Derivados de tiofenocarboxamida como ligandos del receptor EP4.

Un compuesto de fórmula I o fórmula II **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I o fórmula II,

en las que:

X e Y son C(R11), en la que cada R11 es seleccionado independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno,halo y alquilo C1-4;

B es seleccionado del grupo que consiste en: -C(R5)(R6)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -C(R5)(R6)-C(R7)(R8)-, -O-C(R5)(R6)-, -S-C(R5)(R6)-, -S(O)-C(R5)(R6)- y -SO2-C(R5)(R6)-;

C es seleccionado del grupo que consiste en arilo y heteroarilo, o un análogo de arilo o heteroarilo condensado,cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de R10;

E es seleccionado del grupo que consiste en: -C(O)OH, -C(O)O-alquilo C1-4, tetrazolilo y **Fórmula**

Derivados de tiofenocarboxamida como ligandos del receptor EP4.

Antecedentes de la invención La invención se refiere a compuestos que tratan enfermedades mediadas por la prostaglandina E y a determinadas composiciones farmacéuticas de los mismos. La presente invención se refiere a compuestos novedosos que son ligandos, antagonistas o agonistas del subtipo EP4 de receptores de PGE2. Los compuestos de la invención que son antagonistas del dolor y de efectos inflamatorios de prostaglandinas de tipo E son estructuralmente diferentes de los NSAID y opiáceos.

Tres artículos de revisión describen la caracterización y la relevancia terapéutica de los receptores prostanoides, así como los agonistas y antagonistas selectivos usados más comúnmente: Eicosanoids: From Biotechnology to Therapeutic Applications, Folco, Samuelsson, Maclouf y Velo ediciones, Plenum Press, Nueva York, 1996, cap. 14, 137-154; Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling, 1996, 14, 83-87 y Prostaglandins and Other Lipid Mediators, 2002, 69, 557-573.

Por lo tanto, los ligandos, agonistas o antagonistas selectivos de prostaglandinas, dependiendo de que subtipo del receptor de prostaglandina E se está considerando, tienen propiedades antiinflamatorias, antipiréticas y analgésicas similares a un fármaco antiinflamatorio no esteroideo convencional y, además, tienen efectos sobre la homeostasis vascular, la reproducción, funciones gastrointestinales y el metabolismo óseo. Estos compuestos pueden tener una capacidad reducida para inducir algunos efectos secundarios basados en mecanismos de NSAID que son inhibidores de ciclooxigenasa indiscriminados.En particular, se cree que los compuestos tienen un potencial reducida de toxicidad gastrointestinal, un potencial reducido de efectos secundarios renales, un efecto reducido de periodos de sangrado y una capacidad reducida para inducir ataques de asma en sujetos asmáticos sensibles a la aspirina.

En la publicación The Journal of Clinical Investigation (2002, 110, 651-658) , los estudios sugieren que la inflamación crónica inducida por la inyección de anticuerpos de colágeno en ratones está mediada principalmente por el subtipo EP4 de receptores de PGE2. Las publicaciones de solicitudes de patente WO 96/06822 (7 de marzo, 1996) , WO 96/11902 (25 de abril, 1996) y EP 752421-A1 (8 de enero, 1997) divulgan compuestos que son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por prostaglandinas.

La presente invención se refiere a compuestos novedosos que son ligandos, antagonistas o agonistas del subtipo EP4 de receptores de PGE2. Los compuestos, por lo tanto, serían útiles para el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por el receptor EP4, tales como dolor agudo y crónico, osteoartritis, artritis reumatoide, cáncer y glaucoma.

Los documentos WO 2005/021508, WO 2005/105732 y WO 2005/105733 divulgan compuestos con un núcleo de fenilo o piridilo, sustituidos con un sustituyente de carbonilo-fenil-amida y un agente de unión a ciclo. Estos componentes inhiben EP4 y son útiles contra dolor, artritis, osteoartritis, cáncer y glaucoma.

Sumario de la invención La invención se refiere a derivados de tiofenocarboxamida como ligandos, antagonistas o agonistas del receptor EP4, útiles para el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por EP4, tales como dolor agudo y crónico, osteoartritis, artritis reumatoide, cáncer y glaucoma. También están incluidas composiciones farmacéuticas.

Descripción detallada de la invención La invención abarca un género de compuestos de formula I o fórmula II

o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I o fórmula II, en las que:

X e Y son C (R11) , en la que cada R11 es seleccionado independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, halo y alquilo C1-4; B es seleccionado del grupo que consiste en: -C (R5) (R6) -, -O-, -S-, -S (O) -, -SO2-, -C (R5) (R6) -C (R7) (R8) -, -O-C (R5)

(R6) -, -S-C (R5) (R6) -, -S (O) -C (R5) (R6) -y -SO2-C (R5) (R6) -;

C es seleccionado del grupo que consiste en arilo y heteroarilo, o un análogo de arilo o heteroarilo condensado, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de R10; E es seleccionado del grupo que consiste en: -C (O) OH, -C (O) O-alquilo C1-4, tetrazolilo y

en la que R es seleccionado del grupo que consiste en: alquilo C1-4, arilo y heteroarilo, o un análogo de arilo o heteroarilo condensado, estando el arilo y el heteroarilo o los análogos condensados de los mismos opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de R10;

R1 a R8 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en: H, halo, -O-R12, alquilo C1-6 y

cicloalquilo C3-6, y uno o más pares de R1 y R2, R5 y R6, y R7 y R8 pueden estar unidos conjuntamente con el átomo 25 de carbono al que están unidos para formar un anillo de cicloalquilo monocíclico de 3 a 5 miembros, y R5 y R6 o R7 y R8 pueden estar unidos conjuntamente para formar carbonilo;

R9 es seleccionado del grupo que consiste en: Halo, hidrógeno y alquilo C1-4;

R10 es seleccionado del grupo que consiste en: halo, ciano, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, alcoxi C1-4, tioalcoxi C1-4 y fluoroalcoxi C1-4; y

cada R12 es seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y heterociclilo;

en el que el arilo es un anillo aromático monocíclico o bicíclico que contiene solo átomos de carbono; en el que el heteroarilo es un anillo aromático monocíclico o bicíclico que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S, conteniendo cada anillo de 5 a 6 átomos; en el que un análogo condensado es un grupo arilo o heteroarilo condensado a un grupo cicloalquilo monocíclico o heterociclilo monocíclico, en los que el punto de unión es una porción aromática; siendo un grupo cicloalquilo monocíclico un anillo carbocíclico saturado que contiene de 3 a 10 átomos de carbono y siendo un grupo heterociclilo monocíclico un anillo saturado o parcialmente insaturado que no es aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S y que tiene de 3 a 10 átomos.

Dentro del género, la invención abarca un primer subgénero de compuestos de fórmula II.

Dentro del primer subgénero, la invención abarca una primera clase de compuestos de fórmula II en la que:

B es -CH2-; C es fenilo, opcionalmente sustituido con R10 ; E es seleccionado del grupo que consiste en: -C (O) OH, -C (O) O-alquilo C1-4 y tetrazolilo; R1 es H o metilo; R3 es halo. R2y R4son H;

R9 no está presente; y

R10 es seleccionado del grupo que consiste en: cloro y CF3.

Dentro del género, la invención abarca un segundo subgénero de compuestos de fórmula I.

Dentro del segundo subgénero, la invención abarca una primera subclase de compuestos de fórmula I en la que:

B es -CH2-; C es fenilo, opcionalmente sustituido con R10 ; E es seleccionado del grupo que consiste en: -C (O) OH, -C (O) O-alquilo C1-4 y tetrazolilo; R1 es H o metilo y R2 es H, o R1 y R2 están unidos conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo de ciclopropilo; R9 no está presente; y R10 es seleccionado del grupo que consiste en: cloro y CF3.

También dentro de la segunda clase, la invención abarca una segunda subclase de compuestos de fórmula I en la que cada R11 es cloro.

Dentro de la segunda subclase, la invención abarca un primer grupo de compuestos de fórmula I en la que:

B es -CH2-; C es fenilo, opcionalmente sustituido con R10 ; E es seleccionado del grupo que consiste en: -C (O) OH, -C (O) O-alquilo C1-4 y tetrazolilo; R1 es H o metilo y R2 es H, o R1 y R2 están unidos conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo de ciclopropilo; R9 no está presente; y R10 es seleccionado del grupo que consiste en: cloro y CF3.

Dentro del primer grupo, la invención abarca un primer subgrupo de compuestos de formula I en la que R10 está sustituido en el grupo fenilo en la posición meta o para con respecto a la unión de B.

También dentro de la segunda clase, la invención abarca una tercera subclase de compuestos de fórmula I en la que cada uno de R11 es metilo.

Dentro de la tercera subclase, la invención abarca un segundo grupo de compuestos de fórmula I en la que:

B es -CH2-; C es fenilo, opcionalmente sustituido con R10 ; E es seleccionado del grupo que consiste en: -C (O) OH y tetrazolilo; R1 es H o metilo y R2 es H, o R1 y R2 están unidos conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo de ciclopropilo; R9 no está presente; y R10... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I o fórmula II

o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I o fórmula II, en las que:

X e Y son C (R11) , en la que cada R11 es seleccionado independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, halo y alquilo C1-4; B es seleccionado del grupo que consiste en: -C (R5) (R6) -, -O-, -S-, -S (O) -, -SO2-, -C (R5) (R6) -C (R7) (R8) -, -O-C (R5) (R6) -, -S-C (R5) (R6) -, -S (O) -C (R5) (R6) -y -SO2-C (R5) (R6) -; C es seleccionado del grupo que consiste en arilo y heteroarilo, o un análogo de arilo o heteroarilo condensado,

cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de R10; E es seleccionado del grupo que consiste en: -C (O) OH, -C (O) O-alquilo C1-4, tetrazolilo y

en la que R es seleccionado del grupo que consiste en: alquilo C1-4, arilo y heteroarilo, o un análogo de arilo o heteroarilo condensado, estando el arilo y el heteroarilo o los análogos condensados de los mismos opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de R10; R1 a R8 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en: H, halo, -O-R12, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6, y uno o más pares de R1 y R2, R5 y R6, y R7 y R8 pueden estar unidos conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo de cicloalquilo monocíclico de 3 a 5 miembros, y R5 y R6 o R7 y R8 pueden estar unidos conjuntamente para formar carbonilo; R9 es seleccionado del grupo que consiste en: halo, hidrógeno y alquilo C1-4; R10 es seleccionado del grupo que consiste en: halo, ciano, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, alcoxi C1-4, tioalcoxi C1-4 y fluoroalcoxi C1-4; y

cada R12 es seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y heterociclilo; en el que el arilo es un anillo aromático monocíclico o bicíclico que contiene solo átomos de carbono; en el que el heteroarilo es un anillo aromático monocíclico o bicíclico que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S, conteniendo cada anillo de 5 a 6 átomos; en el que un análogo condensado es un grupo arilo o heteroarilo condensado a un grupo cicloalquilo monocíclico o heterociclilo monocíclico, en los que el punto de unión es una porción aromática; siendo un grupo cicloalquilo monocíclico un anillo carbocíclico saturado que contiene de 3 a 10 átomos de carbono y siendo un grupo heterociclilo monocíclico un anillo saturado o parcialmente insaturado que no es aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S y que tiene de 3 a 10 átomos.

2. El compuesto según la reivindicación 1 de fórmula II.

3. El compuesto según la reivindicación 2, en el que:

B es -CH2-; C es fenilo, opcionalmente sustituido con R10; E es seleccionado del grupo que consiste en: -C (O) OH, -C (O) O-alquilo C1-4 y tetrazolilo; R1 es H o metilo; R3 es halo. R2y R4son H; R9 no está presente; y R10 es seleccionado del grupo que consiste en: cloro y CF3.

4. El compuesto según la reivindicación 1 de fórmula I.

5. El compuesto según la reivindicación 4, en el que:

B es -CH2-; C es fenilo, opcionalmente sustituido con R10; E es seleccionado del grupo que consiste en: -C (O) OH, -C (O) O-alquilo C1-4 y tetrazolilo; R1 es H o metilo y R2 es H, o R1 y R2 están unidos conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo de ciclopropilo; R9 no está presente; y R10 es seleccionado del grupo que consiste en: cloro y CF3.

6. El compuesto según la reivindicación 4 en el que bien cada R11 es cloro o cada R11 es metilo.

7. El compuesto según la reivindicación 6, en el que R10 está sustituido en el grupo fenilo en la posición meta o para con respecto a la unión de B.

8. El compuesto según la reivindicación 7, en el que R10 es CF3 y está sustituido en el grupo fenilo en la posición meta o para con respecto a la unión de B.

9. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de la tabla siguiente:

o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.

10. Un compuesto según la reivindicación 9 en el que la sal farmacéuticamente acceptable es la sal de sodio.

12. Un compuesto según la reivindicación 1 que es ácido 4-{1-[ ({2, 5-dimetil-4-[4- (trifluorometil) bencil]-3tienil}carbonil) amino]ciclopropil}benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según la reivindicación 12 que es la sal de dietilamina del ácido 4-{1-