.

[3] la composición farmacéutica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos [1] a [2], en la que la composición farmacéutica es un agente antifúngico.

En un segundo aspecto de la invención se proporciona:

[4] un método para estabilizar una composición farmacéutica, comprendiendo el método la etapa de mezclar una sustancia básica, como se ha definido anteriormente, con [2-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)propil]oxi]metil dihidrogenofosfato o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.

En un tercer aspecto de la presente invención se proporciona:

[5] un proceso para producir una composición farmacéutica, comprendiendo el proceso la etapa de: mezclar una sustancia básica con [2-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)propil]oxi]metil dihidrogenofosfato o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.

De acuerdo con la presente invención, puede obtenerse una composición farmacéutica estable que contiene [2-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)propil]oxi]metil dihidrogenofosfato, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, que tiene una acción antifúngica. La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se absorbe bien en el cuerpo y presenta una acción antifúngica excelente. De acuerdo con la presente invención, pueden producirse también comprimidos estables, gránulos,...

1. Una composición farmacéutica que comprende:

[2-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)propil]oxi]metil dihidrogenofosfato, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo; y

una sustancia básica que es al menos una seleccionada entre el grupo que consiste en hidróxido carbonato de magnesio, hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico, carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de magnesio, carbonato de calcio, carbonato de bario, hidróxido de magnesio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de litio, hidróxido de calcio, gel de hidróxido de aluminio secado, óxido de magnesio, óxido de calcio, óxido de bario, silicato de calcio, silicato de magnesio, aluminosilicato de magnesio, metasilicato-aluminato de magnesio, hidrogenofosfato sódico, dihidrogenofosfato sódico, hidrotalcita sintética, un co-precipitado de hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio, un co-precipitado de hidróxido de aluminio, carbonato de magnesio y carbonato de calcio, un co-precipitado de hidróxido de aluminio e hidrogenocarbonato sódico, estearato de calcio, estearato sódico, estearil fumarato sódico, citrato trisódico, benzoato sódico, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, tributilamina, diciclohexilmetilamina, N-metilpirrolidina, meglumina, lisina, ornitina, histidina, arginina, copolímero E de metacrilato de aminoalquilo, dietilaminoacetato de polivinil acetal, y etil celulosa.

2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en al que la sal farmacológicamente aceptable de 2-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)propil]oxi]metil dihidrogenofosfato es una sal de monolisina de [2-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)propil]oxi]metil dihidrogenofosfato o una sal de dilisina de [2-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)propil]oxi]metil dihidrogenofosfato.

3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que la composición farmacéutica es un agente antifúngico.

4. Un método para estabilizar una composición farmacéutica, comprendiendo el método la etapa de:

mezclar [2-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)propil]oxi]metil dihidrogenofosfato, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, con una sustancia básica que es al menos una seleccionada entre el grupo que consiste en hidróxido carbonato de magnesio, hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico, carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de magnesio, carbonato de calcio, carbonato de bario, hidróxido de magnesio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de litio, hidróxido de calcio, gel de hidróxido de aluminio secado, óxido de magnesio, óxido de calcio, óxido de bario, silicato de calcio, silicato de magnesio, aluminosilicato de magnesio, metasilicato-aluminato de magnesio, hidrogenofosfato sódico, dihidrogenofosfato sódico, hidrotalcita sintética, un co-precipitado de hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio, un co-precipitado de hidróxido de aluminio, carbonato de magnesio y carbonato de calcio, un co-precipitado de hidróxido de aluminio e hidrogenocarbonato sódico, estearato de calcio, estearato sódico, estearil fumarato sódico, citrato trisódico, benzoato sódico, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, tributilamina, diciclohexilmetilamina, N-metilpirrolidina, meglumina, lisina, ornitina, histidina, arginina, copolímero E de metacrilato de aminoalquilo, dietilaminoacetato de polivinil acetal, y etil celulosa.

5. Un proceso para producir una composición farmacéutica, comprendiendo el proceso la etapa de:

mezclar [2-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)propil]oxi]metil dihidrogenofosfato, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, con una sustancia básica que es al menos una seleccionada entre el grupo que consiste en hidróxido carbonato de magnesio, hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico, carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de magnesio, carbonato de calcio, carbonato de bario, hidróxido de magnesio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de litio, hidróxido de calcio, gel de hidróxido de aluminio secado, óxido de magnesio, óxido de calcio, óxido de bario, silicato de calcio, silicato de magnesio, aluminosilicato de magnesio, metasilicato-aluminato de magnesio, hidrogenofosfato sódico, dihidrogenofosfato sódico, hidrotalcita sintética, un co-precipitado de hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio, un co-precipitado de hidróxido de aluminio, carbonato de magnesio y carbonato de calcio, un co-precipitado de hidróxido de aluminio e hidrogenocarbonato sódico, estearato de calcio, estearato sódico, estearil fumarato sódico, citrato trisódico, benzoato sódico, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, tributilamina, diciclohexilmetilamina, N-metilpirrolidina, meglumina, lisina, ornitina, histidina, arginina, copolímero E de metacrilato de aminoalquilo, dietilaminoacetato de polivinil acetal, y etil celulosa.