Agonistas muscarínicos.

Un compuesto de Fórmula

en la que

Q, X, Y, y Z son cada uno CR1 a condición de que al menos dos de Q,

X, Y y Z sean CH;

R1 está independientemente en cada caso seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alcoxide C1-C4, y alquilo de C1-C4;

R2 es fenilo opcionalmente substituido con desde uno hasta tres substituyentes independientemente seleccionadosentre halógeno, alcoxi de C1-C4, alquilo de C1-C4, trifluorometilo, y ciano;

R3 está seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo opcionalmente substituido con uno a tres substituyentesindependientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi de C1-C4, alquilo de C1-C4, trifluorometilo,ciano y nitro; naftilo opcionalmente substituido con uno a tres substituyentes independientemente seleccionadosentre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi de C1-C4, alquilo de C1-C4, trifluorometilo, ciano y nitro;

heteroarilo opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados entre elgrupo que consiste en halógeno, alcoxi de C1-C4, y alquilo de C1-C4; o 1,3-benzodioxolilo opcionalmente substituidocon un substituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi de C1-C4, y alquilo de C1-C4;

R4 es hidroxi;

R5 es hidrógeno;

Ra es metilo;

t es uno; y

m es uno; y que tiene la esteroquímica trans en la posición 1 y 2 mostrada anteriormente;

o sales de adición aceptables farmacéuticamente del mismo.

Agonistas muscarínicos La presente invención se refiere al campo de la química farmacéutica y orgánica y proporciona compuestos que son activos en los receptores muscarínicos.

Los compuestos de la presente invención son agonistas muscarínicos. Más específicamente, los compuestos de la presente invención son agonistas selectivos del receptor muscarínico M-1. Como tal, son útiles para el tratamiento de una diversidad de trastornos del sistema nervioso central y otros sistemas del cuerpo. Estos trastornos incluyen trastornos cognitivos, ADHD, obesidad, enfermedad de Alzheimer, psicosis incluyendo esquizofrenia, y para el alivio de la presión intraocular tal como la que se encuentra en el glaucoma.

Ciertos compuestos de tipo indano se han descrito como útiles para el tratamiento de estados asociados con el malfuncionamiento del sistema colinérgico muscarínico se describen en las Publicaciones PCT Nos WO 97/25983, publicada el 24 de Julio de 1997, WO 99/04778, publicada el 4 de Febrero de 1999, y WO 98/31660, publicada el 23 de Julio de1998.

La presente invención proporciona compuestos de Fórmula I:

Fórmula I

en la que Q, X, Y, y Z son cada uno CR1 a condición de que al menos dos de Q, X, Y y Z sean CH; R1 está independientemente en cada caso seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alcoxi de C1-C4, y alquilo de C1-C4;

R2 es fenilo opcionalmente substituido con desde uno hasta tres substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, alcoxi de C1-C4, alquilo de C1-C4, trifluorometilo, y ciano; R3 está seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo opcionalmente substituido con uno a tres substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi de C1-C4, alquilo de C1-C4, trifluorometilo, ciano y nitro; naftilo opcionalmente substituido con uno a tres substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi de C1-C4, alquilo de C1-C4, trifluorometilo, ciano y nitro; heteroarilo opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi de C1-C4, y alquilo de C1-C4; o 1, 3-benzodioxolilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi de C1-C4, y alquilo de C1-C4;

R4 es hidroxi; R5 es hidrógeno; Ra es metilo; t es uno; y m es uno; y que tiene la esteroquímica trans en la posición 1 y 2 mostrada anteriormente;

o sales de adición aceptables farmacéuticamente de los mismos.

La presente invención proporciona igualmente composiciones farmacéuticas, que comprenden un compuesto de Fórmula I y un diluyente aceptable farmacéuticamente.

Debido a que los compuestos de Fórmula I son agonistas del receptor muscarínico M-1, los compuestos de Fórmula I son útiles para el tratamiento de una diversidad de trastornos asociados con receptores muscarínicos, incluyendo: trastornos cognitivos (incluyendo trastorno cognitivo relacionado con la edad, deterioro cognitivo suave, deterioro 2 10

cognitivo asociado con esquizofrenia, y deterioro cognitivo inducido por quimioterapia) , ADHD, trastornos del estado de ánimo (incluyendo depresión, manías, trastornos bipolares) , psicosis (en particular esquizofrenia) , demencia (incluyendo enfermedad de Alzheimer, demencia inducida por SIDA, demencia vascular, y demencia carente de histología distintiva) , enfermedad de Parkinson, y Corea de Huntington. Igualmente, los presentes compuestos son útiles para el tratamiento de la colitis crónica, incluyendo la enfermedad de Crohn. Adicionalmente, los presente compuestos son útiles para el tratamiento del dolor (incluyendo dolor agudo y dolor crónico) , xerostomía (boca seca) , enfermedad del cuerpo de Lewy (incluyendo enfermedad del cuerpo de Lewy difusa) , afasia (incluyendo afasia primaria y síndromes de afasia primaria) , y síndromes hipotensivos.

En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I para uso en el tratamiento de trastornos asociados con receptores muscarínicos. Es decir, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I o una composición farmacéutica del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos asociados con receptores muscarínicos. La presente invención proporciona igualmente un compuesto de Fórmula I para uso en terapia.

