Polipéptidos implicados en la respuesta inmunitaria.

Un antagonista de B7RP1 para su uso en la disminución de la producción de IgE en un paciente que padece una respuesta alérgica que comprende administrar el antagonista en una cantidad eficaz para disminuir la producción de IgE,

en donde el antagonista es un anticuerpo que se une B7RP1 e inhibe parcialmente o completamente la producción de IgE.

Polipéptidos implicados en la respuesta inmunitaria Campo de la invención

La presente invención se refiere a polipéptidos que están implicados en la activación de linfocitos T. Específicamente, la invención se refiere a polipéptidos coestimuladores de linfocitos T, a los ácidos nucleicos que codifican los polipéptidos, a los vectores de expresión y células anfitrionas para la producción de los polipéptidos, y a las composiciones y métodos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inmunosupresión y la activación inmunitaria.

Antecedentes de la invención

Para la generación de una respuesta inmunitaria de linfocitos T (células T) apropiada, se deben proporcionar dos señales a las células T por medio de las células presentadoras de antígenos (APC). En primer lugar, el antlgeno debe ser presentado al receptor de células T (TCR) a través de un complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), en un evento que determina la especificidad. En segundo lugar, se debe liberar una señal coestimuladora independiente del antlgeno mediante la interacción de los miembros de la familia B7 sobre la APC con la proteína CD28 sobre las células T. Una respuesta inmunitaria productiva conduce a la proliferación, la diferenciación, la expansión clonal, y el efecto o función. En ausencia de lo segundo, la señal coestimuladora, las células T experimentan un estado falta de respuesta específica del antlgeno de larga duración, denominada anergia.

Las células T inician la respuesta inmunitaria, median las funciones efectoras especificas de antlgeno, y regulan la actividad de otros leucocitos mediante la secreción de citoquinas. El receptor de células T (TCR) distingue la célula T de los otros linfocitos y se puede unir al antlgeno solo cuando éste es presentado por la APC en el contexto de un MHC. La actividad funcional de una célula T en particular se puede correlacionar con la expresión de los antígenos de membrana, tales como CD4 y CD8. Por ejemplo, las células T CD4+ generalmente funcionan como células T coadyuvantes (TH) y están restringidas para el MHC de clase II, mientras que las células CD8+ en general funcionan como células T citotóxicas (Te) y están restringidas para el MHC de clase I.

Los polipéptidos coestimuladoras de las células T potentes que ha sido previamente identificados incluyen polipéptidos denominados B7.1 (Freeman et al. J. Immunology 143, 2714-2722 (1989), Freeman et al. Jour. Exp. Med. 174, 625-31 (1991)) y B7.2 (Freeman et al. Science 262, 909-911 (1993), y Freeman et al. Jour. Exp. Med. 178, 2185-2192 (1993)), (o CD80 y CD86, respectivamente). Estos polipéptidos son expresados o bien induciblemente o bien constitutivamente sobre diferentes CPA y son ligandos unidos a la membrana para CD28 y CTLA-4, respectivamente, sobre las células T. CD28 (Aruffo y Seed, Proc. Nati. Acad. Sci. 84, 8573-8577 (1987) y Gross et al. J. Immun. 144, 3201-3210 (1990)) es expresado en células T en reposo y media una señal coestlmuladora positiva. La expresión de CTLA-4 (Brunet et al. Nature 328, 267-270 (1987) y Darlavach et al. Eur. Jour. Immun. 18, 1901-1905 (1988)) es inducida después de la activación de las células T y regula negativamente la señal de CD28, debido a su mayor afinidad de unión para B7.1 y B7.2. Los ratones sin el gen CTLA-4 muestran niveles drásticamente altos de células T, ya que el mecanismo de desconexión para la señal de proliferación se deteriora en ausencia de CTLA-4. Este fenotipo demuestra claramente el importante efecto inhibidor que tiene la proteína coestimuladora CTLA-4 sobre la proliferación de células T. Los ratones que carecen de CD28 o B7.1 o B7.2 tienen un fenotipo menos grave, indican que pueden existir rutas alternativas para la coestimulación de células T.

Ha habido un considerable interés en la ruta de CD28/CTLA-4 como medio para la regulación de la activación y la proliferación de las células T. Una proteína quimérica que contiene la porción extracelular de CTLA-4 fusionada a un Fe humano tiene fuertes efectos inmunosupresores y ha sido estudiada en una variedad de entornos clínicos. También se han evaluado anticuerpos para las proteínas B7.1 y B7.2 para indicaciones similares en el área de la inmunosupresión. Los anticuerpos anti-CTLA-4 han demostrado utilidad en la promoción de la activación de las células T. Además, la terapia génica con B7.1 y B7.2 ha demostrado una gran promesa en el área de la inmunoterapia contra el cáncer.

Hasta el momento, CD28, CTLA-4, B7.1 y B7.2 están implicados en una sola vía coestimuladora de células T. Dada la capacidad de modular una respuesta inmunitaria mediante la regulación de la coestimulación de las células T, sería deseable identificar otros miembros de la misma o ruta coestimuladora de células T o una ruta separada que puedan tener propiedades ventajosas en la regulación de la función de las células T y la respuesta inmunitaria del anfitrión.

En consecuencia, un objeto de la invención es proporcionar nuevos polipéptidos para la estimulación de la actividad y/o la proliferación de las células T. Un objeto adicional de la invención es el uso de los nuevos polipéptidos para la prevención y el tratamiento de los trastornos ¡nmunltarios mediados por células T.

