Nuevas clases de ligandos de GABAA/BzR.
Ligando de GABAA/BzR novedoso de fórmulas generales (I), (II) o (III) **Fórmula**
en las que
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno,
halógeno, haloalquilo que tiene 1-2 átomos de carbono, alcoxilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono en la cadena de alquilo, alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y nitro, y
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo que tiene de 1 a 2 átomos de carbono.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/SE2009/000175.
Solicitante: Gabather AB.
Nacionalidad solicitante: Suecia.
Dirección: Skeppsbron 2 211 20 Malmö SUECIA.
Inventor/es: STERNER, OLOV, NIELSEN, MOGENS, LILJEFORS,TOMMY, NILSSON,JAKOB.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/4355 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el oxígeno como heteroátomo del ciclo.
- A61K31/4365 A61K 31/00 […] › teniendo el sistema heterociclico el azufre como heteroátomo del ciclo, p. ej. ticlopidina.
- A61K31/437 A61K 31/00 […] › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. indolicina, beta-carbolina.
- A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
- A61P25/08 A61P […] › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Antiepilépticos; Anticonvulsivos.
- A61P25/20 A61P 25/00 […] › Hipnóticos; Sedantes.
- A61P25/22 A61P 25/00 […] › Anxiolíticos.
- C07D498/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 498/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tienen átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo (4-oxa-1-azabiciclo [3.2.0] heptanos, p. ej. oxapenicilinas C07D 503/00; 5-oxa-1-azabiciclo [4.2.0] octanos, p. ej. oxacefalosporinas C07D 505/00; aquéllos de sus análogos que tienen el átomo de oxígeno del ciclo en otra posición C07D 507/00). › Sistemas orto-condensados.
- C07D513/04 C07D […] › C07D 513/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por los grupos C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 499/00 - C07D 507/00. › Sistemas orto-condensados.
PDF original: ES-2546877_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Nuevas clases de ligandos de GABAA/BzR
Campo técnico 5
La presente invención se refiere a una nueva clase de ligandos de GABAA/BzR.
Antecedentes de la invención 10
Los ligandos del receptor de benzodiazepinas (BzR) son compuestos estructuralmente diferentes, que se unen al complejo ácido -aminobutíricoA (GABAA) /BzR. Presentan un amplio efecto farmacológico que se extiende desde los agentes agonistas completos que presentan actividades ansiolíticas, anticonvulsionantes, sedantes-hipnóticas y miorrelajantes hasta los agentes agonistas, que presentan actividades ansiogénicas, somnolíticas y convulsionantes. Entre medias, están presenten agentes antagonistas que no provocan ningún efecto farmacológico. 15
El complejo (GABAA) /BzR es un canal de ión cloruro activado por ligando pentamérico unido a la membrana compuesto por al menos 21 subunidades de ocho clases diferente (1-6, 1-4, 1-4, , , , y 1-3) i, ii. El gran número de posibles conjuntos está algo reducido ya que (GABAA) /BzR completamente operativo consiste en al menos una subunidad , una y una , y los receptores más abundantes in vivo contienen dos subunidades , dos y una . 20 Además, los conjuntos de subtipo 1x2, 2x2, 3x2 y 5x2 se consideran como los receptores de unión a benzodiazepinas principales, estando ubicado el sitio de unión a benzodiazepinas en la superficie de contacto entre la subunidad y la . Estudios recientes con ratones transgénicos y compuestos selectivos de subtipo sugieren claramente que receptores con una composición de subtipos diferente están asociados con un efecto fisiológico diferente, por ejemplo los receptores que contienen 1 median en la sedación y amnesia anterógrada, los receptores 25 que contienen 2 y/o 3 están implicados en actividad ansiolítica, y los receptores que contienen 5 pueden estar asociados con cognición y memoria.iii, iv
Se ha presentado un amplio espectro de compuestos distintos de benzodiazepinas que se unen a BzR y entre los más potentes están compuestos que pertenecen a las siguientes clases, ciclopirrolonas, 2-arilpirazoloquinolinas, -30 carbolinas, piridodiindoles, triazoloquinoxalinas, pirimidin-5 (6H) -onas y quinolinas. Se aplicó la relación estructura-actividad de 136 ligandos diferentes de diez clases de compuestos estructuralmente diferentes en la creación de un modelo de farmacóforo global para el receptor de BZ. El modelo se desarrolló con la hipótesis de que agonistas, agonistas inversos y antagonistas del receptor de BZ comparten todos el mismo bolsillo de unión.
El documento US 5 182 290 da a conocer derivados de oxazolo-[4, 5-c]-quinolin-2-ona para su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con la modulación de receptores de GABA/BzR.
Sumario de la presente invención 40
La presente invención se refiere a ligandos de GABAA/BzR novedosos, en particular diferentes derivados de isozoloquinolinilo.
Recientemente, se usó una serie de derivados de flavonas sintéticos para el desarrollo adicional del modelo de farmacóforo.v, vi En la presente solicitud, se presenta una serie de ligandos novedosos desarrollados a través del 45 modelo de farmacóforo, es decir isotiazoloquinolinonas (I) , isoxazoloquinolinonas (II) e isotiazoloquinolinilamidas (III) . (Los números romanos se refieren a las fórmulas de la figura 1) . Los ligandos son algo diferentes estructuralmente, pero se desarrollaron a través de esencialmente las mismas rutas de síntesis diversificadas. El modo de unión propuesto de los ligandos novedosos se presenta en la figura 1. La figura 1 muestra tres ligandos de BzR novedosos en la representación del modelo de farmacóforo. 50
En la figura 1 H1 y H2 representan sitios donadores de enlaces de hidrógeno y sitios aceptores de enlaces de hidrógeno, respectivamente. H2/A3 es un sitio bifuncional con capacidad tanto para aceptar como para donar un enlace de hidrógeno. L1, L2 y L3 son bolsillo lipófilos y S1-S5 indica regiones de interacciones ligando-receptor repulsivas estéricas (volumen esencial del receptor) . Las tres clases de compuestos I, II y III parecen cumplir todos 55 los requisitos necesarios para una unión fuerte al BzR. Los compuestos que pertenecen a la clase I y II tienen la capacidad para donar un enlace de hidrógeno a A2 a través de NH (6) y aceptar enlaces de hidrógeno a partir de H1 a través de N (2) y H2 a través del oxígeno de O=C (4) . Además, el anillo de benceno condensado y el grupo fenilo ocupan los bolsillos lipófilos L1 y L2, respectivamente. Los compuestos que pertenecen a la clase III se unen de manera similar a un compuesto de clase I o II, pero con capacidad para formar posiblemente dos enlaces de 60 hidrógeno adicionales. El oxígeno del resto amida podría funcionar como aceptor de enlace de hidrógeno adicional para el H1, y el resto NH podría estar implicado como donador de enlace de hidrógeno para el sitio A3. El anillo de benceno condensado y la cadena de carbamoílo ocupan los bolsillos lipófilos L1 y L2, respectivamente. Se investigó el bolsillo lipófilo L1L2 introduciendo un pequeño número de sustituyentes, especialmente para los compuestos de clase I, en la posición correspondiente a esta región. 65
Descripción de la presente invención
La presente invención se refiere a ligandos de GABAA/BzR novedosos de derivados de isotiazoloquinolinona de las fórmulas I y III, así como a derivados de isoxazoloquinolinona de fórmula II 5
en las que 10
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, haloalquilo que tiene 1-2 átomos de carbono, alcoxilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono en la cadena de alquilo, alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y nitro, y
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo que tiene de 1 a 2 átomos de carbono, o 15 una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una realización preferida R1 que es halógeno se selecciona del grupo que consiste en bromo y flúor.
En una realización preferida R2 que es halógeno se selecciona del grupo que consiste en bromo y flúor. 20
En una realización preferida R1 que es alcoxilo se selecciona del grupo que consiste en metoxilo y etoxilo.
En una realización preferida R1 que es alquilo es metilo, etilo o propilo.
En una realización preferida R1 que es haloalquilo es trifluorometilo.
En una realización preferida el ligando se selecciona del grupo de
6. metil-3- (4-metilfenil) isotiazolo[5, 4-b]quinolin-4 (9H) -ona (19) 30
6. metil-3-fenilisotiazolo[5, 4-b]quinolin-4 (9H) -ona (20)
3. (4-bromofenil) -6-metilisotiazolo[5, 4-b]quinolin-4 (9H) -ona (21)
3. (4-metoxifenil) -6-metilisotiazolo[5, 4-b]quinolin-4 (9H) -ona (22)
6. metil-3- (4-nitrofenil) -isotiazolo[5, 4-b]quinolin-4 (9H) -ona (23)
6. bromo-3- (4-metilfenil) isotiazolo[5, 4-b]quinolin-4 (9H) -ona (24) 40
6. metil-3- (4-metilfenil) isoxazolo[5, 4-b]quinolin-4 (9H) -ona (25)
6. metil-3-fenil-isoxazolo[5, 4-b]quinolin-4 (9H) -ona (26)
6. metil-3- (4-nitrofenil) isoxazolo[5, 4-b]quinolin-4 (9H) -ona (27)
N- (6-metil-4-oxo-4, 9-dihidroisotiazolo[5, 4-b]quinolin-3-il) butanamida
N- (6-metil-4-oxo-4, 9-dihidroisotiazolo[5, 4-b]quinolin-3-il) propanamida.
Un segundo aspecto de la invención se refiere a compuestos de fórmulas generales (I) , (II) y (III)
en las que
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, haloalquilo que tiene 1-2 átomos de carbono, 5 alcoxilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono en la cadena de alquilo, alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y nitro, y
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo que tiene de 1 a 2 átomos de carbono, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para su uso en el tratamiento de estados ansiolíticos, 10 anticonvulsionantes, sedantes-hipnóticos y miorrelajantes así como estados ansiogénicos, somnolíticos y convulsionantes.
En una realización preferida R1 que es halógeno se selecciona del grupo que consiste en bromo y flúor.
En una realización preferida R2 que es halógeno se selecciona del grupo que consiste en bromo y flúor.
En una realización preferida R1 que es alcoxilo se selecciona del grupo que consiste en metoxilo y etoxilo.
En una realización preferida R1 que es alquilo es metilo, etilo o propilo. 20
En una realización preferida R1 que es haloalquilo es trifluorometilo.
En una realización preferida el compuesto activo se selecciona del grupo de 25
6. metil-3- (4-metilfenil) isotiazolo[5, 4-b]quinolin-4 (9H) -ona (19)
6. metil-3-fenilisotiazolo[5, 4-b]quinolin-4 (9H)... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Ligando de GABAA/BzR novedoso de fórmulas generales (I) , (II) o (III)
en las que
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, haloalquilo que tiene 1-2 átomos de carbono, alcoxilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono en la cadena de alquilo, alquilo que tiene de 1 a 3 10 átomos de carbono y nitro, y
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo que tiene de 1 a 2 átomos de carbono.
2. Ligando de GABAA/BzR novedoso según la reivindicación 1, en el que R1 es un halógeno seleccionado del grupo que consiste en bromo y flúor; o en el que R1 es un alcoxilo seleccionado del grupo que consiste en metoxilo y etoxilo; o en el que R1 es un alquilo seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo y propilo; o en el que R1 es un haloalquilo que es trifluorometilo.
3. Ligando de GABAA/BzR novedoso según la reivindicación 1, en el que R2 es halógeno seleccionado del grupo que consiste en bromo y flúor.
4. Ligando de GABAA/BzR novedoso según la reivindicación 1, en el que el ligando se selecciona del grupo que consiste en: 25
6. metil-3- (4-metilfenil) isotiazolo[5, 4-b]quinolin-4 (9H) -ona (19) ,
6. metil-3-fenilisotiazolo[5, 4-b]quinolin-4 (9H) -ona (20) , 30
3. (4-bromofenil) -6-metilisotiazolo[5, 4-b]quinolin-4 (9H) -ona (21) ,
3. (4-metoxifenil) -6-metilisotiazolo[5, 4-b]quinolin-4 (9H) -ona (22) ,
6. metil-3- (4-nitrofenil) -isotiazolo[5, 4-b]quinolin-4 (9H) -ona (23) , 35
6. bromo-3- (4-metilfenil) isotiazolo[5, 4-b]quinolin-4 (9H) -ona (24) ,
6. metil-3- (4-metilfenil) isoxazolo[5, 4-b]quinolin-4 (9H) -ona (25) , 40
6. metil-3-fenil-isoxazolo[5, 4-b]quinolin-4 (9H) -ona (26) ,
6. metil-3- (4-nitrofenil) isoxazolo[5, 4-b]quinolin-4 (9H) -ona (27) ,
N- (6-metil-4-oxo-4, 9-dihidroisotiazolo[5, 4-b]quinolin-3-il) butanamida y 45
N- (6-metil-4-oxo-4, 9-dihidroisotiazolo[5, 4-b]quinolin-3-il) propanamida.
5. Compuesto de fórmula general (I) , (II) o (III)
en las que
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, haloalquilo que tiene 1-2 átomos de 5 carbono, alcoxilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono en la cadena de alquilo, alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y nitro, y
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo que tiene de 1 a 2 átomos de carbono para su uso en el tratamiento de un estado ansiolítico, anticonvulsionante, sedante-hipnótico o 10 miorrelajante, o un estado ansiogénico, somnolítico o convulsionante.
