Derivados de cumarina sustituidas con tiadiazol y su uso como inhibidor de la biosíntesis de leucotrieno.

Un compuesto de fórmula estructural Ib

y sus sales y solvatos aceptables farmacéuticamente,

en la que:

X está seleccionado entre -O- y -S-;

R2 está seleccionado entre el grupo constituido por H, -OH, -F, -alquilo C1-3, -Oalquilo C1-3 y -OC(O)alquiloC1-3;

R3 está seleccionado entre el grupo constituido por -H, -alquilo C1-6, -alquilo C1-6 sustituido con uno o másde flúor, -alquilo C1-6 sustituido con R9, -alquenilo C2-6, -cicloalquilo C3-6, -cicloalquenilo C5-7 y -Z;

R4 está seleccionado entre el grupo constituido por -H, -alquilo C1-6, -alquilo C1-6 sustituido con uno o másde flúor, -alquilo C1-6 sustituido con R9, -alquenilo C2-6, -cicloalquilo C3-6, -cicloalquenilo C5-7-, y -Z;o R3 y R4 juntos representan oxo;

o R3 y R4 están unidos junto con el carbono al cual se encuentran unidos para formando un anilloseleccionado entre el grupo constituido por un anillo cicloalquilo C3-6 y un anillo cicloalquenilo C5-7, con lacondición de que cuando R3 y R4 estén unidos junto con el carbono al cual se encuentran unidos formandoun anillo cicloalquenilo C5-7, no existe doble enlace en la posición C-1 del anillo;

o R2, R3 y R4 están unidos junto con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos formando un anillocicloalquenilo seleccionado entre **Fórmula**

Derivados de cumarina sustitiudos con tiadiazol y su uso como inhibidor de la biosíntesis de leucotrieno Campo de la invención La presente invención implica nuevos compuestos que son útiles como inhibidores de la biosíntesis de leucotrienos.

Antecedentes de la invención La inhibición de la síntesis de leucotrienos ha sido un área activa de investigación farmacéutica durante muchos años. Los leucotrienos constituyen un grupo de hormonas que actúan localmente, producidos en los organismos vivos a partir de ácido araquidónico. Los leucotrienos son potentes mediadores contráctiles e inflamatorios derivados de la oxigenación enzimática de ácido araquidónico por medio de 5-lipoxoigenasa. Una clase de inhibidores de la biosíntesis de leucotrienos son los conocidos por actuar a través de la inhibición de 5-lipoxigenasa (5-LO)

Los leucotrienos principales son Leucotrieno B4 (abreviado como LTB4) , LTC4, LTD4 y LTE4. La biosíntesis de estos leucotrienos comienza con la acción de la enzima 5-lipoxigenasa sobre ácido araquidónico para producir el epóxido conocido como Leucotrieno A4 (LTA4) , que es convertido en los otros leucotrienos por medio de etapas enzimáticas posteriores. Otros detalles de la biosíntesis así como también del metabolismo de los leucotrienos se encuentran en el libro Leukotrienes and Lipoxygenases, ed. J. Rokach, Elsevier, Amsterdam (1989) . Las acciones de los leucotrienos en los organismos vivos y su contribución a diferentes estados de enfermedad también se discuten en el libro de Rokach.

En general, los inhibidores de 5-LO han sido demandados para el tratamiento de la rinitis alérgica, asma y afecciones inflamatorias incluyendo artritis. Un ejemplo de un inhibidor de 5-LO es el fármaco comercializado zileuton (ZYLOFT®) , que está indicado para el tratamiento del asma. Más recientemente, se ha informado que la 5-LO puede ser un importante agente de contribución al procedimiento aterogénico; véase Mehrabian, M et al., Circulation Research, 26 de julio de 2002, 91 (2) :120-126.

El documento WO-A-04108720 (Merck Frosst Canada & Co) divulga derivados de cumarona que contienen un anillo de tiazol y un engarce de azufre opcionalmente oxidado como inhibidores de la biosíntesis de leucotrienos.

El documento US-A-5552437 (Merck Frosst Canada, Inc.) divulga derivados de cumarona que contienen un anillo de tiadiazol u oxadiazol y un engarce OCH2, C2O, S, S (O) o S (O) 2 como inhibidores de la biosíntesis de leucotrienos.

A pesar de los avances terapéuticos significativos en el tratamiento y la prevención de las condiciones afectadas por la inhibición 5-LO, se requieren otras opciones de tratamiento. La presente invención aborda la necesidad de proporcionar inhibidores 5-LO que sean útiles para inhibir la biosíntesis de leucotrienos.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula Ib que son inhibidores de la biosíntesis de leucotrienos, procedimientos para su preparación, y formulaciones farmacéuticas para el uso de estos compuestos en mamíferos, especialmente en humanos.

Los compuestos de Fórmula Ib son útiles como agentes farmacéuticos para ralentizar o modificar la aterogénesis. Por tanto, los compuestos de la invención son útiles como procedimiento para tratar ateroesclerosis, que incluye modificar o ralentizar la progresión de la enfermedad ateroesclerótica una vez que resulta clínicamente evidente, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula Ib a un paciente que necesita dicho tratamiento. También los compuestos de la invención resultan útiles en procedimientos para evitar o reducir el riesgo de desarrollar ateroesclerosis y episodios de la enfermedad ateroesclerótica, que comprenden administrar una cantidad profilacticamente eficaz de un compuesto de Fórmula Ib a un paciente que se encuentre en riesgo de desarrollar ateroesclerosis o que presente un episodio de enfermedad ateroesclerótica.

De manera adicional, los compuestos de Fórmula Ib se pueden usar como anti-asmáticos, anti-alérgicos, antiinflamatorios y agentes citoprotectores. Son útiles en el tratamiento de angina, espasmo cerebral, nefritis glomerular, hepatitis, endotoxemia, uveitis y rechazo de alotrasplante.

La presente invención además proporciona combinaciones de un compuesto de Fórmula Ib en combinación con otros agentes terapéuticamente eficaces. Realizaciones adicionales resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada.

Descripción detallada de la invención Los nuevos inhibidores de la biosíntesis de leucotrienos de la presente invención son compuestos de Fórmula estructural Ib

y sus sales y solvatos aceptables farmacéuticamente, en la que:

X está seleccionado entre -O- y -S-; R2 está seleccionado entre el grupo constituido por H, -OH, -F, -alquilo C1-3, -Oalquilo C1-3 y -OC (O) alquilo C1-3; R3 está seleccionado entre el grupo constituido por -H, -alquilo C1-6, -alquilo C1-6 sustituido con uno o más de flúor, incluyendo, por ejemplo, pero sin limitarse a, -perfluoroalquilo C1-6, tal como -CF3 y -CF2F3, -alquilo C1-6 sustituido con R9, -alquenilo C2-6, -cicloalquilo C3-6, -cicloalquenilo C5-7 y -Z; R4 está seleccionado entre el grupo constituido por -H, -alquilo C1-6, -alquilo C1-6 sustituido con uno o más de flúor, incluyendo, pero sin limitarse a, perfluoroalquilo C1-6, tal como -CF3 y -CF2CF3, -alquilo C1-6 sustituido con R9, -alquenilo C2-6, -cicloalquilo C3-6, -cicloalquenilo C5-7 y -Z;

o R3 y R4 juntos, representan oxo;

o R3 y R4 están unidos junto con el carbono al cual se encuentran unidos formando un anillo seleccionado entre el grupo constituido por un anillo -cicloalquilo C3-6 y un anillo cicloalquenilo C5-7, con la condición de que cuando R3 y R4 estén unidos junto con el carbono al cual se encuentran unidos formando un anillo cicloalquenilo C5-7, no existe doble enlace en la posición C-1 del anillo;

o R2, R3 y R4 están unidos junto con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos formando un anillo cicloalquenilo seleccionado entre;

R5 se encuentra ausente o es un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y halo; R6 esta seleccionado entre el grupo constituido por (a) -H, (b) -alquilo C1-4, (c) - (O) alquilo C1-4, y (d) -C (O) fenilo sustituido de manera opcional con -alquilo C1-4; R7 está seleccionado entre el grupo constituido por (a) -H, (b) -alquilo C1-4, (c) -cicloalquilo C3-6, (d) fenilo opcionalmente mono- o di-sustituido con un sustituyente seleccionado de forma independiente en cada aparición entre el grupo constituido por -alquilo C1-4, -F y -Cl, y (e) un anillo aromático de 5 miembros que contiene (i) uno o más átomos de carbono, (ii) un heteroátomo seleccionado entre oxígeno y azufre, y (iii) cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno; R8 es seleccionado entre el grupo constituido por -H y -alquilo C1-4; R9 es seleccionado entre el grupo constituido por COOR1, -C (O) H, -CN, CR1R1OH, -OR1, -S-alquilo C1-6 y S-cicloalquilo C3-6; R10 está seleccionado entre el grupo constituido por -H, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6 y -COOR1; R11 está seleccionado entre el grupo constituido por -H, -alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6; Z está seleccionado entre el grupo constituido por

(a) un anillo aromático de 5 miembros que contiene (i) uno o más átomos de carbono, (ii) un heteroátomo seleccionado entre oxígeno y azufre, y (iii) cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno,

(b) un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno o más átomos de carbono y de uno o cuatro átomos de nitrógeno,

(c) un anillo aromático de 6 miembros que contiene átomos de carbono y uno, dos o tres átomos de nitrógeno; (d) fenilo, y

(e) -CH2-fenilo y -CH2-dioxolanilo,

y encontrándose Z opcionalmente mono- o di-sustituido con un sustituyente seleccionada de forma independiente en cada aparición entre el grupo constituido por (i) -F, (ii) -Cl, (iii) -alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, incluyendo, por ejemplo, -CF3, (iv) -Oalquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, (v) -Ocicloalquilo C3-6, (vi) -CH-2OH, (vii) -COOR1, (viii) -CN y (ix) -NR10R11; R12 está seleccionado entre el grupo constituido por -H y -F; y R13 se encuentra ausente o es un sustituyente en la posición -3 o -4 y está seleccionado entre el grupo constituido por (i) -F, (ii) -Cl, (iii) -alquilo C1-3 sustituido de manera opcional con uno o más de halo, incluyendo, por ejemplo, -CF3, (iv) -Oalquilo C1-3 sustituido de manera opcional con uno o más de halo, incluyendo, por ejemplo, -OCHF2 y -OCF3 (v) -Ocicloalquilo C3-6, (vi) -CH2OH, ... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula estructural Ib

y sus sales y solvatos aceptables farmacéuticamente, en la que:

X está seleccionado entre -O- y -S-; R2 está seleccionado entre el grupo constituido por H, -OH, -F, -alquilo C1-3, -Oalquilo C1-3 y -OC (O) alquilo C1-3; R3 está seleccionado entre el grupo constituido por -H, -alquilo C1-6, -alquilo C1-6 sustituido con uno o más de flúor, -alquilo C1-6 sustituido con R9, -alquenilo C2-6, -cicloalquilo C3-6, -cicloalquenilo C5-7 y -Z; R4 está seleccionado entre el grupo constituido por -H, -alquilo C1-6, -alquilo C1-6 sustituido con uno o más de flúor, -alquilo C1-6 sustituido con R9, -alquenilo C2-6, -cicloalquilo C3-6, -cicloalquenilo C5-7-, y -Z;

o R3 y R4 juntos representan oxo;

o R3 y R4 están unidos junto con el carbono al cual se encuentran unidos para formando un anillo seleccionado entre el grupo constituido por un anillo cicloalquilo C3-6 y un anillo cicloalquenilo C5-7, con la condición de que cuando R3 y R4 estén unidos junto con el carbono al cual se encuentran unidos formando un anillo cicloalquenilo C5-7, no existe doble enlace en la posición C-1 del anillo;

o R2, R3 y R4 están unidos junto con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos formando un anillo cicloalquenilo seleccionado entre;

