Derivados de piridina condensados como inhibidores de quinasas.

Un compuesto de fórmula (IIA) o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde

Alk2 representa metileno, (metil)metileno, etileno, (etil)metileno, (dimetil)metileno, (metil)etileno o (dimetil)etileno, cualquiera de cuyas cadenas puede estar sustituida opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de trifluorometilo, arilo, oxo, hidroxi, C1-6 alcoxi, C2-6 alcoxicarbonil(C1-6)-alcoxi, aminocarbonil(C1-6)-alcoxi, trifluorometoxi, aminocarbonilo, C1-6 alquilaminocarbonilo y di(C1-6)alquilaminocarbonilo;

L1 representa oxígeno, azufre o NR2;

Y representa quinolinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinoxalinilo, purinilo o piridopirimidin-4-ilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, oxo, C1-6 alquilo, trifluorometilo, hidroxi, C1-6 alcoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinilo, C1-6 alquilsulfonilo, amino, C1-6 alquilamino, di(C1-6)alquilamino, arilamino, C2-6 alquil-carbonilamino, C1-6 alquil-sulfonilamino, formilo, C2-6 alquil-carbonilo, C3-6 cicloalquilcarbonilo, C3-6 heterocicloalquil-15 carbonilo, carboxi, C2-6alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, C1-6 alquilamino-carbonilo, di(C1-6)alquilamino-carbonilo, aminosulfonilo, C1-6 alquilamino-sulfonilo y di(C1-6)alquilaminosulfonilo; R1 representa un grupo de fórmula (a):

en el cual el asterisco (*) representa el punto de unión del anillo A al resto de la molécula;

A representa un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de cinco miembros o seis miembros que no contiene heteroátomo alguno o contiene un heteroátomo seleccionado de N, O y S;

R1a, R1b y R1c representan independientemente hidrógeno, halógeno, C1-6 alquilo, trifluorometilo, C1-6 alcoxi, trifluorometoxi, C2-6 alquilcarbonilamino o arilo;

R2 representa hidrógeno o C1-6 alquilo; y

Ry y Rz representan independientemente hidrógeno, C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquil(C1-6)alquilo, arilo, aril(C1-6)alquilo, C3-7 heterocicloalquilo, C3-7 heterocicloalquil (C1-6)alquilo, heteroarilo, heteroaril(C1-6)alquilo, hidroxi, C1-6 alcoxi, C 1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinilo, C1-6 alquilsulfonilo, C2-6 alquilcarbonilo, amino, C1-6 alquilamino, di(C1-6)alquilamino, halógeno, ciano o trifluorometilo;

seleccionándose los grupos arilo a los que se hace referencia arriba de fenilo y naftilo; y 30 seleccionándose los grupos heteroarilo a los que se ha hecho referencia arriba de furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, dibenzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirazolilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, indazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, imidazo[1,2- a]pirazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, benzotriazolilo, tetrazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 35 piridazinilo, cinnolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinoxalinilo y cromenilo.

Derivados de piridina condensados como inhibidores de quinasas.

La presente invención se refiere a una clase de derivados de piridina condensados, y a su uso en terapia. Estos compuestos son inhibidores selectivos de las enzimas fosfoinositido-3-quinasa (PI3K) , y son por tanto beneficiosos como agentes farmacéuticos, especialmente en el tratamiento de condiciones inflamatorias, autoinmunes, 5 cardiovasculares, neurodegenerativas, metabólicas, oncológicas, nociceptivas y oftálmicas adversas.

El camino PI3K está implicado en una diversidad de funciones fisiológicas y patológicas que se cree son operativas en una gama de enfermedades humanas. Así, las PI3Ks proporcionan una señal crítica para proliferación celular, supervivencia celular, tráfico de membranas, transporte de glucosa, crecimiento de neuritas, arrugamiento de las membranas, producción de superóxidos, reorganización de la actina y quimiotaxis (cf. S. Ward et al., Chemistr y & 10 Biology, 2003, 10, 207- 213; S.G. Ward & P. Finan, Current Opinion in Pharmacology, 2003, 3, 426-434) ; y se sabe que están implicadas en la patología del cáncer, y enfermedades metabólicas, inflamatorias y cardiovasculares (véase M.P. Wymann et al., Trends in Pharmacol. Sci., 2003, 24, 366-376) . La regulación aberrante creciente del camino PI3K está implicada en una gran diversidad de cánceres humanos (véase S. Brader & S.A. Eccles, Tumori, 2004, 90, (2-8) . 15

Los compuestos conforme a la presente invención, que son inhibidores potentes y selectivos de PI3K, son por tanto beneficiosos en el tratamiento y/o la prevención de diversas dolencias humanas. Éstas incluyen trastornos autoinmunes e inflamatorios tales como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, asma, enfermedad inflamatoria intestinal, psoriasis y rechazo de trasplantes; trastornos cardiovasculares que incluyen trombosis, hipertrofia cardiaca, hipertensión, y contractilidad irregular del corazón (v.g. durante la insuficiencia cardiaca) ; trastornos 20 neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, derrame cerebral, esclerosis lateral amiotrófica, lesión de la médula espinal, traumatismo craneal y ataques; trastornos metabólicos tales como obesidad y diabetes tipo 2; condiciones oncológicas que incluyen leucemia, glioblastoma, linfoma, melanoma, y cánceres humanos de hígado, huesos, piel, cerebro, páncreas, pulmón, mama, estómago, colon, recto, próstata, ovario y cérvix; trastornos de dolor y nociceptivos; y trastornos oftálmicos que 25 incluyen degeneración macular relacionada con la edad (ARMD) .

Adicionalmente, los compuestos conforme a la presente invención pueden ser beneficiosos como estándares farmacológicos para uso en el desarrollo de nuevos tests biológicos y en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos. Así, los compuestos de esta invención pueden ser útiles como radioligandos en ensayos para detección de compuestos capaces de fijarse a las enzimas PI3K humanas. 30

WO 2008/118454, WO 2008/118455 y WO 2008/118468 describen una serie estructuralmente afín de derivados de quinolina y quinoxalina que se afirma son útiles para inhibir la actividad biológica de la PI3KÎ humana y son útiles en el tratamiento de condiciones o trastornos mediados por PI3K.

La Solicitud de Patente Internacional PCT/GB2008/004171, también en tramitación, publicada en fecha 2 de julio de 2009 como WO 2009/081105 (que reivindica prioridad respecto a las Solicitudes de Patente del Reino Unido 35 0725030.1 y 0815177.1) , describe una clase de derivados de quinolina y quinoxalina como inhibidores selectivos de las enzimas PI3K que son beneficiosos en el tratamiento de condiciones inflamatorias, autoinmunes, cardiovasculares, neurodegenerativas, metabólicas, oncológicas, nociceptivas y oftálmicas adversas.

Nada en la técnica anterior disponible hasta la fecha, sin embargo, da a conocer o sugiere la clase estructural precisa de derivados de piridina condensados que son proporcionados por la presente invención. 40

Los compuesto de la presente invención son potentes y selectivos inhibidores de PI3K que tienen una afinidad de fijación (CI50) para la isoforma humana PI3Kα y/o PI3Kβ y/o PI3Kγ y/o PI3KÎ de 50 ÎM o menos, generalmente de 20 ÎM o menos, usualmente de 5 ÎM o menos, típicamente de 1 ÎM o menos, convenientemente de 500 nM o menos, idealmente de 100 nM o menos, y preferiblemente de 20 nM o menos (la persona experta apreciará que una cifra CI50 inferior denota un compuesto más activo) . Los compuestos de la invención pueden poseer al menos una 45 afinidad selectiva de 10 veces mayor, típicamente al menos una afinidad selectiva de 20 veces mayor, convenientemente al menos una afinidad selectiva de 50 veces mayor, e idealmente al menos una afinidad selectiva de 100 veces mayor, para la isoforma humana PI3Kα y/o PI3Kβ y/o PI3Kγ y/o PI3KÎ con relación a otras quinasas humanas.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (IIA) o un N-óxido del mismo, o una sal 50 farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo:

