Nuevos derivados de (heterociclo-piperidina condensada)-(piperazinil)-1-alcanona o de (heterociclo-pirrolidina condensada)-(piperazinil)-1-alcanona y su uso como inhibidores de p75.

Compuesto que responde a la fórmula (I):**Fórmula**

en la que:

- A representa un grupo:**Fórmula**

- n representa 1 ó 2;

- m representa 0 ó 1;

- Y representa un átomo de carbono, nitrógeno, azufre o de oxígeno o un enlace sencillo o doble;

- X, X1 y X2 representan un átomo de carbono, nitrógeno, azufre o de oxígeno, entendiéndose que al menos uno de los X, X1, X2 es diferente de un átomo de carbono;

- R y R1 situados en cualquiera de las posiciones disponibles, representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), un radical perfluoroalquilo, trifluorometoxi, un ciano, un grupo COOH, COOalquilo, CONR5R6 o NHCOR5;

o R1 representa un grupo seleccionado entre:**Fórmula**

siendo inalterada la definición de R;

- R3 y R4, situados en cualquiera de las posiciones disponibles, representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), un radical perfluoroalquilo,

trifluorometoxi, un ciano, un grupo COOH, COOalquilo, CONR5R6 o NHCOR5;

- -W- es un heterociclo nitrogenado seleccionado entre:**Fórmula**

- 1-2 representa 1 ó 2;

- 1-3 representa 1, 2 ó 3;

- R2 representa un grupo de fórmula:**Fórmula**

- R7 y R8 situados en cualquiera de las posiciones disponibles, representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), un radical trifluorometilo, trifluorometoxi, un ciano, un grupo COOH, COOalquilo, COOcicloalquilo, alquiloSO, alquiloSO2; CONH2, CONR5R6 o NHCOR5;

o uno de los R7 y R8 representa un heterociclo seleccionado entre:**Fórmula**

- Z representa un átomo de oxígeno o de azufre;

- R5 y R6 representan un hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6),

en estado de base o de sal de adición a un ácido.

Nuevos derivados de (heterociclo-piperidina condensada)-(piperazinil)-1-alcanona o de (heterociclo-pirrolidina condensada)-(piperazin¡l)-1-alcanona y su uso como inhibidores de p75

La presente invención tiene por objeto unos derivados de (heterociclo-piperidina condensada)-(piperazinil)-1- alcanona y de (heterociclo-pirrolidina condensada)-(piperazinil)-1-alcanona, su preparación y su uso en terapéutica.

Los compuestos según la presente invención presentan una afinidad por el receptor p75NTR de las neurotrofinas.

Las neurotrofinas pertenecen a una familia de proteínas que tienen particularmente como efecto biológico la supervivencia y la diferenciación celular.

El receptor p75NTR, receptor de todas las neurotrofinas, es una glucoprotefna transmembranaria de la familia del receptor del factor de necrosis tumoral (TNF, del inglés "Tumor Necrosis Factor") (W. J. Friedman y L. A. Greene, Exp. Cell. Res., 1999,253, 131-142). El receptor p75RTR se expresa en varios tipos celulares, y se le atribuyen varias funciones biológicas: por una parte, la modulación de la afinidad de las neurotrofinas para los receptores tlroslna quinasa (trk); por otra parte, en ausencia de trk, una inducción de una señal de muerte celular por apoptosls. Además, los precursores de las neurotrofinas, las proneurotrofinas son capaces de fijarse sobre p75NTR con una alta afinidad, y se consideran como potentes inductores de la apoptosis dependiente de p75NTR en las neuronas y determinadas líneas celulares.

A nivel del sistema nervioso central, numerosos trabajos muestran que la apoptosis interviene en varias patologías como la esclerosis lateral amiotrófica, la esclerosis múltiple, las enfermedades de Alzheimer, Parklnson y Huntlngton y las enfermedades priónicas. P75NTR se conoce igualmente por estar sobreexpresado en diferentes tipos de enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis lateral amiotrófica (ALS) (Longo F. M. et al., Curr. Alzheimer Res. 27; 4: 53-56; Lowry K.S. etal., Amyotroph. Lateral. Scler. Other. Motor. Neuron. Disord. 21; 2:127-34).

Los resultados sugieren que el p75NTR puede desempeñar una función preponderante en los mecanismos que llevan a la muerte neuronal por apoptosls pos-isquémica (P. P. Roux et al., J. Neurosci., 1999, 19, 6887-6896).

Los resultados (V. Della-Bianca et al., J. Biol. Chem., 21,276: 38929-33L (S. Rabizadeh et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 173-176) apoyan la hipótesis según la cual el p75N desempeñaría una Importante función en la muerte neuronal inducida por la proteína priónica infecciosa (encefalopatía espongiforme transmisible) o por la proteína beta amiloide (enfermedad de Alzheimer).

El receptor p75NTR está asociado igualmente al receptor Nogo e Implicado en la señalización de los efectos inhibidores de estas proteínas de la mielina frente al crecimiento axonal. Por ello, el receptor p75NTR desempeña un papel importante en la regulación de la plasticidad neuronal y en las Interacciones neuronas-glia, y representa así un objetivo terapéutico de elección para promover la regeneración nerviosa.

Más allá del sistema nervioso y de las enfermedades neurodegenerativas, se ha sugerido que p75NTR podría desempeñar un papel en las enfermedades cardiovasculares tales como la aterosclerosis y la Isquemia de miocardio (M. L. Bochaton-Pialat et al., Am. J. Pathol., 1995,146, 1-6; H. Perlman, Circulation, 1997,95, 981-987). Trabajos recientes muestran un aumento de la expresión del p75NTR y de las neurotrofinas, y una apoptosls masiva en las lesiones de aterosclerosis.

Varios estudios sugieren igualmente que p75NTR sea un mediador de la Inflamación (Rihl M. et al., Ann. Rheum. Dis. 25; 64(11): 1542-9; Raychaudhuri S.P. et al., Prog. Brain. Res. 24; 146: 433-7, Tokuoka S. et al., Br. J. Pharmacol. 21, 134: 158-1586).

El P75NTR está asimismo descrito por desempeñar un papel Importante en el dolor Inflamatorio. En efecto, la lesión del nervio aumentaría de manera selectiva la expresión y el transporte axonal de p75NTR, Implicado en la inducción del dolor neuropátlco. Además, el uso del anticuerpo específico de p75NTR o del ollgodesoxlnucleótido antisentido capaz de bloquear la actividad del receptor in vivo sería capaz de Invertir el dolor neuropátlco (hiperalgesia por calor y frío y alodinla mecánica) inducida en la rata después de la lesión del nervio espinal L5 (Obata K. et al., J. Neurosci. 26; 26: 11974-11986). Un anticuerpo neutralizante anti-p75NTR reduce de manera considerable el dolor Inflamatorio inducido por la inyección de adyuvante en el arco plantario en el ratón, así como en un modelo de aplastamiento del nervio ciático en el ratón (Watanabe T. etal., J. Neurosci. Res. 28; 86: 3566- 357; Fukui Y. et al. J. Orthop. Res. 21; 28 (3): 279- 83).

La expresión de p75NTR está también descrita en la pancreatitis crónica, con una implicación en el proceso apoptósico del páncreas exocrino y endocrino (Zhu Z. et al., Dig. Dis. Sci. 23; 48 (4): 717-25).

Otros artículos han descrito asimismo la importancia de p75NTR en el desarrollo de la fibrosis hepática (Kendall T. J. et al., Hepatology. 29; 49 (3): 91-1).

P75ntr desempeña asimismo un papel crítico en la biología tumoral.

Numerosos compuestos son conocidos por interaccionar con el sistema trkA/NGF/p/S^ o por poseer una actividad de tipo NGF (factor de crecimiento neuronal, del inglés "nerve growth factor"). Así, la solicitud de patente WO /59893 describe unos derivados de pirimidinas sustituidos que presentan una actividad de tipo NGF y/o que aumentan la actividad del NGF sobre las células PC12.

El documento WOOO/51984 describe unos derivados de 2-arilindol que presentan una actividad antagonista de las taquicininas, en particular de los receptores de la neuroquinina-1. Se conocen también los compuestos 3-cloro-1- (5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-6-il)propan-1-ona y 3-cloro-1-(5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-6-il)-etan-1-ona.

La presente invención tiene por objeto los compuestos que responden a la fórmula (I):

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en la que:

- A representa un grupo:

R1

- n representa 1 ó 2;

- m representa ó 1;

- Y representa un átomo de carbono, nitrógeno, azufre o de oxígeno o un enlace sencillo o doble;

- X, X-i y X2 representan un átomo de carbono, nitrógeno, azufre o de oxígeno, entendiéndose que al menos uno de los X, X-i, X2 es diferente de un átomo de carbono;

- R y R1, situados en cualquiera de las posiciones disponibles, representan Independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), un radical perfluoroalqullo, trlfluorometoxi, un ciano, un grupo COOH, COOalquilo, CONR5R6 o NHCOR5;

o R1 representa un grupo seleccionado entre:

quedando inalterada la definición de R;

- R3 y R4 situados en cualquiera de las posiciones disponibles, representan Independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), un radical perfluoroalqullo, trifluorometoxi, un ciano, un grupo COOH, COOalquilo, CONR5R6 o NHCOR5;

- -W- es un heterociclo nitrogenado seleccionado entre:

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-1-2 representa 1 ó 2;

-1-3 representa 1, 2 ó 3;

- R2 representa un grupo de fórmula:

- R7 y R8, situados en cualquiera de las posiciones disponibles, representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), un radical trifluorometilo, trifluorometoxi, un ciano, un grupo COOH, COOalquilo, COOcicloalquilo, SOalquilo, SC^alquilo; CONH2, CONR5R6 o NHCOR5;

o uno de los R7 y R8 representa un heterociclo seleccionado entre:

- Z representa un átomo de oxígeno o de azufre;

- R5 y R6 representan un hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6.

Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir, por lo tanto, en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, forman parte de la invención.

Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en estado de bases o de sales de adición a ácidos. Tales sales de adición forman parte de la invención.

Estas sales se pueden preparar con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o aislamiento de los compuestos de fórmula (I) forman parte... [Seguir leyendo]

1. Compuesto que responde a la fórmula (I):

Avy^W-R2

en la que:

- A representa un grupo:

R1

- n representa 1 ó 2;

- m representa ó 1;

- Y representa un átomo de carbono, nitrógeno, azufre o de oxígeno o un enlace sencillo o doble;

- X, Xi y X2 representan un átomo de carbono, nitrógeno, azufre o de oxígeno, entendiéndose que al menos uno de los X, X1, X2 es diferente de un átomo de carbono;

- R y R1 situados en cualquiera de las posiciones disponibles, representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), un radical perfluoroalquilo, trifluorometoxi, un ciano, un grupo COOH, COOalquilo, CONR5R6 o NHCOR5;

o R1 representa un grupo seleccionado entre:

siendo inalterada la definición de R;

- R3 y R4, situados en cualquiera de las posiciones disponibles, representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), un radical perfluoroalquilo, trifluorometoxi, un ciano, un grupo COOH, COOalquilo, CONR5R6 o NHCOR5;

- -W- es un heterociclo nitrogenado seleccionado entre:

1-2

N N

-1-2 representa 1 ó 2;

-1-3 representa 1, 2 ó 3;

- R2 representa un grupo de fórmula:

- R7 y R8 situados en cualquiera de las posiciones disponibles, representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), un radical trifluorometilo, trifluorometoxi, un ciano, un grupo COOH, COOalquilo, COOcicloalquilo, alquiloSO, alquiloS2; CONH2, CONR5R6 o NHCOR5;

o uno de los R7 y R8 representa un heterociclo seleccionado entre:

- Z representa un átomo de oxígeno o de azufre;

- R5 y R6 representan un hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6), en estado de base o de sal de adición a un ácido.

2. Compuesto según la reivindicación 1 tal que:

- Wes un grupo de fórmula seleccionado entre:

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- R5 y R6 representan un hidrógeno o un grupo metilo; en estado de base o de sal de adición a un ácido.

3. Compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2 tal que n representa 1; en estado de base o de sal de adición a un ácido.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, tal que:

- R2 representa:

- R7 y R8, situados en cualquiera de las posiciones disponibles, representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4), un radical trifluorometilo, un grupo COOH o un grupo COOalquilo

o uno de los R7 y R8 representa un heterociclo seleccionado entre:

en estado de base o de sal de adición a un ácido.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, tal que Y representa un átomo de nitrógeno, o un enlace sencillo o doble; en estado de base o de sal de adición a un ácido.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, tal que X, Xi y X2 representan un átomo de carbono, de nitrógeno o de azufre, entendiéndose que al menos uno de los X, X1, X2 es diferente de un átomo de carbono; en estado de base o de sal de adición a un ácido.

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, tal que:

- R y R1, situados en una cualquiera de las posición disponibles, representan independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno o un grupo alquilo (C1-C4);

o bien:

R1 representa un grupo:

y R es un átomo de hidrógeno;

- R3 y R4, situados en una cualquiera de las posiciones disponibles, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi (C1-C4), un radical perfluoroalquilo; en estado de base o de sal de adición a un ácido.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores seleccionado entre:

- Compuesto n° 1: 1-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3- il]-etanona;

- Compuesto n° 2: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4- c]piridin-5-il)-etanona;

- Compuesto n° 3: 1-(2-cloro-7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridin-6-il)-2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-

3-¡l]-etanona;

- Compuesto n° 4: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-

pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona;

- Compuesto n° 5: Éster metílico del ácido 6-{3-[2-oxo-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-3,8- diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-nicotínico;

- Compuesto n° 6: Ácido 6-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-oxo-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]- piperazin-1 -il}-nicotínico;

- Compuesto n° 7: Ácido 6-{3-[2-oxo-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct- 8-il}-nicotínico;

- Compuesto n° 8: Ácido 6-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-oxo-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]- piperazin-1 -il}-nicotínico;

- Compuesto n° 9: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-

tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etanona;

- Compuesto n° 1: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona;

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- Compuesto n° 66: 4-{2-oxo-2-[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etil}-1-(5-

trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona;

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