R5 se encuentra ausente o es un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por -alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y halo; R6 esta seleccionado entre el grupo constituido por (a) -H, (b) -alquilo C1-4, (c) -C (O) alquilo C1-4 y (d) -C (O) fenilo sustituido de manera opcional con -alquilo C1-4; R7 está seleccionado entre el grupo constituido por (a) -H, (b) -alquilo C1-4, (c) -cicloalquilo C3-6, (d) fenilo opcionalmente mono- o di-sustituido con un sustituyente seleccionado de forma independiente en cada aparición entre el grupo constituido por -alquilo C1-4, -F y -Cl, y (e) un anillo aromático de 5 miembros que contiene (i) uno o más átomos de carbono, (ii) un heteroátomo seleccionado entre oxígeno y azufre, y (iii) cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno; R8 es seleccionado entre el grupo constituido por -H y -alquilo C1-4; R9 es seleccionado entre el grupo constituido por -COOR1, -C (O) H, -CN, CR1R1OH, -OR1, -S-alquilo C1-6 y S-cicloalquilo C3-6; R10 está seleccionado entre el grupo constituido por -H, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6 y -COOR1; R11 está seleccionado entre el grupo constituido por -H, -alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6; Z está seleccionado entre el grupo constituido por

(a) un anillo aromático de 5 miembros que contiene (i) uno o más átomos de carbono, (ii) un heteroátomo seleccionado entre oxígeno y azufre, y (iii) cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno,

(b) un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno o más átomos de carbono y de uno o cuatro átomos de nitrógeno,

(c) un anillo aromático de 6 miembros que contiene átomos de carbono y uno, dos o tres átomos de nitrógeno;

(d) fenilo, y

(e) -CH2-fenilo y -CH2-dioxolanilo,

y encontrándose Z opcionalmente mono- o di-sustituido con un sustituyente seleccionado de forma independiente en cada aparición entre el grupo constituido por (i) -F, (ii) -Cl, (iii) -alquilo C1-3, opcionalmente

sustituido con uno o más de halo, (iv) -Oalquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, (v) -Ocicloalquilo C3-6, (vi) -CH-2OH, (vii) -COOR1, (viii) -CN y (ix) -NR10R11; R12 está seleccionado entre el grupo constituido por -H y -F; y R13 se encuentra ausente o es un sustituyente en la posición -3 o -4 y está seleccionado entre el grupo constituido por (i) -F, (ii) -Cl, (iii) -alquilo C1-3 sustituido de manera opcional con uno o más de halo, (iv) -Oalquilo C1-3 sustituido de manera opcional con uno o más de halo (v) -Ocicloalquilo C3-6, (vi) -CH2OH, (vii) -COOR1, (viii) -CN y (ix) -NR10R11.

2. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula estructural 1

y sus sales y solvatos aceptables farmacéuticamente.

3. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre 4- (4-fluorofenil) -7-{[{5-[1-hidroxi-1- (trifluorometil) propil]-1, 3, 4-oxadiazol-2-il} (isopropil) amino]metil}-2H-cromen-2ºna; 4- (4-fluorofenil) -7-[ ({5-[1-hidroxi-1- (trifluorometil) propil]-1, 3, 4-oxadiazol-2-il}amino) metil]-6-metil.

2. cromen-2ºna; N-{[4- (4-fluorofenil) -2-oxo-2H-cromen-7-il]metil}-N-{5-[1-hidroxi-1- (trifluorometil) propil]-1, 3, 4-oxadiazol-2il}acetamida; 4- (4-fluorofenil) -7- ({[5- (1-hidroxi-1-feniletil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]amino}metil) -2H-cromen-2-ona; 4- (4-fluorofenil) -7-[ ({5-[2, 2, 2- trifluoro-1- hidroxi-1- (trifluorometil) etil]-1, 3, 4- oxadiazol-2- il}amino) metil]-2Hcromen-2-ona; 4- (4-fluorofenil) -7-[ ({5 [ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-1-hidroxi-1-metiletil]-1, 3, 4-oxadiazol-2-il}amino) metil.

