Inhibidores de catepsina cisteína proteasa.

Un compuesto de la fórmula:

en la que R1 y R2 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un ciclopropilo queestá opcionalmente sustituido con alquilo C1-3;

R3 es alquilo C1-6 que está sustituido con uno a cuatro flúor o uno a cuatro cloro;

R4 es alquilo C1-6 que está sustituido con uno a cinco halógenos;

R5 es hidrógeno o alquilo C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno a cinco halógenos;

cada D es fenilo;

R6 es hidrógeno o alquilo C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno a dos hidroxilo o dos a seis halógenos;R7 es alquilo C1-6 que está opcionalmente sustituido con dos a cinco halógenos;

n es dos;

o una sal, estereoisómero o derivado N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.

Inhibidores de catepsina cisteína proteasa Antecedentes de la invención Una diversidad de trastornos en seres humanos y otros mamíferos implican o están asociados con reabsorción de hueso anómala. Tales trastornos incluyen, pero sin limitación, osteoporosis, osteoporosis inducida por glucocorticoides, enfermedad de Paget, renovación de hueso aumentada de forma anómala, enfermedad periodontal, pérdida de dientes, fracturas de hueso, artritis reumatoide, osteoartritis, osteólisis periprostética, osteogénesis imperfecta, hipercalcemia de tumor maligno o mieloma múltiple. Uno de los más habituales de estos trastornos es osteoporosis, que en su manifestación más frecuente se produce en mujeres postmenopáusicas. La osteoporosis es una enfermedad esquelética sistémica caracterizada por una masa ósea baja y deterioro de microarquitectura del tejido óseo, con un aumento posterior de la fragilidad ósea y susceptibilidad a fractura. Las fracturas osteoporóticas son una causa importante de morbilidad y mortalidad en la población anciana. Hasta 50% de las mujeres y un tercio de los hombres experimentarán una fractura osteoporótica. Un gran segmento de la población mayor ya tiene densidad ósea baja y un alto riesgo de fracturas. Existe una necesidad significativa para tanto prevenir como tratar osteoporosis y otras afecciones asociadas con la reabsorción de hueso. Debido a que la osteoporosis, así como otros trastornos asociados con pérdida de hueso, son generalmente afecciones crónicas, se cree que la terapia apropiada típicamente requerirá tratamiento crónico.

Las catepsinas pertenecen a la superfamilia de papaína de cisteína proteasas. Estas proteasas actúan en la degradación fisiológica normal así como la patológica de tejido conectivo. Las catepsinas desempeñan un papel importante en la degradación de proteínas intracelulares y renovación y remodelación. Hasta la fecha, se han identificado y secuenciado varias catepsinas a partir de varias fuentes. Se ha descubierto que los derivados de Ncianometil amida son inhibidores de cisteína que son relevantes para patologías dependientes de catepsina (documento CA2439415, Prasit y col, 12 de septiembre de 2002 y documento US 2003 0232863, Bayly y col, 18 de diciembre de 2003) . Las catepsinas se encuentran de forma natural en una amplia diversidad de tejidos. Por ejemplo, se ha clonado catepsina B, C, F, H, L, K, O, S, V, W, y Z. La catepsina L está implicada en proteólisis de lisosomas normal así como varias patologías, incluyendo, pero sin limitación, metástasis de melanomas. La catepsina S está implicada en enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y ciertos trastornos autoinmunes, incluyendo, pero sin limitación, diabetes de aparición juvenil, esclerosis múltiple, pénfigo vulgar, enfermedad de Graves, miastenia grave, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide y tiroiditis de Hashimoto; trastornos alérgicos, incluyendo, pero sin limitación, asma; y respuestas inmunes halógenas, incluyendo, pero sin limitación, rechazo de trasplantes de órganos o injertos tisulares. Se encuentran niveles de Catepsina B aumentados y redistribución de la enzima en tumores, lo que sugiere un papel en invasión tumoral y metástasis. Además, la actividad de Catepsina B aberrante está implicada en tales patologías como artritis reumatoide, osteoartritis, Pneumocystis carinii, pancreatitis aguda, enfermedad antinflamatoria de las vías respiratorias y trastornos de hueso y articulaciones.

Las catepsinas de mamíferos están relacionadas con las cisteína proteasas de tipo papaína expresadas por parásitos causantes de enfermedad incluyendo los de las familias de protozoos, platelmintos, nematodos y artrópodos. Estas cisteína proteasas desempeñan un papel esencial en el ciclo vital de estos organismos.

El colágeno humano de tipo I, el principal colágeno en hueso es un buen sustrato para catepsina K. Véase Kafienah, W., y col. 1998, Biochem J 331: 127-732. Experimentos in vitro usando oligonucleótidos antisentido para catepsina K, han mostrado reabsorción de hueso disminuida in vitro, que probablemente se debe a una reducción de la traducción de ARNm de catepsina K. Véase Inui, T., y col., 1997, J Biol Chem 272: 8109-8112. La estructura cristalina de catepsina K se ha resuelto. Véase McGrath, M. E., y col., 1997, Nat Struct Biol 4: 105-109; Zhao, B., y col., 1997, Nat Struct Biol 4: 109-11. Además, se han desarrollado inhibidores de catepsina K basados en péptidos selectivos. Véase Bromme, D., y col., 1936, Biochem J 315: 85-89; Thompson, S. K., y col., 1997, Proc Natl Acad Sci. U S A 94: 14249-14254. En consecuencia, los inhibidores de catepsina K pueden reducir reabsorción de hueso. Tales inhibidores serían útiles en el tratamiento de trastornos que implican reabsorción de hueso tales como osteoporosis.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a compuestos que son capaces de tratar y prevenir afecciones o patologías dependientes de catepsina en un mamífero que lo necesite. Se ilustra una realización de la presente invención por un compuesto de Fórmula I, y las sales, estereoisómeros y derivados de N-óxido farmacéuticamente aceptables del mismo:

Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a compuestos de la siguiente fórmula química:

en la que R1 y R2 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar ciclopropilo que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-3; R3 es alquilo C1-6 que está sustituido con uno a cuatro flúor o uno a cuatro cloro; R4 es alquilo C1-6 que está sustituido con uno a cinco halógenos; R5 es hidrógeno o alquilo C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno a cinco halógenos; cada D es fenilo; R6 es hidrógeno o alquilo C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno a dos hidroxilo o dos a seis halógenos; R7 es alquilo C1-6 que está opcionalmente sustituido con dos a cinco halógenos; n es dos;

o sales, estereoisómeros o derivados N-óxido farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En una realización de la invención, R1 y R2 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar ciclopropilo.

En una realización de la invención, D es fenilo.

En una realización de la invención, R4 es CF3.

En una realización de la invención, R5 es hidrógeno.

En una realización de la invención, R7 es alquilo C1-3 sustituido con dos o tres flúor.

La referencia a las realizaciones preferidas que se han descrito anteriormente pretende incluir todas las combinaciones de grupos particulares y preferidos, a menos que se indique otra cosa.

Las realizaciones específicas de la presente invención incluyen, pero sin limitación:

N1- (1-cianociclopropil) -N2- (1-{4'-[2, 2-difluoro-1-hidroxietil]bifenil-4-il}-2, 2, 2-trifluoroetil) -4-fluoro-L-leucinamida; N1- (1-cianociclopropil) -4-fluoro-N1-{2, 2, 2-trifluoro-1-[4'- (2, 2, 2-trifluoro-1-hidroxietil) bifenil-4-il]etil}-L-leucinamida; N1- (1-cianociclopropil) -4-fluoro-N2- (2, 2, 2-trifluoro-1-{4'-[3, 3, 3-trifluoro-1-hidroxi-1-metilpropil]bifenil-4-il}etil) -Lleucinamida; N1- (1-cianociclopropil) -4-fluoro-N2- (2, 2, 2-trifluoro-1-{4'-[2, 2, 2-trifluoro-1-hidroxi-1- (trifluorometil) etil]bifenil-4-il}etil) L-leucinamida; N1- (1-cianociclopropil) -4-fluoro-N2-{2, 2, 2-trifluoro-1-[4'- (2, 2, 2-trifluoro-1-hidroxi-1-metiletil) bifenil-4-il]etil}-Lleucinamida; N1- (1-cianociclopropil) -4-fluoro-N2- (2, 2, 2-trifluoro-1-{4'-[1-hidroxi-1- (trifluorometil) propil]bifenil-4-il}etil) -Lleucinamida; N1- (1-cianociclopropil) -N2- (1-{4'-[2, 2-difluoro-1-hidroxi-1-metiletil]bifenil-4-il}-2, 2, 2-trifluoroetil) 4-fluoro-Lleucinamida; N1- (1-cianociclopropil) -N2- (1-{4'-[2, 2-difluoro-1-hidroxi-1- (hidroximetil) etil]bifenil-4-il}-2, 2, 2-trifluoroetil) -4-fluoro-Lleucinamida; N2-[1- (4-bromofenil) -2, 2, 2-trifluoroetil]-N1- (1-cianociclopropil) -4-fluoro-L-leucinamida; N1- (1-cianociclopropil) -N2- ( (1S) -1-{4'-[ (1R) -2, 2-difluoro-1-hidroxietil]bifenil-4-il}-2, 2, 2-trifluoroetil) -4-fluoro-Lleucinamida; N1- (1-cianociclopropil) -N2- ( (1S) -1-{4'-[ (1S) -2, 2-difluoro-1-hidroxietil]bifenil-4-il}-2, 2, 2-trifluoroetil) -4-fluoro-Lleucinamida; N1- (1-cianociclopropil) -4-fluoro-N2-{ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-1-[4'- (2, 2, 2-trifluoro-1-hidroxietil) bifenil-4-il]etil}-Lleucinamida; N1- (1-cianociclopropil) -4-fluoro-N2- ( (1S) -2, 2, 2-trifluoro-1-{4'-[ (1S) -3, 3, 3-trifluoro-1-hidroxi-1-metilpropil]bifenil-4il}etil) -L-leucinamida; N1- (1-cianociclopropil) -4-fluoro-N2- ( (1S) -2, 2, 2-trifluoro-1-{4'-[ (1R) -3, 3, 3-trifluoro-1-hidroxi-1-metilpropil]bifenil-4il}etil) -L-leucinamida; N1- (1-cianociclopropil) -4-fluoro-N2-{ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-1-[4'- (R) - (2, 2, 2-trifluoro-1-hidroxietil)... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula:

en la que R1 y R2 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un ciclopropilo que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-3; R3 es alquilo C1-6 que está sustituido con uno a cuatro flúor o uno a cuatro cloro; R4 es alquilo C1-6 que está sustituido con uno a cinco halógenos; R5 es hidrógeno o alquilo C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno a cinco halógenos; cada D es fenilo; R6 es hidrógeno o alquilo C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno a dos hidroxilo o dos a seis halógenos; R7 es alquilo C1-6 que está opcionalmente sustituido con dos a cinco halógenos; n es dos;

o una sal, estereoisómero o derivado N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R5 es hidrógeno y R4 es CF3; o una sal, estereoisómero o derivado N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que R7 es alquilo C1-3 sustituido con dos o tres flúor; o una sal, estereoisómero o derivado N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto de la reivindicación 1 que es:

N1- (1-cianociclopropil) -N2- (1-{4'-[2, 2-difluoro-1-hidroxietil]bifenil-4-il}-2, 2, 2-trifluoretil) -4-fluoro-L-leucinamida; N1- (1-cianociclopropil) -4-fluoro-N2-{2, 2, 2-trifluoro-1-[4'- (2, 2, 2-trifluoro-1-hidroxietil) bifenil-4-il]etil}-L-leucinamida; N1- (1-cianociclopropil) -4-fluoro-N2- (2, 2, 2-trifluoro-1-{4'-[3, 3, 3-trifluoro-1-hidroxi-1-metilpropil]bifenil-4-il}etil) -Lleucinamida; N1- (1-cianociclopropil) -4-fluoro-N2- (2, 2, 2-trifluoro-1-{4'-[2, 2, 2-trifluoro-1-hidroxi-1- (trifluorometil) etil]bifenil-4-il}etil) L-leucinamida; N1- (1-cianociclopropil) -4-fluoro-N2-{2, 2, 2-trifluoro-1-[4'- (2, 2, 2-trifluoro-1-hidroxi-1-metiletil) bifenil-4-il]etil}-Lleucinamida; N1- (1-cianociclopropil) -4-fluoro-N2- (2, 2, 2-trifluoro-1-{4'-[1-hidroxi-1- (trifluorometil) propil]bifenil-4-il}etil) -Lleucinamida; N1- (1-cianociclopropil) -N2- (1-{4'-[2, 2-difluoro-1-hidroxi-1-metiletil]bifenil-4-il}-2, 2, 2-trifluoroetil) -4-fluoro-Lleucinamida; N1- (1-cianociclopropil) -N2- (1-{4'-[2, 2-difluoro-1-hidroxi-1- (hidroximetil) etil]bifenil-4-il}-2, 2, 2-trifluoroetil) -4-fluoro-Lleucinamida;

o una sal, estereoisómero o derivado N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto de la reivindicación 4 que es:

N1- (1-cianociclopropil) -N2- ( (1S) -1-{4'-[ (1R) -2, 2-difluoro-1-hidroxietil]bifenil-4-il}-2, 2, 2-trifluoroetil) -4-fluoro-Lleucinamida; N1- (1-cianociclopropil) -N2- ( (1S) -1-{4'-[ (1S) -2, 2-difluoro-1-hidroxietil]bifenil-4-il}-2, 2, 2-trifluoroetil) -4-fluoro-Lleucinamida; N1- (1-cianociclopropil) -4-fluoro-N2-{ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-1-[4'- (2, 2, 2-trifluoro-1-hidroxietil) bifenil-4-il]etil}-Lleucinamida; N1- (1-cianociclopropil) -4-fluoro-N2- ( (1S) -2, 2, 2-trifluoro-1-{4'-[ (1S) -3, 3, 3-trifluoro-1-hidroxi-1-metilpropil]bifenil-4il}etil) -L-leucinamida; N1- (1-cianociclopropil) -4-fluoro-N2- ( (1S) -2, 2, 2-trifluoro-1-{4'-[ (1R) -3, 3, 3-trifluoro-1-hidroxi-1-metilpropil]bifenil-4il}etil) -L-leucinamida; N1- (1-cianociclopropil) -4-fluoro-N2-{ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-1-[4'- (R) - (2, 2, 2-trifluoro-1-hidroxietil) bifenil-4-il]etil}-Lleucinamida; N1- (1-cianociclopropil) -4-fluoro-N2- ( (1S) -2, 2, 2-trifluoro-1-{4'-[2, 2, 2-trifluoro-1- (trifluorometil) etil]bifenil-4-il}etil) -Lleucinamida; N1- (1-cianociclopropil) -4-fluoro-N2-{ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-1-[4'- (2, 2, 2-trifluoro-1-hidroxi-1-metiletil) bifenil-4-il]etil}-Lleucinamida; N1- (1-cianociclopropil) -4-fluoro-N2- ( (1S) -2, 2, 2-trifluoro-1-{4'-[1-hidroxi-1- (trifluorometil) propil]bifenil-4-il}etil) -L

leucinamida; N1- (1-cianociclopropil) -N2- ( (1S) -1-{4'-[ (1R) -2, 2-difluoro-1-hidroxi-1-metiletil]bifenil-4-il}-2, 2, 2-trifluoroetil) -4-fluoroL-leucinamida; N1- (1-cianociclopropil) -N2- ( (1S) -1-{4'-[ (1S) -2, 2-difluoro-1-hidroxi-1-metiletil]bifenil-4-il}-2, 2, 2-trifluoroetil) -4-fluoroL-leucinamida; N1- (1-cianociclopropil) -N2- ( (1S) -1-{4'-[ (1S) -2, 2-difluoro-1-hidroxi-1- (hidroximetil) etil]bifenil-4-il}-2, 2, 2-trifluoroetil) 4-fluoro-L-leucinamida; N1- (1-cianociclopropil) -N2- ( (1S) -1-{4'-