Derivados de indol e indolina ciclopropilamida como antagonistas de receptores EP4.

Un compuesto de Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

es un enlace doble;

X es -COOH o tetrazolilo;

R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo constituido por: halo, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, alcoxi C1-4,fluoroalcoxi C1-4 y acetilo.

Derivados de indol e indolina ciclopropilamida como antagonistas de receptores EP4

Antecedentes de la invención Esta invención se refiere a compuestos y divulga procedimientos para tratar enfermedades mediadas por prostaglandina E y ciertas composiciones farmacéuticas de los mismos. Más particularmente, los compuestos de la invención son estructuralmente diferentes de NSAID y opiatos y son antagonistas de los efectos de dolor e inflamatorios de las prostaglandinas de tipo E.

Tres artículos de recapitulación describen la caracterización y la relevancia terapéutica de los receptores prostanoides así como los agonistas y antagonistas selectivos más comúnmente usados: Eicosanoids: From Biotechnology to Therapeutic Applications, Folco, Samuelsson, Maclouf y Velo eds., Plenum Press, Nueva York, 1996, capítulo 14, 137-154; Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling, 1996, 14, 83-87; y Prostaglandins and Other Lipid Mediators, 2002, 69, 557-573.

Así, ligandos de prostaglandinas selectivos, agonistas o antagonistas, dependiendo de qué subtipo de receptor de prostaglandina E se esté considerando, tienen propiedades anti-inflamatorias, antipiréticas y analgésicas similares a un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo convencional y además, tienen efectos en homeostasis vascular, reproducción, funciones gastrointestinales y metabolismo óseo. Estos compuestos pueden tener una capacidad disminuida para inducir algunos de los efectos secundarios basados en mecanismos de NSAID que son inhibidores de ciclooxigenasa indiscriminados. En particular, se cree que los compuestos tienen un potencial reducido para toxicidad gastrointestinal, un potencial reducido para efectos secundarios renales, un efecto reducido en tiempos de sangrado y una capacidad disminuida para inducir ataques asmáticos en sujetos sensibles a la aspirina.

En The Journal of Clinical Investigation (2002, 110, 651-658) , los estudios sugieren que la inflamación crónica inducida por inyección de anticuerpo de colágeno en ratones está mediada principalmente a través del subtipo EP4 de receptores PGE2. Publicaciones de Solicitudes de Patentes WO 96/06822 (7 de marzo, 1996) , WO 96/11902 (25 de abril, 1996) y EP 752421-A1 (8 de enero, 1997) divulgan compuestos como que son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por prostaglandinas.

La presente invención se refiere a compuestos novedosos que son agonistas del subtipo EP4 de receptores PGE2. Los compuestos serían por lo tanto útiles para el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por el receptor EP4, tales como dolor agudo y crónico, artritis reumatoide y cáncer.

El documento WO-A-2007143825 (Merck Frosst Canadá Ltd) describe compuestos similares a la presente invención pero que contienen una indolina más que un anillo indol. Ello es citable solamente por novedad.

El documento US-A-20050065188 (Warner-Lambert Company) describe compuestos que tienen un grupo fenilo o piridilo más que benzoindol como inhibidores de prostaglandina E2.

Sumario de la invención Esta invención se refiere a derivados de indol e indolina ciclopropilamida como antagonistas de receptor EP4 útiles para el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por EP4, tales como dolor agudo o crónico, osteoartritis, artritis reumatoide y cáncer. Se describen también composiciones y procedimientos de uso.

Descripción detallada de la invención La invención comprende un género de compuestos de Fórmula I

I

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que:

es un enlace doble; X es -COOH o tetrazolilo; y R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo constituido por: halo, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, alcoxi C1-4,

fluoroalcoxi C1-4 y acetilo. Dentro del género, la invención comprende un subgénero de compuestos de Fórmula Ia

la o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que las variables R1 y R2 son según se han definido anteriormente. Dentro de este subgénero, la invención comprende una clase de compuestos de Fórmula Ib

lb

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que las variables R1 y R2 son según se han definido anteriormente.

Dentro de la clase, la invención comprende una subclase de compuestos de Fórmula Ic

Ic

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que las variables R1 y R2 son según se han definido anteriormente.

La invención también comprende un compuesto seleccionado de los siguientes:

o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos precedentes. En una realización de la 5 presente invención, la invención comprende la sal de dietilamina, de sodio, de potasio y de L-lisina de cualquiera de los compuestos precedentes. La invención también comprende una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I en mezcla con uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente aceptables.

La invención también comprende un compuesto de Fórmula I o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo

para usar en medicina humana o veterinaria. También se describe un procedimiento de tratamiento de un sujeto animal o humano que sufre de una afección que está mediada por la acción de PGE2 en receptores EP4, procedimiento que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I.

La invención también comprende el uso de un compuesto de Fórmula I para la elaboración de un agente terapéutico para el tratamiento de una afección que esté mediada por la acción de PGE2 en receptores EP4. También se describe un procedimiento para tratar dolor agudo o crónico, migraña, osteoartritis, artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, gota, bursitis, espondilitis anquilosante, dismenorrea primaria, cáncer o aterosclerosis en un paciente en necesidad del mismo que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Abreviaturas: Las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados: DCM = diclorometano DIPEA N, N'-diisopropiletilamina DMF = N, N-dimetilformamida DMSO = dimetilsulfóxido HATU = hexafluorofosfato de o- (7-azabenzotriazol-1-il) -N, N, N', N'-tetrametiluronio TA = temperatura ambiente TFA = ácido trifluoroacético THF = tetrahidrofurano

TMEDA = N, N, N', N'-tetrametiletilendiamina

Definiciones "Alquilo", así como otros grupos que tienen el prefijo "alc", tales como alcoxi, alcanoílo, quiere decir cadenas de carbono que pueden ser lineales o ramificadas o combinaciones de las mismas. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-y terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y similares.

"Fluoroalquilo" quiere decir alquilo según se ha definido anteriormente en el que uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado por átomos de fluoro.

"Alquenilo" quiere decir cadenas de carbono que contienen al menos un doble enlace carbono-carbono y que pueden ser lineales o ramificadas o combinaciones de las mismas. Ejemplos de alquenilo incluyen vinilo, alilo, isopropenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, 1-propenilo, 2-butenilo, 2-metil-2-butenilo y similares.

"Alquinilo" quiere decir cadenas de carbono que contienen al menos un triple enlace carbono-carbono y que pueden ser lineales o ramificadas o combinaciones de las mismas. Ejemplos de alquinilo incluyen etinilo, propargilo, 3-metil-1-pentinilo, 2-heptinilo y similares.

"Cicloalquilo" quiere decir anillos carbocíclicos saturados mono-o bicíclicos, teniendo cada uno de ellos de 3 a 10 átomos de carbono. Un "análogo condensado" de cicloalquilo quiere decir un anillo monocíclico condensado a un grupo arilo o heteroarilo en el que el punto de unión está en la parte no aromática. Ejemplos de cicloalquilo y análogos condensados del mismo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidronaftilo, decahidronaftilo, indanilo y similares.

"Alcoxi" quiere decir grupos alcoxi de una cadena lineal o ramificada que tenga el número de átomos de carbono indicado. Alcoxi C1-6, por ejemplo, incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y similares.

"Cicloalcoxi" quiere decir cicloalquilo según se ha definido anteriormente unido a un átomo de oxígeno, tal como ciclopropoxi.

"Fluoroalcoxi" quiere decir alcoxi según se ha definido anteriormente en el que uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado por átomos de fluoro.

"Arilo" quiere decir anillos aromáticos mono o bicíclicos que contienen solamente átomos de carbono. Un "análogo condensado" de arilo quiere... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula I:

5I

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

es un enlace doble; X es -COOH o tetrazolilo; 10 R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo constituido por: halo, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, alcoxi C1-4, fluoroalcoxi C1-4 y acetilo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de Fórmula Ia o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que las variables R1 y R2 son según se han definido anteriormente.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 de Fórmula Ib

Ib

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que las variables R1 y R2 son según se han definido anteriormente.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 de la Fórmula Ic:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que las variables R1 y R2 son según se han definido anteriormente.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de los siguientes: 10

o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos precedentes.

6. La sal de dietilamina, de sodio, de potasio y de L-lisina de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5.

7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en mezcla con uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente aceptables.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en medicina humana o veterinaria.

9. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o de una sal

farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de un agente terapéutico para el tratamiento de dolor agudo o crónico, migraña, osteoartritis, artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, gota, bursitis, espondilitis anquilosante, dismenorrea primaria, cáncer o aterosclerosis en un paciente en necesidad del mismo que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en un procedimiento de tratamiento según se ha definido en la reivindicación 9.

11. Una combinación de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y otro fármaco usado en el tratamiento, mejora o supresión de una afección definida en la reivindicación 9.