2. cromen-2-ona; 4- (4-fluorofenil) -7-{[{5-[1-hidroxi-1- (trifluorometil) propil]-1, 3, 4-oxadiazol-2-il} (metil) amino]metil}.

2. cromen-2-ona; 4- (4-fluorofenil) -7-[ ({5-[ (1R) -2, 2, 2-trifluoro-1-hidroxi-1-metiletil]-1, 3, 4- oxadiazol-2-il}amino) metil].

2. cromen-2ºna; 5-{7-[ ({5-[1-hidroxi-1- (trifluorometil) propil]-1, 3, 4-oxadiazol- 2-il} amino) metil]-2-oxo-2H-cromen-4-il}benzonitrilo; 4- (4-fluorofenil) -7- ({[5- (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoro-1-hidroxi-1-metilpropil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il] amino}metil) -2H-cromen2-ona; 4- (4-fluorofenil) -7- ({[5- (1-hidroxiciclopentil) -13, 4-oxadiazol-2-il]amino}metil) -2H-cromen-2-ona (R) -6- fluoro-4- (4-fluorofenil) -7-[ ({5-[1-hidroxi-1- (trifluorometil) propil]-1, 3, 4- oxadiazol-2-il}amino) metilmetil]-2Hcromen-2-ona; (S) -6-fluoro4-fluorofenil) -7-[ ( {5-[1-hidroxi-1- (trifluorometil) propil]- 1, 3, 4-oxadiazol-2-il}amino) metil].

2. cromen-2ºna; 6-cloro4- (4-fluorofenil) -7-[ ({5 [1-hidroxi-1- (trifluorometil) propil]-1, 3, 4- oxadiazol-2-il}amino) metil].

2. cromen-2ºna; 6-fluoro-4-{4-fluorofenil) -7-[ ({5-[1-hidroxi-1- (trifluorometil) propil]-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) propil]-1, 3, 4-oxa- diazol-2il}amino) metil]-2H-chrromen-2-ona; 4- (4-fluorofenil) -7-[ ({5-[hidroxi (fenil) metil]-1, 3, 4-oxadiazol-2-il}amino) metil]-2H-cromen-2-ona; 7- ({[5- (1-etil-1-hidroxipropil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]amino}metil) -6-fluoro-4- (4-fluorofenil) -2H-cromen- 2-ona; 4- (4-fluorofenil) -7- ({[5- (1-hidroxi-1-metilpropil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]amino}metil) -2H-cromen-2-ona; 7- ({[5- (1-etilpropil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]amino}metil) -4- (4-fluorofenil) -2H-cromen-2-ona; 4--[3- (difluorometoxi) fenil]-7- ({[1-etoxil-1-hidroxipropil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]amino}metil) -2H-cromen-2-ona; 4- (4- fluorofenil) - 7-[ ({5-[1- hidroxi- 1- (trifluorometil) propil]-1, 3, 4- oxadiazol- 2-il}amino) metil].

2. cromen-2-ona; (+) - 4- (4-fluorofenil) -7-[ ({5-[1-hidroxi-1- (trifluorometil) propil]-1, 3, 4- oxadiazol-2-il}amino) metil]-2H-cromen-2-ona; (-) - 4- (4-fluorofenil) -7-[ ({5-[1-hidroxi-1- (trifluorometil) propil]-1, 3, 4-oxadiazol-2-il}amino) metil].

