Ácidos 3-alquil-4-amido-bicíclicos [4,5,0]hidroxámicos como inhibidores de HDAC.

Un compuesto de Fórmula I:

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,

en donde:

X1 es O;

X2 y X4 son cada uno independientemente CR1R2, C=O, S(O) o SO2;

X3 es CR1'R2',

Y1 e Y4 no están unidos a -C(O)NHOH y son cada uno independientemente N o CR1;

Y2 e Y3 son cada uno independientemente N o CR1 cuando no están unidos a -C(O)NHOH e Y2 e Y3 son C cuando están unidos a -C(O)NHOH;

L es -C(O)-, -C(O)(CR1 R2)m-, o-C(O)(CR1R2)mO-, en donde L está unido al nitrógeno del anillo a través del grupo carbonilo;

R se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, alquilo -C1-C6, alquenilo -C2-C6, cicloalquenilo -C4-C8, alquinilo -C2-C6, cicloalquilo -C3-C8, espirociclilo -C5-C12, heterociclilo, espiroheterociclilo, arilo, y heteroarilo que contiene 1-5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, S, P y O, en donde cada alquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, espirociclilo, heterociclilo, espiroheterociclilo, arilo, o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, halógeno, oxo, -NO2, -CN, -R1, -R2, -OR3, -NHR3, -NR3R4, -S (O)2NR3R4, -S(O)2R1, -C(O)R1, -CO2R1, -NR3S(O)2R1, -S(O)R1, -S(O)NR3R4, -NR3S(O)R1, heterociclilo, arilo y heteroarilo que contiene 1-5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, S, P y O, con la condición de que R no esté unido a L a través de un átomo de nitrógeno;

R1 y R2 se seleccionan independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste de -H, -R3, -R4, alquilo -C1-C6, alquenilo -C2-C6, cicloalquenilo -C3-C8, alquinilo -C2-C6, cicloalquilo -C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo que contiene 1-5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, S, P, y O ,-OH, halógeno, -NO2, -CN, -NH alquilo C1-C6, -N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -N(alquilo C1-C6)S(O)2R5, -S(O)2(alquilo C1-C6), -(alquilo C1-C6)S(O)2R5, -C(O) alquilo C1-C6, -CO2 alquilo C1-C6, -N(alquilo C1-C6)S(O)2 alquilo C1-C6, y -(CHR5)nNR3R4, en donde cada alquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, halógeno, NO2, oxo, -CN, -R5, -OR3, -NHR3, -NR3R4, -S(O)2N(R3)2-, -S(O)2R5, -C(O)R5, -CO2R5, -NR3S(O)2R5, -S(O)R5, -S(O)NR3R4, -NR3S(O)R5, heterociclilo, arilo y heteroarilo que contienen 1-5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, S, P y O;

o R1 y R2 pueden combinarse con el átomo de carbono al que ambos están unidos para formar un espirociclilo, espiroheterociclilo o un espirocicloalquenilo;

o R1 y R2, cuando están en átomos adyacentes, pueden combinarse para formar un heterociclilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo que contiene 1-5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, S, P, y O, o cicloalquenilo;

o R1 y R2, cuando están en átomos no adyacentes, pueden combinarse para formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo intermedio;

R1 ' y R2' se seleccionan independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste de -H, alquilo -C1-C6, alquenilo -C2-C6, cicloalquenilo -C3-C8, alquinilo -C2-C6, cicloalquilo -C3-C8, heterociclilo, -OH, halógeno, -NO2, -CN, -NH alquilo C1-C6, -N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -N(alquilo C1-C6)S(O)2R5, -S(O)2(alquilo C1-C6), -(alquilo C1-C6)S(O)2R5, -C(O) alquilo C1-C6, -CO2 alquilo C1-C6, -N(alquilo C1-C6)S(O) 2 alquilo C1-C6 y -(CHR5)nNR3R4, en donde cada alquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, halógeno, NO2, oxo, -CN, -R5, -OR3, -NHR3, NR3R4, -S(O)2N(R3)2, -S(O)2R5, -C(O)R5, -CO2R5, -NR3S(O)2R5, - S(O)R5, -S(O)NR3R4, -NR3S(O)R5, heterociclilo, arilo, y heteroarilo que contiene 1-5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, S, P, y O;

o R1' y R2' pueden combinarse con el átomo de carbono al que ambos están unidos para formar un espirociclilo, espiroheterociclilo o un espirocicloalquenilo;

o R1' y R2' pueden combinarse con R1 o R2 en átomos adyacentes para formar un heterociclilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo que contiene 1-5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, S, P y O, o cicloalquenilo;

o R1' y R2' pueden combinarse con R1 o R2 en átomos no adyacentes, para formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo intermedio;

R3 y R4 se seleccionan independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste de -H, alquilo -C1-C6, alquenilo -C2-C6, cicloalquenilo -C3-C8, alquinilo -C2-C6, cicloalquilo -C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo que contiene 1-5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, S, P, y O, -S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2(alquilo C1-C6), -(alquilo C1-C6)S(O)2R5, -C(O) alquilo C1-C6, -CO2 alquilo C1-C6, y -(CHR5)nN(alquilo C1-C6)2, en donde cada alquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, halógeno, NO2, oxo, -CN, -R5, -O(alquilo C1-C6) -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2NH alquilo C1-C6, -C(O) alquilo C1-C6, -CO2 alquilo C1-C6, -N(alquilo C1-C6)S(O)2 alquilo C1-C6, -S(O)R5, -S(O)N(alquilo C1-C6)2, -N(alquilo C1-C6)S(O)R5, heterociclilo, arilo y heteroarilo que contienen 1-5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, S, P y O;

R5 se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste de-H, alquilo -C1-C6, - alquenilo C2-C6, cicloalquenilo -C3-C8, alquinilo -C2-C6, cicloalquilo -C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo que contiene 1-5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, S, P, y O, -OH, halógeno, NO2, -CN, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2NH(alquilo C1-C6), -S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2 alquilo C1-C6, -C(O) alquilo C1-C6, -CO2 alquilo C1-C6, -N(alquilo C1-C6)SO2 alquilo C1-C6, -S(O)( alquilo C1-C6), -S(O)N(alquilo C1-C6)2, -N(alquilo C1-C6)S(O)(alquilo C1-C6) y -(CH2)nN(alquilo C1-C6)2;

cada n es independientemente y en cada aparición un número entero de 0 a 6; y

cada m es independientemente y en cada aparición un número entero de 1 a 6.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2016/016201.

Solicitante: Forma Therapeutics, Inc.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 500 Arsenal St., Suite 100 Watertown, MA 02472 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: HAN, BINGSONG, ZHENG, XIAOZHANG, NG,PUI YEE, MARTIN,MATTHEW W, LIU,CUIXIAN, BAIR,KENNETH W, DAVIS,HEATHER, LANCIA,DAVID R. JR, MILLAN,DAVID S, THOMASON,JENNIFER R, ZABLOCKI,MARY-MARGARET, RUDNITSKAYA,ALEKSANDRA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/551 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo dos átomos de nitrógeno como heteroátomos de un ciclo, p. ej. clozapina, dilazep.
  • A61K31/553 A61K 31/00 […] › teniendo al menos un nitrógeno y al menos un oxígeno como heteroátomos de un ciclo, p. ej. loxapina, estauroesporina.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07D243/14 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 243/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de siete miembros que tienen dos átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo. › Benzodiacepinas-1,4; Benzodiacepinas-1,4 hidrogenadas.
  • C07D267/12 C07D […] › C07D 267/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de más de seis miembros que tienen un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos.
  • C07D403/06 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D413/06 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.

PDF original: ES-2770123_T3.pdf

 

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