2-(Fenil o heterociclo)-1H-fenantro[9,10-d]imidazoles como inhibidores de la MPGES-1.

Un compuesto representado por la Fórmula I **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto,

en la que:

Y1 es H o está seleccionado del grupo que consiste en: (1) alquilo C1-6; (2) PO4-alquilo C1-4-; (3) alquilo C1-4-C(O)-O-CH2-, en los que la parte alquilo C1-4 está opcionalmente sustituida con R33-O-C(O)- y (4) alquilo C1-4-O-C(O)-;R33 está seleccionado del grupo que consiste en: (1) H; (2) alquilo C1-4, (3) cicloalquilo C3-6; (4) fenilo; (5) benciloy (6) piridilo; pudiendo estar cada uno de dicho alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, fenilo, bencilo y piridiloopcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en:OH, F, Cl, Br y I;

J está seleccionado del grupo que consiste en -C(X2)- y -N-,

K está seleccionado del grupo que consiste en -C(X3)- y -N-,

L está seleccionado del grupo que consiste en -C(X4)- y -N-, y

M está seleccionado del grupo que consiste en -C(X5)- y -N-,

con la condición de que al menos uno de J, K, L o M sea distinto a -N-;

X2, X3, X4 y X5 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (1) H; (2) -CN; (3) F; (4) Cl;(5) Br; (6) I; (7) -OH; (8) -N3; (9) alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, en los que uno o más de los átomos dehidrógeno unidos a dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 puede estar sustituido con un átomo de flúor ydicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 puede estar opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi; (10)alcoxi C1-4; (11) NR9R10-C(O)-alquilo C1-4-O-; (12) alquilo C1-4-S(O)k-; (13) NO2; (14) cicloalquilo C3-6, (15)cicloalcoxi C3-6; (16) fenilo, (17) carboxi y (18) alquilo C1-4-O-C(O)-.

2. (Fenil o heterociclo) -1H-fenantro[9, 10-d]imidazoles como inhibidores de la MPGES-1

Antecedentes de la invención La modulación del metabolismo de las prostaglandinas está en el centro de las terapias antiinflamatorias actuales. Los AINE y los inhibidores de la COX-2 bloquean la actividad de las ciclooxigenasas y su capacidad de convertir el ácido araquidónico (AA) en la prostaglandina (PG) H2. La PGH2 se puede metabolizar a continuación por la prostaglandina sintasa terminal en las correspondientes PG biológicamente activas, concretamente PGI2, tromboxano (Tx) A2, PGD2, PGF2α y PGE2. Una combinación de estrategias farmacológicas, genéticas y de anticuerpos neutralizantes demuestra la importancia de la PGE2 en la inflamación. En muchos aspectos, la alteración de la señalización dependiente de PGE2 en modelos animales de inflamación puede ser tan eficaz como el tratamiento con AINE o inhibidores de la COX-2. La conversión de PGH2 en PGE2 mediante las prostaglandina E sintasas (PGES) puede, por consiguiente, representar una etapa fundamental en la propagación de los estímulos inflamatorios.

La prostaglandina E sintasa 1 microsomal (mPGES-1) es una PGES inducible tras la exposición a estímulos proinflamatorios. La mPGES-1 se induce en la periferia y en el SNC cuando se produce inflamación y representa, por consiguiente, una diana novedosa para los trastornos inflamatorios agudos y crónicos. La justificación para el desarrollo de inhibidores específicos de la mPGES-1 se basa en la hipótesis de que la utilidad terapéutica de los AINE y los inhibidores de la COX-2 se debería en gran parte a la inhibición de la PGE2 proinflamatoria, mientras que el perfil de efectos secundarios se debería en gran medida a la inhibición de otras prostaglandinas.

La presente invención se refiere a compuestos novedosos que son inhibidores selectivos de la enzima prostaglandina E sintasa 1 microsomal y, por lo tanto, serían útiles para el tratamiento del dolor y la inflamación en una variedad de enfermedades o afecciones, tales como artrosis, artritis reumatoide y dolor agudo o crónico. Además, inhibiendo selectivamente la PGE2 proinflamatoria, se cree que los compuestos de la invención tendrían un menor potencial de efectos secundarios asociados a la inhibición de otras prostaglandinas por los antiinflamatorios no esteroideos convencionales, tales como toxicidad gastrointestinal y renal.

Resumen de la invención La invención abarca compuestos novedosos de Fórmula I

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estos compuestos son inhibidores de la enzima prostaglandina E sintasa 1 microsomal (mPGES-1) y, por consiguiente, son útiles para tratar el dolor y/o la inflamación en diversas enfermedades o afecciones, tales como artrosis, artritis reumatoide y dolor agudo o crónico. También abarca procedimientos de tratamiento de las enfermedades o afecciones mediadas por la enzima mPGES1 y las composiciones farmacéuticas.

Descripción detallada de la invención La invención abarca un género de compuestos representados por la Fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en la que:

Y1 es H o está seleccionado del grupo que consiste en: (1) alquilo C1-6; (2) PO4-alquilo C1-4-; (3) alquilo C1-4-C (O) O-CH2-, en donde la parte alquilo C1-4 está opcionalmente sustituida con R33-O-C (O) -y (4) alquilo C1-4-O-C (O) -;

R33 está seleccionado del grupo que consiste en: (1) H; (2) alquilo C1-4, (3) cicloalquilo C3-6; (4) fenilo; (5) bencilo y (6) piridilo; pudiendo estar cada uno de dicho alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, fenilo, bencilo y piridilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: OH, F, Cl, Br y I;

J está seleccionado del grupo que consiste en -C (X2) -y -N-,

K está seleccionado del grupo que consiste en -C (X3) -y -N-,

L está seleccionado del grupo que consiste en -C (X4) -y -N-, y

M está seleccionado del grupo que consiste en -C (X5) -y -N-,

con la condición de que al menos uno de J, K, L o M sea distinto a -N-;

X2, X3, X4 y X5 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (1) H; (2) -CN; (3) F; (4) Cl;

(5) Br; (6) I; (7) -OH; (8) -N3; (9) alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, en losl que uno o más de los átomos de hidrógeno unidos a dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 puede estar sustituido con un átomo de flúor y dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 puede estar opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi;

(10) alcoxi C1-4; (11) NR9R10-C (O) -alquilo C1-4-O-; (12) alquilo C1-4-S (O) k-; (13) NO2; (14) cicloalquilo C3-6, (15) cicloalcoxi C3-6; (16) fenilo, (17) carboxi y (18) alquilo C1-4-O-C (O) -;

R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (1) H; (2) F;

(3) Cl; (4) Br; (5) I; (6) -CN; (7) alquilo C1-6 o alquenilo C2-6, en losl que uno o más de los átomos de hidrógeno unidos a dicho alquilo C1-6 o alquenilo C2-6 puede estar sustituido con un átomo de flúor y en losl que dicho alquilo C1-6 o alquenilo C2-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: -OH, metoxi, R11-O-C (O) -, ciclopropilo, piridilo y fenilo; (8) cicloalquilo C3-6; (9) R12-O-; (10) R13-S (O) k-, (11) R14-S (O) k-N (R15) -; (12) R16-C (O) -; (13) R17-N (R18) -; (14) R19-N (R20) -C (O) -;

(15) R21-N (R22) -S (O) k-; (16) R23-C (O) -N (R24) -; (17) Z-C≡C;

(18) - (CH3) C=N-OH o - (CH3) C=N-OCH3 y (19) fenilo, naftilo, piridilo, piradazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tienilo o furilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste en: F, Cl, Br, I, alquilo C1-4, fenilo, metilsulfonilo, metilsulfonilamino, R25-O-C (O) -y R26-N (R27) -, estando dicho alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halo e hidroxi;

cada Z está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: (1) H; (2) alquilo C1-6, en el que uno o más de los átomos de hidrógeno unidos a dicho alquilo C1-6 puede estar sustituido con un átomo de flúor y en donde alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de: hidroxi, metoxi, ciclopropilo, fenilo, piridilo, pirrolilo, R28-N (R29) -y R30-O-C (O) -; (3) - (CH3) C=N-OH o - (CH3) C=N-OCH3; (4) R31-C (O) -; (5) fenilo; (6) piridilo o el N-óxido del mismo; (7) cicloalquilo C3-6, opcionalmente sustituido con hidroxi; (8) tetrahidropiranilo, opcionalmente sustituido con hidroxi y (9) un heterociclo aromático de cinco elementos que contiene de 1 a 3 átomos independientemente seleccionados de O, N o S y opcionalmente

sustituido con metilo;

cada R9, R10, R15, R24 y R32 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: (1) H y (2) alquilo C1-4; cada R11, R12, R13, R14, R16, R23, R25, R30 y R31 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en:

(1) H; (2) alquilo C1-4, (3) cicloalquilo C3-6; (4) fenilo, (5) bencilo y (6) piridilo; pudiendo estar cada dicho alquilo C14, cicloalquilo C3-6, fenilo, bencilo y piridilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: OH, F, Cl, Br y I;

cada R17, R18, R19, R20, R21, R22, R26, R27, R28 y R29 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: (1) H; (2) alquilo C1-6; (3) alcoxi C1-6; (4) OH y (5) bencilo o 1-feniletilo y R17 y R18, R19 y R20, R21 y R22, R26 y R27 y R28 y R29 pueden unirse entre sí con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo monocíclico de 5 o 6 átomos de carbono, que contiene opcionalmente uno o dos átomos independientemente seleccionados de -O-, -S (O) k-y -N (R32) -;

y cada k es independientemente 0, 1 ó 2.

Dentro de este género, la invención abarca un subgénero de compuestos representados por la Fórmula A

o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

Dentro de este subgénero, la invención abarca una clase de compuestos de Fórmula A en la que:

X2, X3, X4 y X5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: (1) H; (2) -CN; (3) F; (4) Cl; (5) Br y

(6) I.

Dentro de este subgénero, la invención también abarca una clase de compuestos de Fórmula A en la que X2, X3y X4 son H y X5 es diferente de H. Dentro de esta clase, la invención abarca una subclase de compuestos de Fórmula A en la que X5 es -CN.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la Fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en la que:

Y1 es H o está seleccionado del grupo que consiste en: (1) alquilo C1-6; (2) PO4-alquilo C1-4-; (3) alquilo C1-4-C (O) O-CH2-, en los que la parte alquilo C1-4 está opcionalmente sustituida con R33-O-C (O) -y (4) alquilo C1-4-O-C (O) -; R33 está seleccionado del grupo que consiste en: (1) H; (2) alquilo C1-4, (3) cicloalquilo C3-6; (4) fenilo; (5) bencilo y (6) piridilo; pudiendo estar cada uno de dicho alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, fenilo, bencilo y piridilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: OH, F, Cl, Br y I; J está seleccionado del grupo que consiste en -C (X2) -y -N-, K está seleccionado del grupo que consiste en -C (X3) -y -N-, L está seleccionado del grupo que consiste en -C (X4) -y -N-, y M está seleccionado del grupo que consiste en -C (X5) -y -N-, con la condición de que al menos uno de J, K, L o M sea distinto a -N-; X2, X3, X4 y X5 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (1) H; (2) -CN; (3) F; (4) Cl;

(5) Br; (6) I; (7) -OH; (8) -N3; (9) alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, en los que uno o más de los átomos de hidrógeno unidos a dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 puede estar sustituido con un átomo de flúor y dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 puede estar opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi; (10) alcoxi C1-4; (11) NR9R10-C (O) -alquilo C1-4-O-; (12) alquilo C1-4-S (O) k-; (13) NO2; (14) cicloalquilo C3-6, (15) cicloalcoxi C3-6; (16) fenilo, (17) carboxi y (18) alquilo C1-4-O-C (O) -; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (1) H; (2) F;

(3) Cl; (4) Br; (5) I; (6) -CN; (7) alquilo C1-6 o alquenilo C2-6, en los que uno o más de los átomos de hidrógeno unidos a dicho alquilo C1-6 o alquenilo C2-6 puede estar sustituido con un átomo de flúor y en los que dicho alquilo C1-6 o alquenilo C2-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: -OH, metoxi, R11-O-C (O) -, ciclopropilo, piridilo y fenilo; (8) cicloalquilo C3-6; (9) R12-O-; (10) R13-S (O) k-, (11) R14-S (O) k-N (R15) -; (12) R16-C (O) -; (13) R17-N (R18) -; (14) R19-N (R20) -C (O) -;

(15) R21-N (R22) -S (O) k-; (16) R23-C (O) -N (R24) -; (17) Z-C≡C;

(18) - (CH3) C=N-OH o - (CH3) C=N-OCH3 y (19) fenilo, naftilo, piridilo, piradazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tienilo o furilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste en: F, Cl, Br, I, alquilo C1-4, fenilo, metilsulfonilo, metilsulfonilamino, R25-O-C (O) -y R26-N (R27) -, estando dicho alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halo e hidroxi; cada Z está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: (1) H; (2) alquilo C1-6, en el que uno o más de los átomos de hidrógeno unidos a dicho alquilo C1-6 puede estar sustituido con un átomo de flúor y en el que alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de: hidroxi, metoxi, ciclopropilo, fenilo, piridilo, pirrolilo, R28-N (R29) -y R30-O-C (O) -; (3) - (CH3) C=N-OH o (CH3) C=N-OCH3; (4) R31-C (O) -; (5) fenilo; (6) piridilo o el N-óxido del mismo; (7) cicloalquilo C3-6, opcionalmente sustituido con hidroxi; (8) tetrahidropiranilo, opcionalmente sustituido con hidroxi y (9) un heterociclo aromático de cinco miembros que contiene de 1 a 3 átomos independientemente seleccionados de O, N o S y opcionalmente sustituido con metilo; cada R9, R10, R15, R24 y R32 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: (1) H y (2) alquilo C1-4; cada R11, R12, R13, R14, R16, R23, R25, R30 y R31 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en:

