Un compuesto de fórmula I:

y sus sales farmacéuticamente aceptables,

en el que

n es 0 ó 1; m es 1, 2 ó 3: R1 es H alquilo C1-C3, alquilo C1-C3 halogenado o ciclopropilo; R2 es 4-clorofenilo o2,4,6-triclorofenilo

Cicloalcanoindoles sustituidos con flúor y su uso como antagonistas del receptor de prostaglandina D2

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a compuestos y procedimientos para el tratamiento de enfermedades mediadas por

prostaglandinas, y a determinadas composiciones farmacéuticas de los mismos. Más particularmente, los compuestos de la invención son estructuralmente diferentes de los esteroides, antihistamínicos y agonistas adrenérgicos, y son antagonistas de los efectos de congestión nasal y pulmonar de las prostaglandinas de tipo D.

Dos artículos de revisión describen la caracterización y la relevancia terapéutica de los receptores de prostanoides, así como de los agonistas y antagonistas selectivos usados más comúnmente: Eicosanoids: From Biotechnology to 10 Therapeutic Applications, Folco, Samuelsson, Maclouf, and Velo eds, Plenum Press, New York, 1996, capítulo 14, 137-154 y Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling, 1996, 14, 83-87. Un artículo de T. Tsuri et al., publicado en 1997 en Journal of Medicinal Chemistr y , vol. 40, p. 3504-3507 establece que “se considera que PGD2 es un mediador importante en distintas enfermedades alérgicas tales como rinitis alérgica, asma atópico, conjuntivitis alérgica y dermatitis atópica”. Más recientemente, un artículo por Matsuoka et al., en Science (2000) , 237: 2013-7,

describe a PGD2 como un mediador clave en el asma alérgico. Además, patentes tales como US 4.808.608 se refieren a los antagonistas de prostaglandinas por ser útiles en el tratamiento de enfermedades alérgicas, y explícitamente en el asma alérgico. Los antagonistas de PGD2 se describen en, por ejemplo, la Solicitud de Patente Europea 837.052 y en la Solicitud PCT WO 98/25919, así como en el documento WO 99/62555.

La Patente de EE.UU. 4.808.608, la Patente de EE.UU. 4.775.680, la patente de EE.UU. 4.940.719 y el documento

WO 02/08186 revelan a los derivados del ácido tetrahidrocarbazol-1-alcanoico como antagonistas de prostaglandinas.

La Solicitud PCT WO 0179169 describe antagonistas de PGD2 que tienen la fórmula:

La Solicitud de Patente Europea 468.785 revela el compuesto ácido 4-[ (4-clorofenil) meti]-1, 2, 3, 4-tetrahidro-7- (225 quinolinilmetoxi) -ciclopent[b]indol-3-acético, que es una especie de un género que se ha descrito como inhibidor de la síntesis de leucotrienos.

La Patente de EE.UU. 3.535.326 revela compuestos antiflogísticos de fórmula:

Resumen de la invención

La presente invención proporciona compuestos novedosos que son antagonistas de receptores de prostaglandinas; más particularmente, son antagonistas del receptor de prostaglandina D2 (receptor DP) . Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de distintas enfermedades y trastornos mediados por prostaglandinas; según esto, la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de enfermedades mediadas por prostaglandinas usando los compuestos novedosos descritos en esta memoria, así

como las composiciones farmacéuticas que los contienen.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I:

y sus sales farmacéuticamente aceptables, en los que n es 0 ó 1; m es 1, 2 ó 3: R1 es H alquilo C1-C3, alquilo C1-C3 5 halogenado o ciclopropilo; R2 es 4-clorofenilo o 2, 4, 6-triclorofenilo. En una forma de realización de fórmula I son compuestos en los que n es 0. En otra forma de realización de fórmula I son compuestos en los que n es 1. En otra forma de realización de fórmula I son compuestos en los que m es 1. En otra forma de realización de fórmula I son compuestos en los que m es 2. 10 En otra forma de realización de fórmula I son compuestos en los que R1 es H. En otra forma de realización de fórmula I son compuestos en los que R1 es CH3. En otra forma de realización de fórmula I son compuestos en los que R2 es 4-clorofenil. En otra forma de realización de fórmula I son compuestos en los que R2 es 2, 4, 6-triclorofenil. En otra forma de realización de fórmula I son compuestos que tienen la estereoconfiguración mostrada a 15 continuación (es decir, el centro quiral tiene la configuración R) :

En otro aspecto de la presente invención se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En una forma de realización, las composiciones farmacéuticas comprenden adicionalmente un segundo principio

activo seleccionado entre un antihistamínico, un antagonista de leucotrienos, un inhibidor de la biosíntesis de leucotrienos, antagonistas o inhibidores de la biosíntesis del receptor de prostaglandinas, corticosteroides, moduladores de citocinas, anti-IgE, anti-colinérgicos o NSAIDS.

En otro aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula I para su uso en un procedimiento para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por la prostaglandina D2, que

comprende la administración a un paciente que necesita tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I.