Tal como se usa en la presente invención, los siguientes términos tienen los significados indicados:

El término “halógeno” se refiere a un átomo de cloro, fluoro, bromo o yodo.

El término “alquilo de C1-C4“ se refiere a una cadena alquilo recta o ramificada que tiene desde uno hasta cuatro átomos de carbono, e incluye metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, y t-butilo. El término “cicloalquilo de C3-C8“ se refiere a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo.

El término “alcoxi de C1-C4“ se refiere a una cadena alquilo recta o ramificada que tiene desde uno hasta cuatro átomos de carbono unidos a un átomo de oxígeno, e incluye metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, secbutoxi, y t-butoxi.

El término “heteroarilo” se adopta para indicar un anillo de cinco o seis átomos insaturado estable que contiene desde 1 hasta 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de heteroarilo incluyen piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, piridazinilo, furilo, tienilo, y similares. Los grupos heteroarilo preferidos son tienilo, piridinilo, y furilo.

Los compuestos de la presente invención forman sales de adición de ácido aceptables farmacéuticamente con una amplia diversidad de ácidos orgánicos e inorgánicos, e incluyen las sales aceptables fisiológicamente que frecuentemente se usan en química farmacéutica. Dichas sales son también parte de la presente invención. Una “sal de adición aceptable farmacéuticamente” se forma a partir de un ácido aceptable farmacéuticamente tal como es bien sabido en la técnica. Dichas sales incluyen las sales aceptables farmacéuticamente listadas en el Journal of Pharmaceutical Science, vol. 66, págs. 2-19, (1977) , las cuales son conocidas para el técnico experto. Los ácidos inorgánicos típicos usados para formar dichas sales incluyen clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, hipofosfórico, metafosfórico, pirofosfórico, y similares. Pueden igualmente usarse las sales obtenidas de ácidos orgánicos, tales como ácidos mono y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanóicos fenil-substituidos, ácidos hidroxialcanóicos e hidroxialcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos. De acuerdo con ello, dichas sales aceptables farmacéuticamente incluyen cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, acetato, fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, o-acetoxibenzoato, isobutirato, fenilbutirato, α-hidroxibutirato, butino-1, 4-dicarboxilato, hexino-1, 4dicarboxilato, caprato, caprilato, cinnamato, citrato, formiato, fumarato, glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato, isonicotinato, oxalato, ftalato, tereftalato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato, succinato, suberato, bencenosulfonato, pbromobencenosulfonato, clorobencenosulfonato, etilsulfonato, 2-hidroxietilsulfonato, metilsulfonato, naftaleno-1sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, naftaleno-1, 5-sulfonato, p-toluenosulfonato, xilenosulfonato, tartrato, y similares.

La presente invención incluye los estereoisómeros y tautómeros de los compuestos de Fórmula I. En la presente invención, se han usado las designaciones de Cahn-Prelog-Ingold de (R) -y (S) -y la designación cis y trans de estereoquímica relativa para referirse a isómeros específicos y estereoquímica relativa.

Al igual que con cualquier grupo de compuestos activos farmacéuticamente, algunos grupos son preferidos en su aplicación de uso final. Los párrafos siguientes definen las clases preferidas.

j) R1 es hidrógeno.

k) R1 es halógeno.

l) R1 es flúor.

m) Q, X, Y, y Z son cada uno CH.

n) uno de Q, X, Y, y Z es CF y los otros son CH.

o) Q es CF y X, Y, y Z son cada uno CH. 3

r) R1 es fenilo.

s) R3 es fenilo opcionalmente substituido con uno a tres substituyentes independientemente seleccionados entre el... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula en la que Q, X, Y, y Z son cada uno CR1 a condición de que al menos dos de Q, X, Y y Z sean CH; R1 está independientemente en cada caso seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alcoxi de C1-C4, y alquilo de C1-C4;

R2 es fenilo opcionalmente substituido con desde uno hasta tres substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, alcoxi de C1-C4, alquilo de C1-C4, trifluorometilo, y ciano; R3 está seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo opcionalmente substituido con uno a tres substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi de C1-C4, alquilo de C1-C4, trifluorometilo, ciano y nitro; naftilo opcionalmente substituido con uno a tres substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi de C1-C4, alquilo de C1-C4, trifluorometilo, ciano y nitro; heteroarilo opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi de C1-C4, y alquilo de C1-C4; o 1, 3-benzodioxolilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi de C1-C4, y alquilo de C1-C4;

R4 es hidroxi; R5 es hidrógeno; Ra es metilo; t es uno; y m es uno; y que tiene la esteroquímica trans en la posición 1 y 2 mostrada anteriormente;

o sales de adición aceptables farmacéuticamente del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Q, X, Y, y Z son cada uno CH.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R2 es fenilo.

4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 es fenilo substituido una vez con halógeno.

5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 es fenilo substituido una vez con fluoro.

6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 es fenilo substituido una vez con flúor en la posición para.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es (R) - (6- (1- ( (4-fluorobencil) metilamino) etilidenoamino) 2 (R) -hidroxiindan-1-il) amida de ácido bifenil-4-carboxílico.

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y uno o más vehículos, excipientes, o diluyentes aceptables farmacéuticamente del mismo.

9. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso como un producto farmacéutico.

10. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el tratamiento de trastornos cognitivos.

11. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

12. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el tratamiento de la esquizofrenia.

13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el tratamiento del deterioro cognitivo suave.

14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el tratamiento del deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia.