Derivados de tiofenocarboxamida como ligandos del receptor EP4.
Un compuesto de fórmula I o fórmula II **Fórmula**
o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I o fórmula II,
en las que:
X e Y son C(R11), en la que cada R11 es seleccionado independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno,halo y alquilo C1-4;
B es seleccionado del grupo que consiste en: -C(R5)(R6)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -C(R5)(R6)-C(R7)(R8)-, -O-C(R5)(R6)-, -S-C(R5)(R6)-, -S(O)-C(R5)(R6)- y -SO2-C(R5)(R6)-;
C es seleccionado del grupo que consiste en arilo y heteroarilo, o un análogo de arilo o heteroarilo condensado,cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de R10;
E es seleccionado del grupo que consiste en: -C(O)OH, -C(O)O-alquilo C1-4, tetrazolilo y **Fórmula**
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/CA2007/001404.
Solicitante: Merck Canada Inc. .
Nacionalidad solicitante: Canadá.
Dirección: 16711 Trans-Canada Highway Kirkland, QC H9H 3L1 CANADA.
Inventor/es: BLOUIN, MARC, YONGXIN, HAN, MELLON,CHRISTOPHE, BURCH,JASON.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/381 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo ciclos de cinco eslabones.
- A61K31/41 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con cinco eslabones con varios heteroátomos, uno al menos nitrógeno, p. ej. tetraazoles.
- A61K31/425 A61K 31/00 […] › Tiazoles.
- A61K31/433 A61K 31/00 […] › Tiadiazoles.
- A61P19/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 19/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto. › para problemas de las articulaciones, p.ej. artritis, artrosis.
- A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
- C07D275/03 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 275/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de tiazol-1,2 o tiazol-1,2 hidrogenado. › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con un enlace a halógeno como máximo, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
- C07D285/10 C07D […] › C07D 285/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos que tienen átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por los grupos del C07D 275/00 - C07D 283/00. › Tiadiazoles-1,2,5; Tiadiazoles-1,2,5 hidrogenados.
- C07D333/38 C07D […] › C07D 333/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de azufre como único heteroátomo del ciclo. › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
- C07D409/12 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
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![Derivados de tiofenocarboxamida como ligandos del receptor EP4.](https://patentados.com/img/2013/09/1251292/derivados-tiofenocarboxamida-como-ligandos-receptor-ep4.jpg)
Fragmento de la descripción:
Derivados de tiofenocarboxamida como ligandos del receptor EP4.
Antecedentes de la invención La invención se refiere a compuestos que tratan enfermedades mediadas por la prostaglandina E y a determinadas composiciones farmacéuticas de los mismos. La presente invención se refiere a compuestos novedosos que son ligandos, antagonistas o agonistas del subtipo EP4 de receptores de PGE2. Los compuestos de la invención que son antagonistas del dolor y de efectos inflamatorios de prostaglandinas de tipo E son estructuralmente diferentes de los NSAID y opiáceos.
Tres artículos de revisión describen la caracterización y la relevancia terapéutica de los receptores prostanoides, así como los agonistas y antagonistas selectivos usados más comúnmente: Eicosanoids: From Biotechnology to Therapeutic Applications, Folco, Samuelsson, Maclouf y Velo ediciones, Plenum Press, Nueva York, 1996, cap. 14, 137-154; Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling, 1996, 14, 83-87 y Prostaglandins and Other Lipid Mediators, 2002, 69, 557-573.
Por lo tanto, los ligandos, agonistas o antagonistas selectivos de prostaglandinas, dependiendo de que subtipo del receptor de prostaglandina E se está considerando, tienen propiedades antiinflamatorias, antipiréticas y analgésicas similares a un fármaco antiinflamatorio no esteroideo convencional y, además, tienen efectos sobre la homeostasis vascular, la reproducción, funciones gastrointestinales y el metabolismo óseo. Estos compuestos pueden tener una capacidad reducida para inducir algunos efectos secundarios basados en mecanismos de NSAID que son inhibidores de ciclooxigenasa indiscriminados.En particular, se cree que los compuestos tienen un potencial reducida de toxicidad gastrointestinal, un potencial reducido de efectos secundarios renales, un efecto reducido de periodos de sangrado y una capacidad reducida para inducir ataques de asma en sujetos asmáticos sensibles a la aspirina.
En la publicación The Journal of Clinical Investigation (2002, 110, 651-658) , los estudios sugieren que la inflamación crónica inducida por la inyección de anticuerpos de colágeno en ratones está mediada principalmente por el subtipo EP4 de receptores de PGE2. Las publicaciones de solicitudes de patente WO 96/06822 (7 de marzo, 1996) , WO 96/11902 (25 de abril, 1996) y EP 752421-A1 (8 de enero, 1997) divulgan compuestos que son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por prostaglandinas.
La presente invención se refiere a compuestos novedosos que son ligandos, antagonistas o agonistas del subtipo EP4 de receptores de PGE2. Los compuestos, por lo tanto, serían útiles para el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por el receptor EP4, tales como dolor agudo y crónico, osteoartritis, artritis reumatoide, cáncer y glaucoma.
Los documentos WO 2005/021508, WO 2005/105732 y WO 2005/105733 divulgan compuestos con un núcleo de fenilo o piridilo, sustituidos con un sustituyente de carbonilo-fenil-amida y un agente de unión a ciclo. Estos componentes inhiben EP4 y son útiles contra dolor, artritis, osteoartritis, cáncer y glaucoma.
Sumario de la invención La invención se refiere a derivados de tiofenocarboxamida como ligandos, antagonistas o agonistas del receptor EP4, útiles para el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por EP4, tales como dolor agudo y crónico, osteoartritis, artritis reumatoide, cáncer y glaucoma. También están incluidas composiciones farmacéuticas.
Descripción detallada de la invención La invención abarca un género de compuestos de formula I o fórmula II
o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I o fórmula II, en las que:
X e Y son C (R11) , en la que cada R11 es seleccionado independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, halo y alquilo C1-4; B es seleccionado del grupo que consiste en: -C (R5) (R6) -, -O-, -S-, -S (O) -, -SO2-, -C (R5) (R6) -C (R7) (R8) -, -O-C (R5)
(R6) -, -S-C (R5) (R6) -, -S (O) -C (R5) (R6) -y -SO2-C (R5) (R6) -;
C es seleccionado del grupo que consiste en arilo y heteroarilo, o un análogo de arilo o heteroarilo condensado, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de R10; E es seleccionado del grupo que consiste en: -C (O) OH, -C (O) O-alquilo C1-4, tetrazolilo y
en la que R es seleccionado del grupo que consiste en: alquilo C1-4, arilo y heteroarilo, o un análogo de arilo o heteroarilo condensado, estando el arilo y el heteroarilo o los análogos condensados de los mismos opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de R10;
R1 a R8 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en: H, halo, -O-R12, alquilo C1-6 y
cicloalquilo C3-6, y uno o más pares de R1 y R2, R5 y R6, y R7 y R8 pueden estar unidos conjuntamente con el átomo 25 de carbono al que están unidos para formar un anillo de cicloalquilo monocíclico de 3 a 5 miembros, y R5 y R6 o R7 y R8 pueden estar unidos conjuntamente para formar carbonilo;
R9 es seleccionado del grupo que consiste en: Halo, hidrógeno y alquilo C1-4;
R10 es seleccionado del grupo que consiste en: halo, ciano, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, alcoxi C1-4, tioalcoxi C1-4 y fluoroalcoxi C1-4; y
cada R12 es seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y heterociclilo;
en el que el arilo es un anillo aromático monocíclico o bicíclico que contiene solo átomos de carbono; en el que el heteroarilo es un anillo aromático monocíclico o bicíclico que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S, conteniendo cada anillo de 5 a 6 átomos; en el que un análogo condensado es un grupo arilo o heteroarilo condensado a un grupo cicloalquilo monocíclico o heterociclilo monocíclico, en los que el punto de unión es una porción aromática; siendo un grupo cicloalquilo monocíclico un anillo carbocíclico saturado que contiene de 3 a 10 átomos de carbono y siendo un grupo heterociclilo monocíclico un anillo saturado o parcialmente insaturado que no es aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S y que tiene de 3 a 10 átomos.
Dentro del género, la invención abarca un primer subgénero de compuestos de fórmula II.
Dentro del primer subgénero, la invención abarca una primera clase de compuestos de fórmula II en la que:
B es -CH2-; C es fenilo, opcionalmente sustituido con R10 ; E es seleccionado del grupo que consiste en: -C (O) OH, -C (O) O-alquilo C1-4 y tetrazolilo; R1 es H o metilo; R3 es halo. R2y R4son H;
R9 no está presente; y
R10 es seleccionado del grupo que consiste en: cloro y CF3.
Dentro del género, la invención abarca un segundo subgénero de compuestos de fórmula I.
Dentro del segundo subgénero, la invención abarca una primera subclase de compuestos de fórmula I en la que:
B es -CH2-; C es fenilo, opcionalmente sustituido con R10 ; E es seleccionado del grupo que consiste en: -C (O) OH, -C (O) O-alquilo C1-4 y tetrazolilo; R1 es H o metilo y R2 es H, o R1 y R2 están unidos conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo de ciclopropilo; R9 no está presente; y R10 es seleccionado del grupo que consiste en: cloro y CF3.
También dentro de la segunda clase, la invención abarca una segunda subclase de compuestos de fórmula I en la que cada R11 es cloro.
Dentro de la segunda subclase, la invención abarca un primer grupo de compuestos de fórmula I en la que:
B es -CH2-; C es fenilo, opcionalmente sustituido con R10 ; E es seleccionado del grupo que consiste en: -C (O) OH, -C (O) O-alquilo C1-4 y tetrazolilo; R1 es H o metilo y R2 es H, o R1 y R2 están unidos conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo de ciclopropilo; R9 no está presente; y R10 es seleccionado del grupo que consiste en: cloro y CF3.
Dentro del primer grupo, la invención abarca un primer subgrupo de compuestos de formula I en la que R10 está sustituido en el grupo fenilo en la posición meta o para con respecto a la unión de B.
También dentro de la segunda clase, la invención abarca una tercera subclase de compuestos de fórmula I en la que cada uno de R11 es metilo.
Dentro de la tercera subclase, la invención abarca un segundo grupo de compuestos de fórmula I en la que:
B es -CH2-; C es fenilo, opcionalmente sustituido con R10 ; E es seleccionado del grupo que consiste en: -C (O) OH y tetrazolilo; R1 es H o metilo y R2 es H, o R1 y R2 están unidos conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo de ciclopropilo; R9 no está presente; y R10... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula I o fórmula II
o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I o fórmula II, en las que:
X e Y son C (R11) , en la que cada R11 es seleccionado independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, halo y alquilo C1-4; B es seleccionado del grupo que consiste en: -C (R5) (R6) -, -O-, -S-, -S (O) -, -SO2-, -C (R5) (R6) -C (R7) (R8) -, -O-C (R5) (R6) -, -S-C (R5) (R6) -, -S (O) -C (R5) (R6) -y -SO2-C (R5) (R6) -; C es seleccionado del grupo que consiste en arilo y heteroarilo, o un análogo de arilo o heteroarilo condensado,
cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de R10; E es seleccionado del grupo que consiste en: -C (O) OH, -C (O) O-alquilo C1-4, tetrazolilo y
en la que R es seleccionado del grupo que consiste en: alquilo C1-4, arilo y heteroarilo, o un análogo de arilo o heteroarilo condensado, estando el arilo y el heteroarilo o los análogos condensados de los mismos opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de R10; R1 a R8 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en: H, halo, -O-R12, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6, y uno o más pares de R1 y R2, R5 y R6, y R7 y R8 pueden estar unidos conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo de cicloalquilo monocíclico de 3 a 5 miembros, y R5 y R6 o R7 y R8 pueden estar unidos conjuntamente para formar carbonilo; R9 es seleccionado del grupo que consiste en: halo, hidrógeno y alquilo C1-4; R10 es seleccionado del grupo que consiste en: halo, ciano, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, alcoxi C1-4, tioalcoxi C1-4 y fluoroalcoxi C1-4; y
cada R12 es seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y heterociclilo; en el que el arilo es un anillo aromático monocíclico o bicíclico que contiene solo átomos de carbono; en el que el heteroarilo es un anillo aromático monocíclico o bicíclico que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S, conteniendo cada anillo de 5 a 6 átomos; en el que un análogo condensado es un grupo arilo o heteroarilo condensado a un grupo cicloalquilo monocíclico o heterociclilo monocíclico, en los que el punto de unión es una porción aromática; siendo un grupo cicloalquilo monocíclico un anillo carbocíclico saturado que contiene de 3 a 10 átomos de carbono y siendo un grupo heterociclilo monocíclico un anillo saturado o parcialmente insaturado que no es aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S y que tiene de 3 a 10 átomos.
2. El compuesto según la reivindicación 1 de fórmula II.
3. El compuesto según la reivindicación 2, en el que:
B es -CH2-; C es fenilo, opcionalmente sustituido con R10; E es seleccionado del grupo que consiste en: -C (O) OH, -C (O) O-alquilo C1-4 y tetrazolilo; R1 es H o metilo; R3 es halo. R2y R4son H; R9 no está presente; y R10 es seleccionado del grupo que consiste en: cloro y CF3.
4. El compuesto según la reivindicación 1 de fórmula I.
5. El compuesto según la reivindicación 4, en el que:
B es -CH2-; C es fenilo, opcionalmente sustituido con R10; E es seleccionado del grupo que consiste en: -C (O) OH, -C (O) O-alquilo C1-4 y tetrazolilo; R1 es H o metilo y R2 es H, o R1 y R2 están unidos conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo de ciclopropilo; R9 no está presente; y R10 es seleccionado del grupo que consiste en: cloro y CF3.
6. El compuesto según la reivindicación 4 en el que bien cada R11 es cloro o cada R11 es metilo.
7. El compuesto según la reivindicación 6, en el que R10 está sustituido en el grupo fenilo en la posición meta o para con respecto a la unión de B.
8. El compuesto según la reivindicación 7, en el que R10 es CF3 y está sustituido en el grupo fenilo en la posición meta o para con respecto a la unión de B.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de la tabla siguiente:
o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.
10. Un compuesto según la reivindicación 9 en el que la sal farmacéuticamente acceptable es la sal de sodio.
12. Un compuesto según la reivindicación 1 que es ácido 4-{1-[ ({2, 5-dimetil-4-[4- (trifluorometil) bencil]-3tienil}carbonil) amino]ciclopropil}benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según la reivindicación 12 que es la sal de dietilamina del ácido 4-{1-
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