En una forma de realización, la invención es un compuesto de fórmula I para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por la prostaglandina D2, que comprende la administración a un paciente mamífero, que necesita un tratamiento de este tipo, de un compuesto de fórmula I en una cantidad que

es efectiva para el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por la prostaglandina D2, en la que la enfermedad mediada por la prostaglandina es congestión nasal, rinitis, que incluye la rinitis alérgica estacional y la rinitis alérgica perenne; y el asma, que incluye el asma alérgico.

En otra forma de realización, la presente invención es un compuesto de fórmula I para su uso en un procedimiento para el tratamiento de la congestión nasal en un paciente que necesita este tratamiento, que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I.

En otra forma de realización más, la presente invención es un compuesto de fórmula I para su uso en un

procedimiento para el tratamiento del asma, que incluye el asma alérgico, en un paciente que necesita un tratamiento de este tipo, que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I.

En otra forma de realización más, la presente invención es un compuesto de fórmula I para su uso en un procedimiento para el tratamiento de la rinitis alérgica (estacional y perenne) en un paciente que necesita un

tratamiento de este tipo, que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I.

La numeración del sistema de anillo tricíclico de núcleo cuando m es 1 es como se muestra a continuación:

La numeración del sistema de anillo tricíclico núcleo cuando m es 2 es como se muestra a continuación:

Isómeros ópticos - Diastereómeros - Tautómeros

Los compuestos de fórmula I contienen uno o más centros asimétricos y pueden, de esta forma, presentarse como racematos o mezclas racémicas, enantiómeros sencillos, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales. La presente invención pretende comprender todas estas formas isoméricas de los compuestos de fórmula I.

Algunos de los compuestos descritos en esta memoria podrían existir con diferentes puntos de unión de hidrógeno, referidos como tautómeros. Un ejemplo de este tipo podría ser una cetona y su forma enol, conocidos como tautómeros ceto-enol. Los tautómeros individuales, así como las mezclas de los mismos, están abarcados en los compuestos de fórmula I.

Los compuestos de fórmula I se podrían separar en pares diastereoisoméricos de enantiómeros mediante, por

ejemplo, cristalización fraccional a partir de un disolvente adecuado, por ejemplo metanol o acetato de etilo o mezclas de los mismos. El par de enantiómeros obtenido de esta forma se podría separar en estereoisómeros individuales por medios convencionales, por ejemplo, mediante el uso... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

y sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que

n es 0 ó 1; m es 1, 2 ó 3: R1 es H alquilo C1-C3, alquilo C1-C3 halogenado o ciclopropilo; R2 es 4-clorofenilo o 2, 4, 6-triclorofenilo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que n es 0.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que n es 1.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que m es 1.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que m es 2.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es H.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es CH3.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es 4-clorofenilo.

9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es 2, 4, 6-triclorofenilo. 15 10. El compuesto de cualquier reivindicación anterior que tenga la estereoconfiguración mostrada a continuación:

11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. La composición de la reivindicación 11, que comprende adicionalmente un segundo principio activo

seleccionado entre un antihistamínico, un antagonista de leucotrienos y un inhibidor de la biosíntesis de leucotrienos.

13. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.

14. Uso de un compuesto o una sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la fabricación de un 25 medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por prostaglandina D2.

15. Uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que dicha enfermedad es congestión nasal, rinitis o asma.

16. Un compuesto o sal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en tratamientos médicos.

17. Un compuesto o una sal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en el

tratamiento de afecciones respiratorias, afecciones alérgicas, dolor, afecciones inflamatorias, trastornos de la secreción de mucus, trastornos de los huesos, trastornos del sueño, trastornos de fertilidad, trastornos de coagulación de la sangre, problemas de la visión, enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias, cáncer, retinopatía diabética, angiogénesis tumoral, dismenorrea, parto prematuro, trastornos relacionados con 5 eosinófilos, rinitis alérgica, congestión nasal, rinorrea, rinitis perenne, inflamación nasal, asma, que incluye el asma alérgico, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas y otras formas de inflamación del pulmón; hipotensión pulmonar; trastornos del sueño y trastornos del ciclo sueño-vigilia; contracción del músculo liso inducida por prostanoides asociada con dismenorrea y parto prematuro; trastornos relacionados con eosinófilos; trombosis; glaucoma y trastornos de la visión; enfermedades vasculares oclusivas tales como, por 10 ejemplo, aterosclerosis; fallo cardiaco congestivo; enfermedades o afecciones que requieren un tratamiento anti-coagulación tal como un tratamiento posterior a una lesión o a una cirugía; artritis reumatoide y otras enfermedades inflamatorias; gangrena; enfermedad de Raynaud; trastornos de la secreción de mucus que incluyen la citoprotección; dolor y migraña; enfermedades que requieren control de la formación y resorción de los huesos tales como, por ejemplo, osteoporosis; choque; regulación térmica que incluye fiebre; rechazo en 15 trasplantes de órganos y cirugía de by-pass; y trastornos o afecciones inmunitarias en las que es deseable

regulación inmunitaria.

18. Una combinación de un compuesto o una sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y uno o más de otros agentes terapéuticos.

19. Una combinación de la reivindicación 18, en la que el compuesto es: