Espirocicloheptanos como inhibidores de ROCK.

Un compuesto de formula (I):**Fórmula**

o un estereoisomero,

un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde:

El anillo A es un espirocarbociclo biciclico de 5 a 9 miembros;

El anillo B se selecciona entre un carbociclo C5-6 y un heterociclo de 5 a 6 miembros;

---- es un enlace opcional;

M esta ausente o se selecciona entre N y CR10;

L se selecciona entre -(CR4R4)0-1-, -(CR4R4)0-1C(O)-, -OC(O)-, -NR6C(O)-, y -NR6-;

R1 se selecciona entre NR5R5, OR5, -(CR4R4)ncarbociclo C3-10 y -(CR4R4)n-heterociclo de 4 a 15 miembros que comprende atomos de carbono y de 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NR8, O y S(O)p; en donde dichos carbociclo y heterociclo estan sustituidos con 1-4 R7;

R2, en cada caso, se selecciona independientemente entre halogeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, haloalquilo C1-4, -OH, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, -CO2H, - CH2CO2H, -CO2(alquilo C1-4), -CO(alquilo C1-4), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, - OCH2CO2H, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCO2(alquilo C1-4), -NHSO2(alquilo C1-4), -SO2NH2, -C(=NH)NH2, un carbociclo y un heterociclo, en donde dichos alquilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, carbociclo y heterociclo estan sustituidos con 0-4 R9;

R3, en cada caso, se selecciona independientemente entre halogeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, haloalquilo C1-4, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, -CO2H, - CH2CO2H, -CO2(alquilo C1-4), -CO(alquilo C1-4), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, - OCH2CO2H, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCO2(alquilo C1-4), -NHSO2(alquilo C1-4), -SO2NH2, -C(=NH)NH2, un carbociclo y un heterociclo, en donde dichos alquilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, carbociclo y heterociclo estan sustituidos con 0-4 R9;

R4, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, NH2, CH2NH2, haloalquilo C1-4, OCH2F, OCHF2, OCF3, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, alcoxi C1-4, CH2OH, CH2O(alquilo C1-4), CH2CO2H, CH2CO2(alquilo C1-4), alquilo C1-4, un carbociclo y un heterociclo, en donde dichos alquilo, alcoxi, haloalquilo, carbociclo y heterociclo estan sustituidos con 0-4 R9;

R5, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, -(CR6R6)n-carbociclo C3-10 y -(CR6R6)nheterociclo de 4 a 10 miembros que comprende atomos de carbono y de 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NR8, O y S(O)p, en donde dichos alquilo, carbociclo y heterociclo estan sustituidos con 1-4 R7; como alternativa, R5 y R5 se toman junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos para formar un de 4 a 15 miembros sustituido con 1-4 R7;

R6, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, CH2NH2, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, CH2OH, CH2O(alquilo C1-4), CH2CO2H, CH2CO2(alquilo C1-4), un carbociclo y un heterociclo, en donde dichos alquilo, alcoxi, haloalquilo, carbociclo y heterociclo estan sustituidos con 0-4 R9;

como alternativa, R1 y R6 se toman junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos para formar un heterociclo que comprende atomos de carbono y de 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NR8, O y S(O)p y esta sustituido con con 1-4 R7;

R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, =O, NO2, halogeno, alquilo C1-7, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, CN, OH, CHF2, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(alquilo C1-4), -(CH2)n-NR8R8, - NHCOH, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCOCF3, -NHCO2(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)2O(alquilo C1-4), - NHCO2(CH2)3O(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(alquilo C1-4)2, - NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(alquilo C1-4), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(alquilo C1-4), -S(O)p(alquilo C1-4), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-4), -SO2N(alquilo C1-4)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(alquilo C1-4), -(CH2)n-CONR8R8, - O(CH2)n-carbociclo, -O(CH2)n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)nheterociclo que comprende atomos de carbono y de 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NR8, O y S(O)p, en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, carbociclo y heterociclo estan sustituidos con 0-4 R9; R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, - (CH2)n-C(O)alquilo C1-4, -(CH2)n-C(O)carbociclo, -(CH2)n-C(O)heterociclo, -(CH2)n-C(O)NRaRa, -(CH2)n- NRaC(O)alquilo C1-4, -(CH2)n-C(O)Oalquilo C1-4, -(CH2)n-C(O)alquilo C1-4, -(CH2)n-C(O)O-carbociclo, -(CH2)n- C(O)O-heterociclo, -(CH2)n-SO2alquilo, -(CH2)nSO2carbociclo, -(CH2)n-SO2heterociclo, -(CH2)n-SO2NRaRa, -(CH2)ncarbociclo y -(CH2)n-heterociclo, en donde dichos alquilo, carbociclo y heterociclo estan sustituidos con 0-4 R9; como alternativa, R8 y R8 se toman junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos para formar 5 un heterociclo de 4 a 10 miembros sustituido con 0-4 R9;