2. cromen-2-ona; 7- ({[5- (1-etil-1-hidroxifenil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]amino}metil) -4-[3- (trifluorometoxi) fenil]-2H- cromen-2-ona; 6-cloro-7- ({[5- (1-etil-1-hidroxipropil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]amino}metil) -4-fenil-2H-cromen-2-ona; 7- ({[5- (1-etil-1-hidroxipropil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]amino}metil) -4- (3-metilfenil) -2H-cromen-2-ona; 7- (1-{[5- (1-etil-1-hidroxipropil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]amino}etil) -4- (4-fluorofenil) -2H-cromen-2-ona;

7. ({[5- (1-etil-1-fluoropropil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]amino}metil) -4- (4-fluorofenil) -2H-cromen-2-ona; 7-{[ (5-ciclobutil-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) amino]metil}-4- (4-fluorofenil) -2H-cromen-2-ona; 7-{[ (5-ciclopentil-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) amino]metil}-4- (4-fluorofenil) -2H-cromen-2-ona; 7-{[[5- (1-etil-1-hidroxipropil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il] (metil) amino]metil}-4- (4-fluorofenil) -2H-cromen- 2-ona; 7- ({[5- (1-etil-1-hidroxipropil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]amino}metil) -4- (3-fluorofenil) -2H-cromen-2-ona; 4- (2, 4-difluorofenil) -7- ({[5- (1-etil-1-hidroxipropil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]amino}metil) -2H-cromen-2-ona; 7- ({[5- (1-etil-1-hidroxipropil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]amino}metil) -4- (3-metoxifenil) -2H-cromen-2-ona; 7- ({[5- (1-etil-1-hidroxifenil) -1, 3, 4-oxadiazol- 2-il]amino}metil) -4- (4- metoxifenil) -2H-cromen-2-ona; 7- ({[5- (1-etil-1-hidroxipropil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]amino}metil) -4-fenil-2H-cromen-2-ona; 7-[ ({5-[diciclopropil (hidroxi) metil]-1, 3, 4-oxadiazol-2-il}amino) metil]-4- (4-fluorofenil) -2H-cromen-2-ona; 7- ({[5- (1-etil-1-hidroxipropil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]amino}metil) -4 (4-fluorofenil) -2H-cromen-2-ona; N-[5- (1-etil-1-hidroxipropil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]-N-{[4- (4-fluorofenil) -2-oxo-2H-cromen-7-il]metil}acetamida; 7- ({[5- (1-etil-1-hidroxipropil) -1, 3, 4-tiadiazol-2-il]amino}metil) -4 (4-fluorofenil) -2H-cromen-2-ona; 7-{[ (5-terc-butil-1, 3, 4-tiadiazol-2-il) amino]metil}-4- (4-fluorofenil) -2H-cromen-2-ona;

y sus sales aceptables farmacéuticamente y sus solvatos.

4. El compuesto de la reivindicación 1 que está seleccionado entre el grupo constituido por:

- 4- (4-fluorofenil) -7-[ ({5-[1-hidroxi-1- (trifluorometil) propil]-1, 3, 4-oxadiazol-2-il}amino) metil]-6-metil-2H-cromen-2ºna; 4- (4-fluorofenil) -7-[ ({5-[ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-1-hidroxi-1-metiletil]-1, 3, 4-oxadiazol-2-il}amino) metil].

2. cromen-2ºna; 3-{7-[ ({5-[1- hidroxi-1- (trifluorometil) propil]-1, 3, 4-oxadiazol-2-il}amino) metil]-2-oxo-2H-cromen-4-il}benzonitrilo; 6-fluoro-4- (4-fluorofenil) -7-[ ({5-[1-hidroxi-1- (trifluorometil) propil]-1, 3, 4-oxadiazol-2-il}amino) metil].

2. cromen-2ºna; 6-cloro-4- (4-fluorofenil) -7-[ ({5-1-hidroxi-1- (trifluorometil) propil]-1, 3, 4-oxadiazol-2-il}amino) metil].

2. cromen-2ºna; 7- ({[5- (1-etil-1-hidroxipropil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]amino}metil) -4- (3-etil-1-hidroxipropil) -2H-cromen- 2-ona; 4- (4-fluorofenil) -7-[ ( {5-[1-hidroxi-1- (trifluorometil) propil]-1, 3, 4-oxadiazol-2-il}amino) metil]-2H-cromen-2-ona; (-) 4- (4-fluorofenil) -7-