Inhibidores de la cisteína proteasa para el tratamiento de enfermedades parasitarias.

Un compuesto seleccionado de:

(S)-4,4-dicloro-N-[(S)-ciano-(4-ciano-2-fluoro-bencil)-metil]-2-[(S)-2,

2,2-trifluoro-1-(4'-metanosulfonil-bifenil-4-il)- etilamino]-butiramida;

[(S)-1-ciano-2-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-4-fluoro-4-metil-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'- metanosulfonil-bifenil-4-il)-etilamino]-pentanoico;

[(R)-1-ciano-2-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-4-fluoro-4-metil-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'- metanosulfonil-bifenil-4-il)-etilamino]-pentanoico;

[2-(2-cloro-4-ciano-fenil)-1-ciano-etil]-amida de ácido (S)-4-fluoro-4-metil-4-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'- metanosulfonil-bifenil-4-il)-etilamino]-pentanoico;

[2-(2-cloro-4-ciano-fenil)-1-ciano-etil]-amida de ácido (S)-2-[(S)-1-(2'-cloro-4'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2,2,2- trifluoro-etilamino]-4-fluoro-4-metil-pentanoico;

[1-ciano-2-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-[(S)-1-(-2'-cloro-4'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2,2,2- trifluoro-etilamino]-4-fluoro4-metil-pentanoico;

Amida de ácido 1-{4'-[(S)-1-((S)-1-{[(S)-ciano-(4-ciano-2-fluoro-bencil)-metil]-carbamoil}-2-metil-propilamino)- 2,2,2-trifluoro-etil]-bifenil-4-il}-ciclopropanocarboxílico;

(S)-N-[(S)-ciano-(4-ciano-2-fluoro-bencil)-metil]-2-{(S)-1-[4'-((R)-2,2-difluoro-1-hidroxietil)-bifenil-4-il]-2,2,2- trifluoro-etilamino}-3-metil-butiramida;

[(R,S)-1-ciano-2-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-4-fluoro-4-metil-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'- metanosulfonil-bifenil-4-il)-etilamino]-pentanoico;

[(S)-1-ciano-2-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-4-fluoro-4-metil-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'- metanosulfinil-bifenil-4-il)-etilamino]-pentanoico;

[(S)-1-ciano-2-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-4-fluoro-4-metil-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'- metilsulfanil-bifenil-4-il)-etilamino]-pentanoico;

[(S)-ciano-(4-ciano-2-fluoro-bencil)-metil]-amida de ácido (S)-2-{(S)-1-[4'-((R)-2,2-difluoro-1-hidroxi-etil)-bifenil-4- il]-2,2,2-trifluoro-etilamino}-4-fluoro-4-metil-pentanoico;

Amida de ácido 1-[4'-((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ciano-2-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-etilcarbamoil]-3-fluoro-3-metil-butilamino}- 2,2,2-trifluoro-etil)-bifenil-4-il]-ciclopropanocarboxílico;

[(S)-1-ciano-2-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-4-fluoro-4-metil-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-piridin-4-ilbifenil- 4-il)-etilamino]-pentanoico;

[(S)-1-ciano-2-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-4-fluoro-4-metil-2-{(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-(2-hidroxi- 2-metil-propil)-bifenil-4-il]-etilamino}-pentanoico;

[(S)-1-ciano-2-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-4-fluoro-4-metil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-{4'-[1- (morfolin-4-carbonil)-ciclopropil]-bifenil-4-il}-etilamino)-pentanoico;

[(S)-1-ciano-2-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-[(S)-1-(4-bromo-fenil)-2,2,2-trifluoro-etilamino]-4- fluoro-4-metil-pentanoico;

(S)N-[(S)-ciano-(4-ciano-2-fluoro-bencil)-metil]-3-metil-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-metanosulfonil-bifenil-4-il)- etilamino]-butiramida;

Ácido 1-{4'-[(S)-1-((S)-1-{[(S)-ciano-(4-ciano-2-fluoro-bencil)-metil]-carbamoil}-2-metil-propilamino)-2,2,2-trifluoroetil]- bifenil-4-il}-ciclopropanocarboxílico;

(2-hidroxietil)-amida de ácido 1-{4'-[(S)-1-((S)-1-{[(S)-ciano-(4-ciano-2-fluoro-bencil)-metil]-carbamoil}-2-metilpropilamino)- 2,2,2-trifluoro-etil]-bifenil-4-il}-ciclopropanocarboxílico;

[(S)-ciano-(4-ciano-2,6-difluoro-bencil)-metil]-amida de ácido (S)-4-fluoro-4-metil-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'- metanosulfonil-bifenil-4-il)-etilamino]-pentanoico;

(S)N-[(S)-ciano-(4-ciano-2-fluoro-bencil)-metil]-2-ciclopropil-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-metanosulfonil-bifenil-4-il)- etilamino]-acetamida;

(S)-N-[(S)-ciano-(4-ciano-2-fluoro-bencil)-metil]-2-ciclopropil-2-{(S)-1-[4'-((R)-2,2-difluoro-1-hidroxietil)-bifenil-4-il]- 2,2,2-trifluoro-etilamino}-acetamida;

(S)-N-[(S)-ciano-(4-ciano-2,6-difluoro-bencil)-metil]-3-metil-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-metanosulfonil-bifenil-4-il)- etilamino]-butiramida;

(S)-N-[(S)-ciano-(4-ciano-2,6-difluoro-bencil)-metil]-2-{(S)-1-[4'-((R)-2,2-difluoro-1-hidroxi-etil)-bifenil-4-il]-2,2,2- trifluoro-etilamino}-3-metil-butiramida;

o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo.

Inhibidores de la cisteína proteasa para el tratamiento de enfermedades parasitarias

Antecedentes de la invención Varios parásitos responsables de enfermedades de mamíferos dependen de la cisteína proteasa para varias funciones del ciclo de vida. La inhibición de estas proteasas puede ser útil en el tratamiento y/o la prevención de estas enfermedades parasitarias, véase Lecaille, F., et al, Chem. Rev., 102, 4459 -4488, 2002.

La cruzipaína es una enzima cisteína proteasa presente en Tr y panosoma cruzi y se cree que desempeña un papel importante en todos los estadios del ciclo de vida del parásito. La enzima se expresa a niveles muy altos en el estadio de epimastigote, en el que es, principalmente, una enzima lisosomal y puede estar implicada en la digestión de las proteínas durante la diferenciación en el estadio de tripomastigote metacíclico infeccioso. La identificación de cruzipaína en la membrana del tripomastigote implica a esta enzima en la penetración del parásito en la célula huésped. También se encuentra cruzipaína en las membranas de la forma amastigote del parásito, véase Cazzulo,

J. J., et al, Current Pharmaceutical Design, 7, 1143 -1156, 2001. La cruzipaína degrada de forma eficiente la IgG humana, que puede desempeñar un papel protector para el parásito al evitar la presentación del antígeno y, por tanto, reducir la respuesta inmunitaria del huésped. Basándose en estas observaciones se ha propuesto que la cruzipaína es un fármaco diana válido para quimioterapia de la enfermedad de Chagas. Se ha notificado que la cruzipaína existe en al menos dos secuencias polimórficas, conocidas como cruzipaína 1 y cruzipaína 2, las cuales pueden estar implicadas en la viabilidad de Tr y panosoma cruzi (Lima, et al, Molecular & Parasitology 114, 41 -52, 2001) .

El uso de inhibidores de la cisteína proteasa para el tratamiento de la enfermedad de CHagas y la tripanosomiasis africana se ha demostrado mediante la observación de que los inhibidores irreversibles de la cruzipaína pueden curar la enfermedad de Chagas en modelos de ratón, véase Engel, J., et al, J. Exp. Chem., 188, 725 -734.1998.

Se ha propuesto un papel similar para la cisteína proteasa tripanopaína-Tb en el ciclo de vida de Tr y panosoma 30 brucei, el parásito responsable de la tripanosomiasis africana o enfermedad del sueño.

Un parásito similar, T. congolense, es responsable de la tripanosomiasis bovina. La congopaína es la cisteína proteasa análoga a la cruzipaína en este parásito.

La falcipaína es una importante cisteína proteasa en Plasmodium falciparum. Se ha notificado que esta enzima es importante en la degradación de la hemoglobina del huésped en las vacuolas de alimento del parásito. El procesamiento de la hemoglobina es esencial para el crecimiento del parásito, por tanto, un inhibidor de la falcipaína debería ser útil como tratamiento del paludismo.

Dos cisteína proteasas, SmCL1 y SmCL2, están presentes en la duela de la sangre humana Schistosoma mansoni. SmCL1 puede desempeñar un papel en la degradación de la hemoglobina del huésped, mientras que SmCL2 puede ser importante para el sistema reproductor del parásito (Brady, C. P., et al, Archives of Biochemistr y and Biophysics, 380, 46 -55.2000) . La inhibición de una o ambas de estas proteasas puede proporcionar un tratamiento eficaz para la esquistosomiasis humana.

LmajcatB y CP2, 8LCTE son importantes cisteína proteasas de los protozoos parasitarios Leishmania major y Leishmania mexicanus respectivamente, véase Alves, L.C., et al, Eur. J. Biochem, 268, 1206 -1212, 2001. La inhibición de estas enzimas puede proporcionar un tratamiento útil para leishmaniasis.

CP2 es una cisteína proteasa fundamental del flagelado Giardia lamblia que puede ser importante para la enquistación y replicación del parásito (DuBois, K. N. et al, J. Biol. Chem., 283, 18024 -18031, 2008) . La inhibición de CP2 o las otras 26 CA proteasas clan conocidas en este parásito puede proporcionar un tratamiento útil de la giardiasis.

Se han encontrado dos cisteína proteasas codificadas por AcCP-1 y AcCP-2 en el anquilostoma Ancylostoma caninum (Harrop, S. A. et al, Mol Biochem Parasitol. 71, 163 -71, 1995. La inhibición de estas proteasas puede proporcionar un tratamiento útil de la infección por Ancyclostoma.

También se sabe que las cisteína proteasas están presentes en Trichomonas vaginalis (Jane R. Schwebke, J. R. y

Burgess D., Clinical Microbiology Reviews, 17, 794 -803, 2004.) . La inhibición de estas proteasas puede proporcionar un tratamiento para la enfermedad venérea tricomoniasis asociada con este parásito.

Entamoeba histolytica es el agente causante protozoario de la amebiasis humana. Se sabe que contiene la cisteína proteasa EhCP112 (García-Rivera, G. et al, Molecular Microbiology 33, 556 -568, 1999) . El uso de un inhibidor de la 65 proteasa puede ser útil en el tratamiento de la amebiasis.

Se ha identificado una cisteína proteasa en el parásito intestinal Cr y ptosporidium parvum (Nesterenko M.W. et al, Microbios 83, 77 -88 1995, Forney J.R. et al, J Parasitol. 82, 889 -92, 1996) . Un inhibidor de la cisteína proteasa podría ser un tratamiento útil de la criptosporidiosis. De hecho, el tratamiento de ratones con el inhibidor irreversible K-777 da como resultado la eliminación del parásito de ratones inmunocomprometidos (Ndao et al, Parasitology

2008 135.1151 -6.2008) .

Una serie de parásitos Eimeria puede producir enfermedad en animales de importancia agrícola, tales como pollos y ganado vacuno (Barta. J. R. et al, J. Parasitol. 83, 262 -71, 1997) .

Los inhibidores de la cisteína proteasa pueden proporcionar un tratamiento para mamíferos infectados por E. bovis,

E. necatrix, E. tenella, E. mitis, E. mivati, E. praecox, E. maxima, E. brumetti y E. acervulina.

Se ha notificado que otros numerosos parásitos dependen de las cisteína proteasas (Sajid, M., y McKerrow, J. H. Molecular and Biochemical Parasitology, 120, 1 -21, 2002) y, por tanto, se pueden tratar con inhibidores de estas proteasas. Estos parásitos incluyen Plasmodium chabaudi, Plasmodium Berghei, Naegleria fowleri, Theileria parva, Toxoplasma gondii, Strongyloides stercoralis, Ascaris suum, Haemonchus contortus, Necator americanus, Taenia saginata, Gymnorhynchus gigas, Spirometra mansonoidese, Diplostomum pseudospathaceum, Onchercerca volvulus, Fasciaola hepatica y Dilofilaria immitis.

La presente invención se refiere a compuestos que son capaces de tratar y/o prevenir enfermedades parasitarias de mamíferos en las que el parásito usa una cisteína proteasa crucial de la familia de la papaína.

El documento WO2007/012180 divulga inhibidores de la cruzipaína para el tratamiento de enfermedades parasitarias.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a compuestos capaces de tratar y/o prevenir la enfermedad parasitaria. Ejemplos de enfermedades parasitarias incluyen toxoplasmosis, paludismo, tripanosomiasis africana, enfermedad de Chagas,

leishmaniasis, esquistosomiasis, amebiasis, giardiasis, clonorquiasis, opistorquiasis, paragonimiasis, fasciolopsiasis, filariasis linfática, oncocerciasis, dracunculiasis, ascariasis, tricuriasis, estronglioidiasis, tricostrongiliasis, tricomoniasis y cestodiasis.

Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a compuestos que inhiben o disminuyen la actividad de la cruzipaína. Dado que la cruzipaína es necesaria para varias funciones del ciclo vital del parásito Tr y panosoma cruzi, los compuestos de la invención son útiles para inhibir y/o disminuir el crecimiento y/o la supervivencia de Tr y panosoma cruzi. Por tanto, la enfermedad parasitaria causada por Tr y panosoma cruzi se puede tratar y/o prevenir mediante la administración de los compuestos de la invención a pacientes que lo necesiten.

Adicionalmente, otras enfermedades parasitarias causadas por parásitos que usan cruzipaína o cisteína proteasas similares para las funciones del ciclo vital también se pueden tratar y/o prevenir mediante la administración de los compuestos de la presente invención.

Los compuestos de la presente invención son capaces de tratar y/o prevenir enfermedades parasitarias. Ejemplos de enfermedades parasitarias incluyen, entre otras, toxoplasmosis, paludismo, tripanosomiasis africana, enfermedad de Chagas, leishmaniasis, esquistosomiasis, amebiasis, giardiasis, clonorquiasis, opistorquiasis, paragonimiasis, fasciolopsiasis, filariasis linfática, oncocerciasis, dracunculiasis, ascariasis, tricuriasis, estronglioidiasis,

tricostrongiliasis, tricomoniasis y cestodiasis.

Una realización de la presente invención... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado de:

(S) -4, 4-dicloro-N-[ (S) -ciano- (4-ciano-2-fluoro-bencil) -metil]-2-[ (S) -2, 2, 2-trifluoro-1- (4'-metanosulfonil-bifenil-4-il) etilamino]-butiramida; [ (S) -1-ciano-2- (4-ciano-2-fluoro-fenil) -etil]-amida de ácido (S) -4-fluoro-4-metil-2-[ (S) -2, 2, 2-trifluoro-1- (4'metanosulfonil-bifenil-4-il) -etilamino]-pentanoico; [ (R) -1-ciano-2- (4-ciano-2-fluoro-fenil) -etil]-amida de ácido (S) -4-fluoro-4-metil-2-[ (S) -2, 2, 2-trifluoro-1- (4'

metanosulfonil-bifenil-4-il) -etilamino]-pentanoico; [2- (2-cloro-4-ciano-fenil) -1-ciano-etil]-amida de ácido (S) -4-fluoro-4-metil-4-[ (S) -2, 2, 2-trifluoro-1- (4'metanosulfonil-bifenil-4-il) -etilamino]-pentanoico; [2- (2-cloro-4-ciano-fenil) -1-ciano-etil]-amida de ácido (S) -2-[ (S) -1- (2'-cloro-4'-metanosulfonil-bifenil-4-il) -2, 2, 2trifluoro-etilamino]-4-fluoro-4-metil-pentanoico;

[1-ciano-2- (4-ciano-2-fluoro-fenil) -etil]-amida de ácido (S) -2-[ (S) -1- (-2'-cloro-4'-metanosulfonil-bifenil-4-il) -2, 2, 2trifluoro-etilamino]-4-fluoro4-metil-pentanoico; Amida de ácido 1-{4'-[ (S) -1- ( (S) -1-{[ (S) -ciano- (4-ciano-2-fluoro-bencil) -metil]-carbamoil}-2-metil-propilamino) 2, 2, 2-trifluoro-etil]-bifenil-4-il}-ciclopropanocarboxílico; (S) -N-[ (S) -ciano- (4-ciano-2-fluoro-bencil) -metil]-2-{ (S) -1-[4'- ( (R) -2, 2-difluoro-1-hidroxietil) -bifenil-4-il]-2, 2, 2

trifluoro-etilamino}-3-metil-butiramida; [ (R, S) -1-ciano-2- (4-ciano-2-fluoro-fenil) -etil]-amida de ácido (S) -4-fluoro-4-metil-2-[ (S) -2, 2, 2-trifluoro-1- (4'metanosulfonil-bifenil-4-il) -etilamino]-pentanoico; [ (S) -1-ciano-2- (4-ciano-2-fluoro-fenil) -etil]-amida de ácido (S) -4-fluoro-4-metil-2-[ (S) -2, 2, 2-trifluoro-1- (4'metanosulfinil-bifenil-4-il) -etilamino]-pentanoico;

[ (S) -1-ciano-2- (4-ciano-2-fluoro-fenil) -etil]-amida de ácido (S) -4-fluoro-4-metil-2-[ (S) -2, 2, 2-trifluoro-1- (4'metilsulfanil-bifenil-4-il) -etilamino]-pentanoico; [ (S) -ciano- (4-ciano-2-fluoro-bencil) -metil]-amida de ácido (S) -2-{ (S) -1-[4'- ( (R) -2, 2-difluoro-1-hidroxi-etil) -bifenil-4il]-2, 2, 2-trifluoro-etilamino}-4-fluoro-4-metil-pentanoico; Amida de ácido 1-[4'- ( (S) -1-{ (S) -1-[ (S) -1-ciano-2- (4-ciano-2-fluoro-fenil) -etilcarbamoil]-3-fluoro-3-metil-butilamino}

2, 2, 2-trifluoro-etil) -bifenil-4-il]-ciclopropanocarboxílico; [ (S) -1-ciano-2- (4-ciano-2-fluoro-fenil) -etil]-amida de ácido (S) -4-fluoro-4-metil-2-[ (S) -2, 2, 2-trifluoro-1- (4'-piridin-4-ilbifenil-4-il) -etilamino]-pentanoico; [ (S) -1-ciano-2- (4-ciano-2-fluoro-fenil) -etil]-amida de ácido (S) -4-fluoro-4-metil-2-{ (S) -2, 2, 2-trifluoro-1- (4'- (2-hidroxi2-metil-propil) -bifenil-4-il]-etilamino}-pentanoico;

[ (S) -1-ciano-2- (4-ciano-2-fluoro-fenil) -etil]-amida de ácido (S) -4-fluoro-4-metil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluoro-1-{4'-[1 (morfolin-4-carbonil) -ciclopropil]-bifenil-4-il}-etilamino) -pentanoico; [ (S) -1-ciano-2- (4-ciano-2-fluoro-fenil) -etil]-amida de ácido (S) -2-[ (S) -1- (4-bromo-fenil) -2, 2, 2-trifluoro-etilamino]-4fluoro-4-metil-pentanoico; (S) N-[ (S) -ciano- (4-ciano-2-fluoro-bencil) -metil]-3-metil-2-[ (S) -2, 2, 2-trifluoro-1- (4'-metanosulfonil-bifenil-4-il)

etilamino]-butiramida; Ã?cido 1-{4'-[ (S) -1- ( (S) -1-{[ (S) -ciano- (4-ciano-2-fluoro-bencil) -metil]-carbamoil}-2-metil-propilamino) -2, 2, 2-trifluoroetil]-bifenil-4-il}-ciclopropanocarboxílico; (2-hidroxietil) -amida de ácido 1-{4'-[ (S) -1- ( (S) -1-{[ (S) -ciano- (4-ciano-2-fluoro-bencil) -metil]-carbamoil}-2-metilpropilamino) -2, 2, 2-trifluoro-etil]-bifenil-4-il}-ciclopropanocarboxílico;

[ (S) -ciano- (4-ciano-2, 6-difluoro-bencil) -metil]-amida de ácido (S) -4-fluoro-4-metil-2-[ (S) -2, 2, 2-trifluoro-1- (4'metanosulfonil-bifenil-4-il) -etilamino]-pentanoico; (S) N-[ (S) -ciano- (4-ciano-2-fluoro-bencil) -metil]-2-ciclopropil-2-[ (S) -2, 2, 2-trifluoro-1- (4'-metanosulfonil-bifenil-4-il) etilamino]-acetamida; (S) -N-[ (S) -ciano- (4-ciano-2-fluoro-bencil) -metil]-2-ciclopropil-2-{ (S) -1-[4'- ( (R) -2, 2-difluoro-1-hidroxietil) -bifenil-4-il]

2, 2, 2-trifluoro-etilamino}-acetamida; (S) -N-[ (S) -ciano- (4-ciano-2, 6-difluoro-bencil) -metil]-3-metil-2-[ (S) -2, 2, 2-trifluoro-1- (4'-metanosulfonil-bifenil-4-il) etilamino]-butiramida; (S) -N-