Derivados de piridina y pirazina bicíclicos condensados como inhibidores de quinasa.

Un compuesto de fórmula (I) o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:

**Fórmula**

en donde

M representa el residuo de un anillo fenilo opcionalmente sustituido; o un anillo heteroaromático de cinco miembros opcionalmente sustituido seleccionado de furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y triazolilo; o un anillo heteroaromático de seis miembros opcionalmente sustituido seleccionado de piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo;

W representa C-R1 10 o N;

E representa una cadena de alquileno C1-4 lineal o ramificada opcionalmente sustituida;

Q representa oxígeno o N-R2;

Z representa un grupo heteroarilo mono o bicíclico opcionalmente sustituido que contiene al menos un átomo de nitrógeno;

Y representa -S-, -S(O)- o -S(O)2-;

R1 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6;

R2 representa hidrógeno o alquilo C1-6; y

Ra representa trifluorometilo; o alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7 alquilo (C1-6), arilo, arilalquilo(C1-6), heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil C3-7-alquilo (C1-6), heteroarilo o heteroarilalquilo (C1-6), cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes.

Derivados de piridina y pirazina bicíclicos condensados como inhibidores de quinasa

La presente invención se refiere a una clase de derivados de piridina y pirazina bicíclicos condensados y a su uso en terapia. Estos compuestos son inhibidores selectivos de enzimas fosfoinositida 3-quinasa (PI3K), y son por consiguiente de beneficio como agentes farmacéuticos, especialmente en el tratamiento de procesos adversos inflamatorios, autoinmunes, cardiovasculares, neurodegenerativos, metabólicos, oncológicos, nociceptivos y oftálmicos.

La ruta de PI3K está implicada en una variedad de funciones fisiológicas y patológicas que se cree que son operativas en un intervalo de enfermedades humanas. Así, los PI3K proporcionan una señal crítica para la proliferación celular, supervivencia celular, tráfico a través de la membrana, transporte de glucosa, crecimiento de neuritas, rizado de membrana, producción de superóxido, reorganización de actina y quimiotaxis (cf. S. Ward et al., Chemistry & Biology, 23, 1, 27-213; y S.G. Ward & P. Finan, Current Opinión in Pharmacology, 23, 3, 426- 434); y se conocen por estar implicados en la patología del cáncer, y enfermedades metabólicas, inflamatorias y cardiovasculares (cf. M.P. Wymann et al., Trends in Pharmacol. Sci., 23, 24, 366-376). La sobrerregulación aberrante de la ruta de PI3K está implicada en una amplia variedad de cánceres humanos (cf. S. Brader & S.A. Eccles, Tumori, 24, 9, 2-8).

Los compuestos según la presente invención, que son potentes y selectivos inhibidores de PI3K, son por lo tanto beneficiosos en el tratamiento y/o prevención de varias enfermedades humanas. Estas incluyen trastornos autoinmunes e inflamatorios tales como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, asma, enfermedad del intestino inflamatorio, psoriasis y rechazo al trasplante; trastornos cardiovasculares que incluyen trombosis, hipertrofia cardiaca, hipertensión y contractilidad irregular del corazón (por ejemplo, durante el fallo cardiaco); trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, ictus, esclerosis lateral amiotrófica, lesión de la médula espinal, traumatismo de la cabeza y ataques; trastornos metabólicos tales como obesidad y diabetes tipo 2; procesos oncológicos que incluyen leucemia, glioblastoma, linfoma, melanoma y cánceres humanos del hígado, hueso, piel, cerebro, páncreas, pulmón, mama, estómago, colon, recto, próstata, ovario y cuello del útero; dolor y trastornos nociceptivos; y trastornos oftálmicos que incluyen degeneración macular relacionada con la edad (ARMD).

Además, los compuestos según la presente invención pueden ser beneficiosos como patrones farmacológicos para el uso en el desarrollo de nuevos ensayos biológicos y en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos. Por tanto, los compuestos de esta invención pueden ser útiles como radioligandos en ensayos para detectar compuestos capaces de unirse a enzimas PI3K humanas.

Los documentos WO 28/118454, WO 28/118455 y WO 28/118468 describen varias series de derivados de quinolina y quinoxalina que están relacionados estructuralmente con cada uno de los otros y se afirma que son útiles para inhibir la actividad biológica de PI3K5 humana y por ser útiles en el tratamiento de procesos y trastornos mediados por PI3K.

El documento WO 29/8115, la solicitud internacional en tramitación con la presente PCT/GB29/254, publicada el 29 de abril de 21 como documento WO 21/46639 (que reivindica la prioridad a partir de la solicitud de patente del Reino Unido 819593.5), solicitud internacional en tramitación con la presente PCT/GB21/243, publicada el 19 de agosto de 21 como documento WO 21/9234 (que reivindica la prioridad a partir de las solicitudes de patente del Reino Unido 9245.6 y 914533.5), solicitud internacional en tramitación con la presente PCT/GB21/361, publicada el 1 de septiembre de 21 como documento WO 21/145 (que reivindica la prioridad a partir de las solicitudes de patente del Reino Unido 93949.6 y 915586.2), y la solicitud internacional en tramitación con la presente PCT/GB21/1 (que reivindica la prioridad a partir de la solicitud de patente del Reino Unido 98957.4) describen clases separadas de derivados de heteroarilo bicíclico condensado como inhibidores selectivos de enzimas PI3K que son beneficiosas en el tratamiento de procesos adversos inflamatorios, autoinmunes, cardiovasculares, neurodegenerativos, metabólicos, oncológicos, nociceptivos y oftálmicos.

La solicitud de patente internacional en tramitación con la presente PCT/US29/538, publicada el 1 de abril de 21 como documento WO 21/3638, describe una familia de derivados de piridina y pirazina que se afirma que son inhibidores selectivos del tipo IPI3 quinasas y que son útiles en el tratamiento de un proceso médico mediado por un tipo de IPI3 quinasa.

Los documentos WO 27/75946, WO 26/131519 y FR-A-2532939 describen varias clases de derivados de quinolina sustituidos como agentes terapéuticos. Varios derivados de quinoxalina se describen por M. Vogel y E. Lippmann en Journal für Praktische Chemie, 1987, 329, 11.

Ninguna de las técnicas anteriores disponibles hasta la fecha, sin embargo, describe o sugiere la clase estructural precisa de derivados de piridina y pirazina bicíclicos condensados como se proporciona por la presente invención. En particular, ninguna de las publicaciones de técnicas anteriores disponibles ejemplifica específicamente la sustitución de un grupo funcional que contiene azufre en el anillo de piridina o pirazina.

Los compuestos de la presente invención son potentes y selectivos inhibidores de PI3K que tienen una afinidad de unión (IC5) por la isoforma PI3Ka y/o PI3K(3 y/o PI3Ky y/o PI3K5 humana de 5 pM o menos, generalmente de 2 pM o menos, normalmente de 5 pM o menos, típicamente de 1 pM o menos, adecuadamente de 5 nM o menos, idealmente de 1 nM o menos, y preferiblemente de 2 nM o menos (el experto apreciará que una figura de IC5 5 menor denota un compuesto más activó). Los compuestos de la invención pueden poseer al menos una afinidad selectiva de 1 veces, típicamente al menos una afinidad selectiva de 2 veces, adecuadamente al menos una afinidad selectiva de 5 veces, e idealmente al menos una afinidad selectiva de 1 veces, por la isoforma PI3Ka y/o PI3K(3 y/o PI3Ky y/o PI3K5 humana respecto a otras quinasas humanas.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato 1 farmacéuticamente aceptable del mismo:

M representa el residuo de un anillo fenilo opcionalmente sustituido; o un anillo heteroaromático de cinco miembros opcionalmente sustituido seleccionado de furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 15 ¡midazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y triazolilo; o un anillo heteroaromático de seis miembros opcionalmente sustituido seleccionado de piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo;

W representa C-R1 o N;

E representa una cadena de alquileno C1-4 lineal o ramificado opcionalmente sustituido;

Q representa oxígeno o N-R2;

Z representa un grupo heteroarilo mono o bicíclico opcionalmente sustituido que contiene al menos un átomo de

nitrógeno;

Y representa -S-, -S(O)- o -S()2-;

R1 representa hidrógeno, halógeno, alquilo Ci^ o alcoxi Ci_6;

R2 representa hidrógeno o alquilo Ci_6; y

Ra representa trifluorometilo; o alquilo Ci_6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7 alquilo (C1.6), arilo, arilalquilo (C1.6), heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil C3-7-alquilo (Ci_6), heteroarilo o heteroarilalquilo (C1.6), cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes.

Donde cualquiera de los grupos en los compuestos de fórmula (I) anteriores se afirma que está opcionalmente sustituido, este grupo puede estar no sustituido, o sustituido por uno o más sustituyentes. Típicamente, dichos 3 grupos estarán no sustituidos, o sustituidos por uno o dos sustituyentes.

Para el uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I) serán sales farmacéuticamente aceptables. Otras sales pueden, sin embargo, ser útiles en la preparación de los compuestos de la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de esta invención incluyen sales de adición de ácidos que pueden, por ejemplo, formarse mezclando una disolución del 35 compuesto de la invención con una disolución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde

M representa el residuo de un anillo fenilo opcionalmente sustituido; o un anillo heteroaromático de cinco miembros opcionalmente sustituido seleccionado de furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y triazolilo; o un anillo heteroaromático de seis miembros opcionalmente sustituido seleccionado de piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo;

W representa C-R1 o N;

E representa una cadena de alquileno C1.4 lineal o ramificada opcionalmente sustituida;

Q representa oxígeno o N-R2;

Z representa un grupo heteroarilo mono o bicíclico opcionalmente sustituido que contiene al menos un átomo de nitrógeno;

Y representa -S-, -S(O)- o -S()2-;

R1 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1.6 o alcoxi C1-6;

R2 representa hidrógeno o alquilo Ci_6; y

Ra representa trifluorometilo; o alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7 alquilo (C1-6), arilo, arilalquilo(Ci-6), heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil C3-7-alquilo (C1-6), heteroarilo o heteroarilalquilo (C1-6), cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 representado por la fórmula (NA) o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde E, Q, Z y Ra son como se definen en la reivindicación 1; y

Ry y Rz representan independientemente hidrógeno, alquilo C1.6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7 alquilo (Ci_6), arilo, arilalquilo (Ci_6), heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil C3-7 alquilo (Ci_6), heteroarilo, heteroarilalquilo (Ci_6), hidroxi, alcoxi C-i-6, alquil C-|.6 tio, alquil Ci_6 sulfinilo, alquil C1.6 sulfonilo, alquil C2-6 carbonilo, amino, alquil Ci_6 amino, dialquil (C^amino, halógeno, ciano o trifluorometilo.

3. Un compuesto según la reivindicación 2 en donde Ry representa hidrógeno o halógeno.

4. Un compuesto según la reivindicación 2 o reivindicación 3 en donde Rz representa hidrógeno, alquilo C1.6 o halógeno.

5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde E representa metileno o (metil)metileno.

6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde Q representa N-R2, en que R2 es como se define en la reivindicación 1.

7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde Z representa pirimidinilo, triazinilo, purinilo o pirrolotriazinilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de ciano, alquilo C1.6 y amino.

8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde Ra representa alquilo Ci.6, cuyo grupo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, aminocarbonilo y alquil (Ci_6)amino-carbon¡lo.

9. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de los siguientes: (S)-2-{8-Cloro-3-[1-(pirrolo[2,1-f|[1,2,4]triazin-4-ilamino)etil]quinolin-2-iltio}acetamida; (S)-2-{3-[1-(4-Amino-6-metil-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-cloroquinolin-2-iltio}acetamida; 2-({7-Fluoro-8-metil-3-[(1S)-1-(9H-purin-6-ilamino)etil]quinolin-2-il}sulfanil)-acetamida;

2- ({7-Fluoro-8-metil-3-[(1S)-1-(9H-purin-6-ilamino)etil]quinolin-2-il}sulfanil)-etanol;

3- ({7-Fluoro-8-metil-3-[(1S)-1-(9H-purin-6-ilamino)etil]quinolin-2-il}sulfanil)-propano-1,2-diol; N-{(1S)-1-[7-Fluoro-8-metil-2-(propan-2-ilsulfanil)quinolin-3-il]etil}pirrolo[2,1-f|-[1,2,4]triazin-4-amina; A/-{(1S)-1-[7-Fluoro-8-metil-2-(propan-2-ilsulfanil)quinolin-3-il]etil}-9H-purin-6-amina;

2-[((3-{(1S)-1-[(2-Amino-5-cianopirimidin-4-il)amino]etil}-7-fluoro-8-metil-quinolin-2-il)sulfanil]-A/-metilacetamida; y 2-[((3-{(1S)-1-[(4-Am¡no-5-cianopirimidin-2-il)amino]etil}-7-fluoro-8-metil-quinolin-2-il)sulfanil]-A/-metilacetamida.

1. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 o un A/-óxido del mismo, o una sal o solvato

farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en terapia.

11. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato

farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento y/o prevención de un trastorno para el que se

indica la administración de un inhibidor de PI3K selectivo.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 o un bióxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. El uso de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 o un A/-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de un trastorno para el que se indica la administración de un inhibidor de PI3K selectivo.