6. Compuesto para su uso según la reivindicación 5, en el que R1 es un halógeno seleccionado del grupo que consiste en bromo y flúor; o en el que R1 es un alcoxilo seleccionado del grupo que consiste en metoxilo y etoxilo; o en el que R1 es un alquilo seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo y propilo o en el 15 que R1 es un haloalquilo que es trifluorometilo.
7. Compuesto para su uso según la reivindicación 5, en el que R2 es un halógeno seleccionado del grupo que consiste en bromo y flúor.
8. Compuesto para su uso según la reivindicación 5, en el que el compuesto activo se selecciona del grupo que consiste en:
6. metil-3- (4-metilfenil) isotiazolo[5, 4-b]quinolin-4 (9H) -ona (19) , 25
6. metil-3-fenilisotiazolo[5, 4-b]quinolin-4 (9H) -ona (20) ,
3. (4-bromofenil) -6-metilisotiazolo[5, 4-b]quinolin-4 (9H) -ona (21) ,
3. (4-metoxifenil) -6-metilisotiazolo[5, 4-b]quinolin-4 (9H) -ona (22) , 30
6. metil-3- (4-nitrofenil) -isotiazolo[5, 4-b]quinolin-4 (9H) -ona (23) ,
6. bromo-3- (4-metilfenil) isotiazolo[5, 4-b]quinolin-4 (9H) -ona (24) , 35
6. metil-3- (4-metilfenil) isoxazolo[5, 4-b]quinolin-4 (9H) -ona (25) ,
6. metil-3-fenil-isoxazolo[5, 4-b]quinolin-4 (9H) -ona (26) ,
6. metil-3- (4-nitrofenil) isoxazolo[5, 4-b]quinolin-4 (9H) -ona (27) , 40
N- (6-metil-4-oxo-4, 9-dihidroisotiazolo[5, 4-b]quinolin-3-il) butanamida y
N- (6-metil-4-oxo-4, 9-dihidroisotiazolo[5, 4-b]quinolin-3-il) propanamida.
9. Composición farmacéutica que comprende como principio activo uno o más de los compuestos de fórmulas generales (I) , (II) y (III)
en las que
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, haloalquilo que tiene 1-2 átomos de 5 carbono, alcoxilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono en la cadena de alquilo, alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y nitro, y
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo que tiene de 1 a 2 átomos de carbono en combinación con uno o más excipientes. 10
10. Composición farmacéutica según la reivindicación 9, en la que R1 es un halógeno seleccionado del grupo que consiste en bromo y flúor; o en la que R1 es un alcoxilo seleccionado del grupo que consiste en metoxilo y etoxilo; o en la que R1 es un alquilo seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo y propilo; o en la que R1 es un haloalquilo que es trifluorometilo. 15
11. Composición farmacéutica según la reivindicación 9, en la que R2 es un halógeno seleccionado del grupo que consiste en bromo y flúor.
12. Composición farmacéutica según la reivindicación 9, en la que el compuesto activo se selecciona del grupo 20 que consiste en:
6. metil-3- (4-metilfenil) isotiazolo[5, 4-b]quinolin-4 (9H) -ona (19) ,
6. metil-3-fenilisotiazolo[5, 4-b]quinolin-4 (9H) -ona (20) , 25
3. (4-bromofenil) -6-metilisotiazolo[5, 4-b]quinolin-4 (9H) -ona (21) ,
3. (4-metoxifenil) -6-metilisotiazolo[5, 4-b]quinolin-4 (9H) -ona (22) , 30
6. metil-3- (4-nitrofenil) -isotiazolo[5, 4-b]quinolin-4 (9H) -ona (23) ,
6. bromo-3- (4-metilfenil) isotiazolo[5, 4-b]quinolin-4 (9H) -ona (24) ,
6. metil-3- (4-metilfenil) isoxazolo[5, 4-b]quinolin-4 (9H) -ona (25) , 35
6. metil-3-fenil-isoxazolo[5, 4-b]quinolin-4 (9H) -ona (26) ,
6. metil-3- (4-nitrofenil) isoxazolo[5, 4-b]quinolin-4 (9H) -ona (27) , 40
N- (6-metil-4-oxo-4, 9-dihidroisotiazolo[5, 4-b]quinolin-3-il) butanamida y
N- (6-metil-4-oxo-4, 9-dihidroisotiazolo[5, 4-b]quinolin-3-il) propanamida.
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