(1) H; (2) alquilo C1-4, (3) cicloalquilo C3-6; (4) fenilo, (5) bencilo y (6) piridilo; pudiendo estar cada dicho alquilo C14, cicloalquilo C3-6, fenilo, bencilo y piridilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: OH, F, Cl, Br y I;

cada R17, R18, R19, R20, R21, R22, R26, R27, R28 y R29 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: (1) H; (2) alquilo C1-6; (3) alcoxi C1-6; (4) OH y (5) bencilo o 1-feniletilo y R17 y R18, R19 y R20, R21 y R22, R26 y R27 y R28 y R29 pueden ser unidos entre sí con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo monocíclico de 5 o 6 átomos de carbono, que contiene opcionalmente uno o dos átomos independientemente seleccionados de -O-, -S (O) k-y -N (R32) -; y cada k es independientemente 0, 1 ó 2.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de acuerdo con la Fórmula A

o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que: X2, X3, X4 y X5 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (1) H; (2) -CN; (3) F; (4) Cl;

(5) Br; y (6) I.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que X2, X3 y X4 son H y X5 es diferente de H.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que X5 es -CN.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que al menos uno de R1 o R8 es diferente de H.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que al menos uno de R2 o R7 es diferente de H.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que al menos uno de R4 o R5 es diferente de H.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que:

al menos uno de R3 o R6 es diferente de H; y R1, R2, R4, R5, R7 y R8 son H.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que R3 y R6 son ambos diferentes de H.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que:

uno de R3 o R6 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: F, Cl, Br y I; y el otro de R3 o R6es Z-C≡C.

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que: R3 y R6 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilo, etilo, vinilo, ciclopropilo, -CO2i-Pr, -CO2CH3, -SO2CF3, 3-piridilo, acetilo con la condición de que al menos uno de R3 o R6 sea diferente de H. 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de acuerdo con la Fórmula B:

o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que:

uno de R3 o R6 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: F, Cl, Br y I; y el otro de R3 o R6 es Z-C≡C.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de Fórmula C

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

Y2 está seleccionado del grupo que consiste en: (1) alquilo C1-6; (2) PO4-alquilo C1-4-; (3) alquilo C 1-4-C (O) -O-CH2-, en los que la parte alquilo C1-4 está opcionalmente sustituida con R33-O-C (O) -y (4) alquilo C1-4-O-C (O) -; y R33 está seleccionado del grupo que consiste en: (1) H; (2) alquilo C1-4, (3) cicloalquilo C3-6; (4) fenilo; (5) bencilo y (6) piridilo; en los que cada uno de dicho alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, fenilo, bencilo y piridilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en:

OH, F, Cl, Br y I.

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de la siguiente tabla:

Ej R3/R6 R6/R3 J K L M Y1

1 Cl Br CH CH CH CF H

2 H H CH CH CH CH H

3 CN CH CH CH CF H

4 Cl CH CH CH CF H

5 Cl H CH CH CH CF H

6 CN H CH CH CH CF H

7 CN CH CH CH CF H

8 Cl CH CH CH CF H

9 Br Br CH CH CH CF H

10 H H CH CH CH CCl H

11 H H CH CH CH CCN H

12 Br CH CH CH CF H

13 CH CH CH CF H

14 Cl CH CH CH CF H

15 I CH CH CH CF H

16 H H CH CH CH CBr H

17 H H CH CH CH CF H

18 H H CH N CH CCl H

19 3-piridilo 3-piridilo CH CH CH CF H

20 Cl CH CH CH CF H

21 Cl CH CH CH CF H

22 Br CH CH CH CF H

23 Cl H CH N CH CCN H

24 H H CH N CH CCN H

25 Cl H CH CH CH CCN H

26 H H CH N CH CH H

(continuación)