Compendio de la invención

Sorprendentemente, se han identificado dos nuevos polipéptidos de una ruta coestimuladora de células T. Los polipéptidos representan un par ligando-receptor en una ruta coestimuladora única que parece ser distinta de la ruta que consiste en las proteínas CD28, CTLA-4, B7.1, y B7.2 descritas anteriormente. Los polipéptidos son referidos como proteina-1 relacionada con CD28, o CRP1, y proteina-1 relacionada con B7, o B7RP1.

La presente invención proporciona por las siguientes realizaciones definidas en los puntos 1-4:

1. Un antagonista de B7RP1 para su uso en la disminución de la producción de IgE en un paciente que padece una respuesta alérgica que comprende administrar el antagonista en una cantidad eficaz para disminuir la producción de IgE, en donde el antagonista es un anticuerpo que se une B7RP1 e inhibe parcialmente o completamente la producción de IgE.

2. El antagonista de punto 1 para su uso de acuerdo con el punto 1, en donde el método comprende adicionalmente la administración de un antagonista de IgE, en donde el antagonista de IgE es un anticuerpo anti-lgE o fragmento del mismo, un receptor FC£RI soluble o un fragmento del mismo, un anticuerpo anti-FC£RI o un fragmento del mismo, variantes de IgE o fragmentos de las mismas, péptidos de unión a IgE, péptidos de unión a FCERI, o moléculas pequeñas capaces de unirse a IgE o competir con IgE por la unión al receptor FCERI.

3. Uso de un antagonista de B7RP1 para la preparación de un medicamento para disminuir la producción de IgE en un paciente que padece una respuesta alérgica, que comprende administrar el antagonista en una cantidad eficaz para disminuir la producción de IgE, en donde el antagonista es un anticuerpo que se une B7RP1 e inhibe parcialmente o completamente la producción de IgE.

4. El uso del punto 3, que comprende adicionalmente la administración de un antagonista de IgE, en donde el antagonista de IgE es un anticuerpo anti-lgE o un fragmento del mismo, un receptor FC£RI soluble o un fragmento del mismo, un anticuerpo anti-FCERI o un fragmento del mismo, variantes de IgE o fragmentos de las mismas, péptidos de unión a IgE, péptidos de unión a FC£RI, o moléculas pequeñas capaces de unirse a IgE o competir con IgE por la unión al receptor FC£RI.

Se describen en la presente memoria moléculas de ácido nucleico que codifican polipéptidos CRP1 y B7RP1 y polipéptidos relacionados. La molécula de ácido nucleico aislada comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada del grupo que consiste en:

a) la secuencia de nucleótidos mostrada en la Figura 1A(SEQ ID NO: 1);

b) la secuencia de nucleótidos que codifica el polipéptido a partir de los residuos 1-200 o a partir de los residuos 21-200 mostrada en la Figura 1A (SEQ ID NO: 1);

c) una secuencia de nucleótidos que codifica un polipéptido que es idéntico en al menos aproximadamente 70 por ciento al polipéptido mostrado en la Figura 1A(SEQ ID NO: 1);

d) una variante alélica de origen natural o una variante de empalme alternativa de cualquiera de (a), (b) o

(c);

e) una secuencia de nucleótidos complementaria a cualquiera de (a), (b) o (c);

f) una secuencia de nucleótidos de (b), (c) o (d) que codifica un fragmento polipeptídico de al menos aproximadamente 25, 50, 75, 100, o más de 100 residuos de aminoácido;

g) una secuencia de nucleótidos de (a), (b) o (c) que comprende un fragmento de al menos aproximadamente... [Seguir leyendo]

1. Un antagonista de B7RP1 para su uso en la disminución de la producción de IgE en un paciente que padece una respuesta alérgica que comprende administrar el antagonista en una cantidad eficaz para disminuir la producción de

IgE, en donde el antagonista es un anticuerpo que se une B7RP1 e inhibe parcialmente o completamente la producción de IgE.

2. El antagonista de la reivindicación 1 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el método comprende adicionalmente administrar un antagonista de IgE, en donde el antagonista de IgE es un anticuerpo anti-

IgE o fragmento del mismo, un receptor soluble o un fragmento del mismo, un anticuerpo anti-FCeRI o un fragmento del mismo, variantes de IgE o fragmentos de las mismas, péptidos de unión a IgE, péptidos de unión a FCERI, o moléculas pequeñas capaces de unirse a IgE o competir con IgE por la unión al receptor FCERI.

3. El uso de un antagonista de B7RP1 para la preparación de un medicamento para disminuir la producción de IgE 15 en un paciente que padece una respuesta alérgica, que comprende administrar el antagonista en una cantidad

eficaz para disminuir la producción de IgE, en donde el antagonista es un anticuerpo que se une B7RP1 e parcialmente o completamente la producción de IgE.

4. El uso de la reivindicación 3, que comprende adicionalmente administrar un antagonista de IgE, en donde el 20 antagonista de IgE es un anticuerpo anti-lgE o un fragmento del mismo, un receptor FCERL soluble o un fragmento

del mismo, un anticuerpo anti-FCeRI o un fragmento del mismo, variantes de IgE o fragmentos de las mismas, péptidos de unión a IgE, péptidos de unión a FCeRI, o moléculas pequeñas capaces de unirse a IgE o competir con IgE por la unión al receptor FCeRI.