Pirrolidin-2-onas 4-sustituidas y su uso.

Pirrolidin-2-onas 4-sustituidas sustancialmente ópticamente puras de fórmula (III),

**Fórmula**

en donde R1 es etilo, n-propilo, un alquilo C1-3 sustituido con por lo menos un halógeno o un alquenilo C2-4 sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno.

Pirrolidin-2-onas 4-sustituidas y su uso

La presente invención se refiere a pirrolidin-2-onas 4-sustituidas y sus usos para la preparación de derivados de 2- oxo-pirrolidin-1 -ilo.

Los derivados de 2-oxo-pirrolidin-1 -ilo, tales como (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propil-pirrolidin-1-il] butanamida (I) y (2S)-2- [(4S)-4-(2,2-difluorovin¡l)-2-oxop¡rrolid¡n-1 -il]butanamida (II), conocidos respectivamente con la denominación común internacional de brivaracetam (I) y seletracetam (II), como así también sus procesos y usos como productos farmacéuticos, se describen en la solicitud de patente Internacional que tiene número de publicación WO 1/62726. Estos derivados son particularmente adecuados para tratar trastornos neurológicos.

Las solicitudes de patente Internacionales publicadas respectivamente bajo los números WO 1/64637 y WO 3/148 describen procesos para fabricar derivados de 2-oxo-pirrolidin-1 -ilo que usan pirrolidlna-2-onas.

Sorprendentemente, hemos descubierto ahora que las pirrolidin-2-onas 4-sustituidas ópticamente enriquecidas o las pirrolidin-2-onas 4-sustituldas ópticamente puras se pueden usar como materiales de partida para la síntesis de 15 derivados de 2-oxo-pirrolidin-1 -ilo.

En un aspecto, la presente invención se refiere a pirrolidin-2-onas 4-sustituidas ópticamente enriquecidas de fórmula

(III),

(III)

en donde R1 es etilo, n-propilo, un alquilo C1.3 sustituido por al menos un halógeno o un alquenilo C2-4-

El término "alquilo", tal como se utiliza en la presente memoria, es un grupo que representa radicales hidrocarbonados saturados, monovalentes con grupos lineales (no ramificados), ramificados o cíclicos o una de sus combinaciones. El alquilo preferido comprende 1 a 3 carbonos. Opcionalmente, los grupos alquilo pueden estar sustituidos por 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en el grupo halógeno, hidroxi, alcoxi, éster, acilo, ciano, aciloxi, ácido, amida o amino. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, n- 25 propilo, opcionalmente sustituido con por lo menos un átomo de halógeno.

El término "alquenilo" tal como se utiliza en la presente memoria representa radicales hidrocarbonados ramificados, no ramificados o cíclicos no sustituidos o sustituidos o una de sus combinaciones que tienen al menos un doble enlace. El alquenilo preferido comprende 2 a 4 carbonos. Los grupos alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en el grupo halógeno, 3 hidroxi, alcoxi, éster, acilo, ciano, aciloxi, ácido carboxílico, amida o amino.

El alquenilo preferido es sustituido con por lo menos un halógeno. El alquenilo más preferido está sustituido con por lo menos dos halógenos. El alquenilo más preferido es 2,2-difluorovinilo.

El término "halógeno", como se emplea en esta memoria, representa un átomo de cloro, bromo, flúor o yodo. El halógeno preferido es flúor o bromo.

El término "hidroxi", como se emplea en esta memoria, representa un grupo de fórmula -OH.

El término "alcoxi", como se emplea en esta memoria, representa un grupo de fórmula -ORa en donde Ra es alquilo C-i-4 como se definió anteriormente.

El término "acilo", como se emplea en esta memoria, representa un grupo de fórmula RbCO-, en donde Rb representa un alquilo C-m como se definió anteriormente.

El término "éster, como se emplea en esta memoria, representa un grupo de fórmula -COOR en donde Rc representa un alquilo C1.4 como se definió anteriormente.

El término "ciano", como se emplea en esta memoria, representa un grupo de la fórmula -CN.

El término "aciloxi" como se emplea en esta memoria representa un grupo de fórmula --CRd, en donde Rd es un alquilo C1.4 como se definió anteriormente o un grupo arilo.

El término "arilo" como se emplea en esta memoria, representa un radical orgánico proveniente de un hidrocarburo aromático por eliminación de un hidrógeno, por ejemplo un fenilo.

El término "ácido carboxílico", como se emplea en esta memoria, representa un grupo de fórmula -COOH.

La expresión "grupo amino", como se emplea en esta memoria, representa un grupo de fórmula -NH2, NHRe o NRfRe en donde Re y Rf son grupos alquilo como se definió anteriormente en la memoria.

El término "amida", como se emplea en esta memoria, se refiere a un grupo de fórmula -NH2-CO-, -NHR9 o -NR9Rh- CO, en donde R9 y Rh son grupos alquilo como se definieron anteriormente en la memoria.

Los compuestos de fórmula (III) tienen por lo menos un centro estereogénico en su estructura, que se indica con (1*). El centro estereogénico puede estar presente en una configuración R o S, donde dicha notación R y S se usa de acuerdo con las reglas descritas en Puré. Appl. Chem., 45 (1976) 11-3.

La expresión "ópticamente enriquecido", como se emplea en esta memoria, cuando hace referencia a un compuesto particular significa que más de 5%, preferiblemente más de 75%, más preferiblemente más de 85%, lo más preferiblemente más de 94% del compuesto tiene el centro estereogénico indicado por(1*) en una configuración (R) o (S) determinada.

En una realización preferida, la presente invención se refiere a pirrolidin-2-onas 4-sustituidas sustancialmente ópticamente puras de fórmula (III),

I

H

(ni)

en donde R1 es etilo, n-propilo, un alquilo C1.3 sustituido por al menos un halógeno o un alquenilo C2-4.

La expresión "sustancialmente ópticamente pura", como se emplea en esta memoria, cuando se refiere a un compuesto particular significa que por lo menos 95%, preferiblemente por lo menos 96%, más preferiblemente por lo menos 97%, lo más preferiblemente por lo menos 98%, incluso lo más preferiblemente por lo menos 99% del compuesto tiene el centro esterogénico indicado por (1*) en una configuración (R) o (S) determinada.

Las pirrolidin-2-onas 4-sustituidas ópticamente enriquecidas o sustancialmente ópticamente puras son particularmente útiles para la síntesis de derivados de 2-oxo-pirrolidin-1-ilo que se pueden utilizar para el tratamiento, o utilizar para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de diversas enfermedades.

Preferiblemente, R1 es n-propilo o un alquenilo C2-4-

Más preferiblemente, R1 es n-propilo o un alquenilo C2-4, donde dicho alquenilo C2_4 está sustituido con por lo menos un halógeno.

Lo más preferiblemente, R1 es n-propilo o un alquenilo C2, donde dicho alquenilo C2 está sustituido con por lo menos un halógeno.

En una realización más particular, R1 es n-propilo o un alquenilo C2, donde dicho alquenilo C2 está sustituido con por lo menos dos halógenos.

De forma óptima, R1 es n-propilo o 2,2-difluorovinilo.

Preferiblemente, cuando R1 es n-propilo, por lo menos 95%, preferiblemente por lo menos 96%, más preferiblemente por lo menos 97%, lo más preferiblemente por lo menos 98%, incluso lo más preferiblemente por lo menos 99% del compuesto de fórmula (III) tiene el centro estereogénico indicado por (1*) en configuración (R).

Preferiblemente, cuando R1 es 2,2-difluorovinilo, por lo menos 95%, preferiblemente por lo menos 96%, más preferiblemente por lo menos 97%, lo más preferiblemente por lo menos 98%, incluso lo más preferiblemente por lo menos 99% del compuesto de fórmula (III) tiene el centro estereogénico indicado por (1*) en configuración (S).

En una realización particular, la presente invención se refiere al compuesto (R)-4-propil-pirrol¡din-2-ona de fórmula (Illa):

(Illa)

Preferiblemente, el compuesto (Illa) es sustancialmente ópticamente puro.

En otra realización particular, la presente Invención se refiere al compuesto (S)-4-(2,2-dlfluoro-vinil)-pirrolidin-2-ona de fórmula (IIIb).

Preferiblemente, el compuesto (Illa) es sustancialmente ópticamente puro.

Las pirrolidin-2-onas 4-sustltuldas sustancialmente ópticamente puras (Illa) y (lllb) son particularmente útiles para la síntesis respectivamente de brlvaracetam (I) y seletracetam (II).

Las pirrolidin-2-onas 4-sustltuldas sustancialmente ópticamente puras de fórmula (III) se pueden obtener por separación quiral de las correspondientes pirrolidin-2-onas 4-sustituidas racémlcas. Preferiblemente, dicha separación quiral se logra en una fase estacionaria seleccionada del grupo que consiste en CHIRALPAK® AD, CHIRALPAK® AD-H, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL® OD-H, CHIRALCEL® OJ, CHIRALCEL® OJ-H, CHIRALCEL® OG, CHIRALCEL® OG-H, CHIRALCEL® OB-H que están comerclalmente disponibles de Dalcel Chemical Industries, Ltd. (Japón).

La separación de las pirrolidin-2-onas... [Seguir leyendo]

1. Pirrolidin-2-onas 4-sustituidas sustancialmente ópticamente puras de fórmula (III),

(HD

en donde R1 es etilo, n-propilo, un alquilo C1-3 sustituido con por lo menos un halógeno o un alquenilo C2-4 sustituido 5 con 1 a 5 átomos de halógeno.

2. Pirrolidin-2-onas 4-sustltuldas de fórmula (III) según la reivindicación 1, en donde R1 es n-propilo.

3. Pirrolidin-2-onas 4-sustltuldas de fórmula (III) según la reivindicación 2, en donde R1 es 2,2-difluorovinilo.

4. Pirrolldln-2-onas 4-sustltuldas de fórmula (III) según la reivindicación 2, en donde el centro estereogénico (1*) tiene configuración (R)

5. Plrrolldln-2-onas 4-sustltuldas de fórmula (III) según la reivindicación 3, en donde el centro estereogénico (1*)

tiene configuración (S)

6. Compuesto (R)-4-propil-pirrolidin-2-ona de fórmula (Illa)

H

(Illa)

7. Compuesto (S)-4-(2,2-difluoro-vinil)-pirrolidin-2-ona de fórmula (IIIb)

I

H

(Hlb)

8. Compuesto según la reivindicación 6 o la reivindicación 7 que es sustancialmente ópticamente puro.

9. Un procedimiento para la preparación de derivados de 2-oxo-p¡rrol¡d¡n-1-ilo sustancialmente diastereoisoméricamente puros de fórmula (IV)

A,

R 2* X (IV)

en la que:

R1 es etilo, n-propilo, un alquilo C1.3 sustituido con por lo menos un halógeno o un alquenllo C2-4 sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno;

R2 es alquilo C1.4 o alquenilo C2-4; X es -CONR3R4, -COOR5 o -CN;

R3 es hidrógeno o alquilo C1.4;

R4 es hidrógeno o alquilo C1.4; y

R5 es hidrógeno o alquilo C1.4; que comprende

(i) hacer reaccionar pirrolidin-2-ona 4-sustituida sustancialmente ópticamente pura de fórmula (III),

R

N

I

H

O

(ni)

en donde R1 es etilo, n-propilo, un alquilo C1.3 sustituido con por lo menos un halógeno o un alquenilo C2-4 sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno;

con un compuesto de fórmula (V)

R4 es hidrógeno o alquilo C1.4;

R5 es hidrógeno o alquilo C1.4; y

Y es un grupo saliente seleccionado entre halógeno, grupo sulfonato o -N2+,

en presencia de una base seleccionada del grupo que consiste en hidruro de potasio, hidruro de sodio, metóxido de sodio, metóxido de potasio, isopropóxido de sodio, terc-butóxido de sodio y terc-butóxido de potasio y en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en isopropanol, terc-butanol, dimetoxietano y tolueno; y

(¡i) separar la mezcla de eplmeros de los compuestos de fórmula (IV) obtenida como resultado de la etapa (i).

1. Un procedimiento para la preparación de derivados de 2-oxo-pirrolidin-1-ilo sustancialmente diastereoisoméricamente puros de fórmula (IV) según la reivindicación 9

Y

(V)

en la que:

R2 es alquilo C1-4 o alquenilo C2-4; X1 es -CONR3R4, -COOR5 o -CN; R3 es hidrógeno o alquilo C1.4;

(IV)

en donde X es -CONR3R4

en donde la mezcla de epímeros del compuesto de fórmula (IV) obtenido como resultado de la etapa (i) es una mezcla de epímeros del compuesto de fórmula (VI)

en la que:

R1 es etilo, n-propilo, un alquilo Ci_3 sustituido con por lo menos un halógeno o un alquenilo C2-4 sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno;

R2 es alquilo C-m o alquenilo C2-4;

X1 es COOR5;

y

R5 es hidrógeno o alquilo C1.4.

11. Un procedimiento según la reivindiación 1 que comprende la amoniólisis de la mezcla de epímeros del compuesto de fórmula (VI).

12. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en donde dicha mezcla de epímeros comprende los epímeros en una relación igual a 1.

13. Un procedimiento para la preparación de brivaracetam (I)

- (O

en donde dicho procedimiento comprende las siguientes etapas:

(i) someter a reacción (R)-4-propil-pirrolidin-2-ona (Illa) sustanclalmente ópticamente pura

(Illa)

con un compuesto de fórmula (V),

(V)

en la que:

Y es un grupo saliente seleccionado entre halógeno, grupo sulfonato o -N2+

R2 es etilo

X1 es COOR5 y R5 es un alquilo C-m,

en presencia de una base seleccionada del grupo que consiste en hidruro de potasio, hidruro de sodio, metóxldo de sodio, metóxido de potasio, isopropóxido de sodio, terc-butóxido de sodio y terc-butóxido de potasio y en un 1 disolvente seleccionado del grupo que consiste en isopropanol, terc-butanol, dimetoxietano y tolueno; y

(ii) efectuar la amoniólisis de la mezcla de epímeros del compuesto de fórmula (Via) obtenido como resultado de la etapa (I); y

(¡ii) separar brlvaracetam (I) y el compuesto (Vil) obtenido como resultado de la etapa (¡I).

14. Un procedimiento según la reivindicación 13, que comprende la epimerización del compuesto de fórmula (Vil), en

una mezcla de brivaracetam (I) y el compuesto de fórmula (Vil), sometiendo a reacción el compuesto de fórmula (Vil) con una base seleccionada del grupo que consiste en hidruro de potasio, hidruro de sodio, metóxido de sodio, metóxldo de potasio, isopropóxido de sodio, terc-butóxido de sodio y terc-butóxido de potasio.

NH2

(vn)