Ej R3/R6 R6/R3 J K L M Y1

27 Br CH CH CH CF H

28 Br CH CH CH CF H

29 CH CH CH CF H

30 CH CH CH CF H

31 H H N CH CH N H

32 H H N CH CH CH H

33 Br CH CH CH CF H

34 I I CH CH CH CF H

35 Br CH CH CH CF H

36 Br Cl CH CH CH CCN H

37 Cl CH CH CH CBr H

38 Cl CH CH CH CCN H

39 I I CH CH CH CCN H

40 Cl CH CH CH CCN H

41 Cl CH CH CH CCN H

42 I CH CH CH CCN H

43 CH CH CH CCN H

44 H H CH CH CH CCN CO2Et

45 H H CH CH CH CCN

46 Cl CH CH CH CCN H

47 Cl CH CH CH CCN H

(continuación)

Ej R3/R6 R6/R3 J K L M Y1

48 Cl CH CH CH CCN H

49 Cl CH CH CH CCN H

50 Cl CH CH CH CCN H

51 Cl CH CH CH CCN H

52 Cl CH CH CH CCN H

53 Cl CH CH CH CCN H

54 Cl CH CH CH CCN H

55 Cl CH CH CH CCN H

56 Cl CH CH CH CCN H

57 Cl CH CH CH CCN H

58 Cl CH CH CH CCN H

59 H H CH CH CH CCN

60 H H CH CH CH CCN H2PO4CH2

61 Cl CH CH CH CCN H

62 Cl SO2CH3 CH CH CH CCN H

63 Cl CH CH CH CCN H

64 Br H CH CH CH CCN H

65 Cl CH CH CH CCN H

66 I H CH CH CH CCN H

67 CN H CH CH CH CCN H

(continuación)

Ej R3/R6 R6/R3 J K L M Y1

68 ciclopropilo Cl CH CH CH CCN H

69 CH CH CH CCN H

70 Cl F CH CH CH CCN H

71 Cl CH CH CH CCN H

72 Cl CH CH CH CCN H

73 vinilo H CH CH CH CCN H

74 etilo H CH CH CH CCN H

75 ciclopropilo H CH CH CH CCN H

76 Cl CH CH CH CBr H

77 Cl CH CH CH CCN H

78 Cl SO2CF3 CH CH CH CCN H

79 H CH CH CH CCN H

80 Cl CH CH CH CCN H

81 Br CH CH CH CCN H

82 Cl CH CH CH CCN H

83 CH CH CH CCN H

84 CH CH CH CCN H

85 Cl CH CH CH CCN H

86 Cl CH CH CH CCN H

87 Br CH CH CH CCN H

88 CH CH CH CCN H

89 CN CH CH CH CCN H

(continuación)

Ej R3/R6 R6/R3 J K L M Y1

90 CO2CH3 CH CH CH CCN H

91 Cl CH CH CH CCN H

92 Cl CN CH CH CH CCN H

93 Cl CH CH CH CCN H

94 Br CH CH CH CCN H

95 Cl CH CH CH CCN H

96 CH CH CH CCN H

97 Cl CH CH CH CCN H

98 Br CH CH CH CCl H

99 Br CH CH CH CCl H

100 Cl CO2i-Pr CH CH CH CCN H

101 Cl CH CH CH CF H

102 Br CH CH CH CCN H

103 Cl CH CH CH CCN H

104 Br CH CH CH CCN H

105 Cl CH CH CH CCl H

106 Br CH CH CH CCN H

107 Cl CH CH CH CCl H

108 Cl CH CH CH CCN H

(continuación)

Ej R3/R6 R6/R3 J K L M Y1

109 Br CH CH CH CCN H

110 Cl CH CH CH CCl H

111 CH CH CH CCN H

112 Br CH CH CH CCN H

113 CH CH CH CCN H

114 Et CH CH CH CCN H

115 CH CH CH CCN H

116 Br CH CH CH CCN H

117 Cl CH CH CH CCN H

118 Br CH3 CH CH CH CCN H

119 CH3 CH CH CH CCN H

120 CH3 CH CH CH CCN H

121 Cl CH CH CH CCN H

122 H CH CH CH CCN H

123 Cl CH CH CH CCN H

o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.

17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera reivindicación previa en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

18. Un compuesto de acuerdo cualquiera de las reivindicaciones 1-16 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por la prostaglandina E sintasa 1 microsomal en un paciente humano que necesita dicho tratamiento.

19. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 18, en el que la enfermedad o trastorno está seleccionado del grupo que consiste en: dolor agudo o crónico, artrosis, artritis reumatoide, bursitis, espondilitis anquilosante y dismenorrea primaria.