R9, en cada caso, se selecciona independientemente entre halogeno, OH, =O, CN, NO2, CHF2, CF3, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CH2OH, CO(alquilo C1-4), CO2H, CO2(alquilo C1-4), -(CHR10)nNRaRa, -(CHR10)nCONRaRa, - (CHR10)nNRaCO(alquilo C1-4), -O(CHR10)ncarbociclo, -O(CHR10)nheterociclo, -O(CHR10)nNRaRa y -(CR10R10)n heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichos alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo estan sustituidos con 0-4 Rb;

R10 se selecciona entre H y alquilo C1-4;

Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, -(CH2)nOH, CO(alquilo C1-4), COCF3, CO2(alquilo C1-4), -CONH2, -CONH-alquilen C1-4-CO2(alquilo C1-4), alquilen C1-4-CO2(alquilo C1-4), Rc, CO2Rc y CONHRc; como alternativa, Ra y Ra se toman junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichos alquilo, alquileno y heterociclo estan sustituidos con 0-4 Rb; Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre =O, OH, halogeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, OCF3, OC(O)alquilo C1-4, NH2, NO2, N(alquilo C1-4)2, CO(alquilo C1-4), CO(haloalquilo C1-4), CO2(alquilo C1-4), CONH2, - CONH(alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, -CONH-alquilen C1-4-O(alquilo C1-4), -CONH-alquilen C1-4-N(alquilo C1-4)2, -CONH-alquilen C1-4-N(alquilo C1-4)2, -alquilen C1-4-O-P(O)(OH)2, -NHCO2(alquilo C1-4), -Rc, CORc, CO2Rc y CONHRc, en donde dichos alquilo y alcoxi estan sustituidos con Rd;

Rc, en cada caso, se selecciona independientemente entre -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo y -(CH2)nheterociclo de 5 a 6 miembros que contiene atomos de carbono y de 1-4 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p; en donde cada resto de anillo esta sustituido con 0-2 Rd; Rd, en cada caso, se selecciona independientemente entre =O, halogeno, -OH, alquilo C1-4, NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4)2, alcoxi C1-4 y -NHCO(alquilo C1-4), y un heterociclo que contiene atomos de carbono y de 1-4 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p;

n, en cada caso, se selecciona independientemente entre 0, 1, 2, 3 y 4; y

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre 0, 1 y 2.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2015/040254.

Solicitante: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: Route 206 and Province Line Road Princeton, NJ 08543 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: GLUNZ,PETER,W, HU,Zilun, WANG,Yufeng, LADZIATA,VLADIMIR.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/502 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. cinolina, ftalazina.
  • A61P9/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
  • C07D237/32 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 237/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,2 o diazina-1,2 hidrogenada. › con átomos de oxígeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo que contiene nitrógeno.
  • C07D403/08 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos alicíclicos.
  • C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D413/14 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D417/12 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
  • C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D513/04 C07D […] › C07D 513/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por los grupos C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 499/00 - C07D 507/00. › Sistemas orto-condensados.
  • C07D519/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen varios sistemas con varios heterociclos determinantes condensados entre sí o condensados con un sistema carbocíclico común no previstos en los grupos C07D 453/00 ó C07D 455/00.

PDF original: ES-2716415_T3.pdf

 

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