-

en donde Alk1 representa metileno, (metil) metileno, etileno, (etil) metileno, (dimetil) metileno, (metil) etileno o (dimetil) etileno, cualquiera de cuyas cadenas puede estar sustituida opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de trifluorometilo, arilo, oxo, hidroxi, C1-6 alcoxi, C2-6 alcoxicarbonil (C1-6) -alcoxi, 5 aminocarbonil (C1-6) -alcoxi, trifluorometoxi, aminocarbonilo, C1-6 alquilaminocarbonilo y di (C1-6) alquilaminocarbonilo;

L1 representa oxígeno, azufre o NR2;

Y representa quinolinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinoxalinilo, purinilo o piridopirimidin-4-ilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, oxo, C1-6 alquilo, trifluorometilo, hidroxi, C1-6 alcoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, C1-6 10 alquiltio, C1-6 alquilsulfinilo, C1-6 alquilsulfonilo, amino, C1-6 alquilamino, di (C1-6) alquilamino, arilamino, C2-6 alquil-carbonilamino, C1-6 alquil-sulfonilamino, formilo, C2-6 alquil-carbonilo, C3-6 cicloalquilcarbonilo, C3-6 heterocicloalquil-carbonilo, carboxi, C2-6alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, C1-6 alquilamino-carbonilo, di (C1-6) alquilamino-carbonilo, aminosulfonilo, C1-6 alquilamino-sulfonilo y di (C1-6) alquilaminosulfonilo;

R1 representa un grupo de fórmula (a) : 15

en el cual el asterisco (*) representa el punto de unión del anillo A al resto de la molécula;

A representa un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de cinco miembros o seis miembros que no contiene heteroátomo alguno o contiene un heteroátomo seleccionado de N, O y S;

R1a, R1b y R1c representan independientemente hidrógeno, halógeno, C1-6 alquilo, trifluorometilo, C1-6 alcoxi, 20 trifluorometoxi, C2-6 alquilcarbonilamino o arilo;

R2 representa hidrógeno o C1-6 alquilo; y Ry y Rz representan independientemente hidrógeno, C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquil (C1-6) alquilo, arilo, aril (C1-6) alquilo, C3-7 heterocicloalquilo, C3-7 heterocicloalquil (C1-6) alquilo, heteroarilo, heteroaril (C1-6) alquilo, hidroxi, C1-6 alcoxi, C 1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinilo, C1-6 alquilsulfonilo, C2-6 alquilcarbonilo, amino, C1-6 alquilamino, 25 di (C1-6) - alquilamino, halógeno, ciano o trifluorometilo;

seleccionándose los grupos arilo a los que se hace referencia arriba de fenilo y naftilo; y seleccionándose los grupos heteroarilo a los que se ha hecho referencia arriba de furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, dibenzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirrolo[2, 3-b]-piridinilo, pirrolo[3, 2-c]piridinilo, pirazolilo, pirazolo[1, 5-a]piridinilo, indazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, 30 imidazo[1, 2-a]piridinilo, imidazo[4, 5-b]piridinilo, imidazo[1, 2-a] pirimidinilo, imidazo[1, 2-a]pirazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, benzotriazolilo, tetrazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridazinilo, cinnolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinoxalinilo y cromenilo.

Cuando se dice que cualquiera de los grupos en los compuestos de fórmula (IIA) anteriores está sustituido opcionalmente, este grupo puede estar insustituido, o sustituido con uno o más sustituyentes. Típicamente, tales 35 grupos estarán insustituidos, o sustituidos con uno o dos sustituyentes.

Para uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (IIA) serán sales farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de la invención... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (IIA) o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde 5

Alk2 representa metileno, (metil) metileno, etileno, (etil) metileno, (dimetil) metileno, (metil) etileno o (dimetil) etileno, cualquiera de cuyas cadenas puede estar sustituida opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de trifluorometilo, arilo, oxo, hidroxi, C1-6 alcoxi, C2-6 alcoxicarbonil (C1-6) -alcoxi, aminocarbonil (C1-6) -alcoxi, trifluorometoxi, aminocarbonilo, C1-6 alquilaminocarbonilo y di (C1-6) alquilaminocarbonilo;

L1 representa oxígeno, azufre o NR2; 10

Y representa quinolinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinoxalinilo, purinilo o piridopirimidin-4-ilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, oxo, C1-6 alquilo, trifluorometilo, hidroxi, C1-6 alcoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinilo, C1-6 alquilsulfonilo, amino, C1-6 alquilamino, di (C1-6) alquilamino, arilamino, C2-6 alquil-carbonilamino, C1-6 alquil-sulfonilamino, formilo, C2-6 alquil-carbonilo, C3-6 cicloalquilcarbonilo, C3-6 heterocicloalquil-15 carbonilo, carboxi, C2-6alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, C1-6 alquilamino-carbonilo, di (C1-6) alquilamino-carbonilo, aminosulfonilo, C1-6 alquilamino-sulfonilo y di (C1-6) alquilaminosulfonilo;

R1 representa un grupo de fórmula (a) :

en el cual el asterisco (*) representa el punto de unión del anillo A al resto de la molécula; 20

A representa un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de cinco miembros o seis miembros que no contiene heteroátomo alguno o contiene un heteroátomo seleccionado de N, O y S;

R1a, R1b y R1c representan independientemente hidrógeno, halógeno, C1-6 alquilo, trifluorometilo, C1-6 alcoxi, trifluorometoxi, C2-6 alquilcarbonilamino o arilo;

R2 representa hidrógeno o C1-6 alquilo; y 25

Ry y Rz representan independientemente hidrógeno, C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquil (C1-6) alquilo, arilo, aril (C1-6) alquilo, C3-7 heterocicloalquilo, C3-7 heterocicloalquil (C1-6) alquilo, heteroarilo, heteroaril (C1-6) alquilo, hidroxi, C1-6 alcoxi, C 1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinilo, C1-6 alquilsulfonilo, C2-6 alquilcarbonilo, amino, C1-6 alquilamino, di (C1-6) - alquilamino, halógeno, ciano o trifluorometilo;

seleccionándose los grupos arilo a los que se hace referencia arriba de fenilo y naftilo; y 30 seleccionándose los grupos heteroarilo a los que se ha hecho referencia arriba de furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, dibenzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirrolo[2, 3-b]-piridinilo, pirrolo[3, 2-c]piridinilo, pirazolilo, pirazolo[1, 5-a]piridinilo, indazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, imidazo[1, 2-a]piridinilo, imidazo[4, 5-b]piridinilo, imidazo[1, 2-a]pirimidinilo, imidazo[1, 2-a]pirazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, benzotriazolilo, tetrazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 35 piridazinilo, cinnolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinoxalinilo y cromenilo.

2. Un compuesto conforme a la reivindicación 1 en donde Alk1 representa metileno, (metil) metileno o (etil) metileno.

3. Un compuesto conforme a la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde L1 representa

4. Un compuesto conforme a la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en donde L1 representa NR2. 40

5. Un compuesto conforme a la reivindicación 4 en donde R2 representa hidrógeno.

6. Un compuesto conforme a una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde Y está insustituido, o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de C1-6 alquilo y amino.

7. Un compuesto conforme a una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde R1 representa fenilo.

8. Un compuesto conforme a una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde Ry representa 5 hidrógeno.

9. Un compuesto conforme a una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde Rz representa hidrógeno.

10. Un compuesto conforme a la reivindicación 1 seleccionado de los siguientes: 6- (5-feniltieno [3, 2-b]piridin-6-ilmetilsulfanil) -9H-purina; y 4-metil-6- (5-feniltieno[3, 2-b]piridin-6-ilmetoxi) pirimidin-2-ilamina. 10

11. Un compuesto de fórmula (IIA) como se define en la reivindicación 1 o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia.

12. Un compuesto de fórmula (IIA) como se define en la reivindicación 1 o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno inflamatorio, autoinmune, cardiovascular, neurodegenerativo, metabólico, oncológico, nociceptivo u oftálmico. 15

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (IIA) como se define en la reivindicación 1 o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable.

14. El uso de un compuesto de fórmula (IIA) como se define en la reivindicación 1 o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratamiento 20 y/o la prevención de un trastorno inflamatorio, autoinmune, cardiovascular, neurodegenerativo, metabólico, oncológico, nociceptivo u oftálmico.