Derivados de piperidina/piperazina.

Un compuesto de fórmula**Fórmula**

incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo,

en la que

A representa CH o N;

la línea de puntos representa un enlace opcional en el caso de que A represente un átomo de carbono;

X representa -C(≥O)-C(≥O)-; -O-C(≥O)-; -NRx-C(≥O)-; -Z1-C(≥O)-; -Z1-NRx-C(≥O)-; -C(≥O)-Z1-; -NRx-C(≥O)-Z1-; - S(≥O)p-; -NRx-C(≥S)-;

Z1 representa un radical bivalente seleccionado entre alcanodiílo C1-6, alquenodiílo C2-6 o alquinodiílo C2-6; en el que cada uno de dichos alcanodiílo C1-6, alquenodiílo C2-6 o alquinodiílo C2-6 pueden estar opcionalmente sustituidos con hidroxilo o amino; y en el que dos átomos de hidrógeno unidos al mismo átomo de carbono en alcanodiílo C1- 6 pueden estar opcionalmente reemplazados por alcanodiílo C1-6;

Y representa -NRx-C(≥O)-Z2-; -NRx-C(≥O)-Z2-NRy-; -NRx-C(≥O)-Z2-NRy-C(≥O)-; -NRx-C(≥O)-Z2-NRy-C(≥O)-O-; -NRx- C(≥O)-Z2-O-; -NRx-C(≥O)-Z2-O-C(≥O)-; -NRx-C(≥O)-Z2-C(≥O)-O-; -NRx-C(≥O)-Z2-C(≥O)-NRy-; -NRx-C(≥O)-Z2-NRy15 - C(≥O)-NRy-; -C(≥O)-Z2-; -C(≥O)-NRx-Z2-; -C(≥O)-NRx-Z2-O-;

Z2 representa un radical bivalente seleccionado entre alcanodiílo C1-6, alquenodiílo C2-6 o alquinodiílo C2-6; en el que cada uno de dichos alcanodiílo C1-6, alquenodiílo C2-6 o alquinodiílo C2-6 pueden estar opcionalmente sustituidos con alquiloxi C1-4, alquiltio C1-4, hidroxilo, ciano o arilo; y en el que dos átomos de hidrógeno unidos al mismo átomo de carbono en la definición de Z2 pueden estar opcionalmente reemplazados por alcanodiílo C1-6;

Rx representa hidrógeno o alquilo C1-4;

Ry representa hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-6 o arilo o Het; alquenilo C2-4; o - S(≥O)p-arilo;

R1 representa cicloalquilo C3-6; adamantanilo; arilo1; aril1-alquilo C1-6; Het1; o Het1-alquilo C1-6;

R2 representa R3;

R3 representa fenilo, naftalenilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo o heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, estando cada uno de dichos ciclos opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes, siendo dichos sustituyentes halo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, polihalo-alquilo C1-6, alquiltio C1-6, polihalo-alquiloxi C1-6, carboxilo, hidroxilo, alquilcarbonilo C1-6, alquiloxi C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, nitro, R5R4NC(≥ O)-, R5R430 N-alquilo C1-6, Het-alquilo C1-4, Het-C(≥O)-alquilo C1-4, Het-C(≥O)-; R4 representa hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo o alquiloxi C1-4; R7R6-alquilo C1-4; alquiloxi C1-4; Het; Het-alquilo C1-4; arilo; R7R6N-C(≥O)-alquilo C1-4;

R5 representa hidrógeno o alquilo C1-4;

R6 representa hidrógeno; alquilo C1-4; alquilcarbonilo C1-4;

R7 representa hidrógeno o alquilo C1-4; o

R6 y R7 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo monocíclico saturado de 5, 6 o 7 miembros que adicionalmente puede contener uno o más heteroátomos, seleccionados cada uno independientemente entre O, S, S(≥O)p o N; y en el que el heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;

R8 representa hidrógeno, halo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con hidroxilo;

arilo representa fenilo o fenilo sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, amino o mono o di(alquilo C1-4)amino; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxicarbonilo C1- 6; ciano; aminocarbonilo; mono o di(alquilo C1-4)aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di(alquilo C1-4)amino; -S(≥O)p-alquilo C1-4;

arilo1 representa fenilo, naftalenilo o fluorenilo; cada uno de dichos fenilo, naftalenilo o fluorenilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con carboxilo, alquiloxicarbonilo C1-4 o aril-C(≥O)-; hidroxi-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con arilo o aril-C(≥O)-; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo, en el que alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; aminocarbonilo; mono o di(alquilo C1-4)aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di(alquilo C1-6)amino; R5R4N-alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-NRx-; aril-NRx-; Het-NRx-; cicloalquil C3-6-alquil C1-4-NRx-; aril-alquil C1-4-NRx-; Het-alquil C1-4-NRx -; -S(≥O)p-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C(≥O)-; arilo; ariloxi; aril-alquilo C1-4; aril-C(≥O)-alquilo C1-4; aril-C(≥O)-; Het; Het-alquilo C1-4; Het- C(≥O)-alquilo C1-4; Het-C(≥O)-; Het-O-;

Derivados de piperidina/piperazina Campo de la invención La presente solicitud divulga el uso de un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad a través de la elevación de los niveles de una o más hormonas de la saciedad, en particular GLP-1. La presente invención también se refiere a derivados de piperidina/piperazina que tienen actividad inhibidora de DGAT, en particular actividad inhibidora de DGAT1. La invención se refiere adicionalmente a métodos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los comprenden. La invención se refiere asimismo al uso de dichos compuestos para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad mediada por DGAT, en particular DGAT1.

Antecedentes de la invención Los triglicéridos representan la principal forma de energía almacenada en eucariotas. Los trastornos o desequilibrios en el metabolismo de los triglicéridos están implicados en la patogenia de un mayor riesgo de obesidad, síndrome de resistencia a la insulina y diabetes de tipo II, enfermedad del hígado graso no alcohólico y cardiopatía coronaria (véase, Lewis, et al, Endocrine Reviews (2002) 23:201 y Malloy y Kane, Adv. Intern. Med. (2001) 47:11 1) . Adicionalmente, a menudo la hipertrigliceridemia es una consecuencia adversa de la terapia para el cáncer (véase, Bast, et al. Cancer Medicine, 5ª Ed. (2000) B.C. Decker, Hamilton, Ontario, CA) .

Una enzima clave en la síntesis de triglicéridos es la acil CoA:diacilglicerol aciltransferasa, o DGAT. La DGAT es una enzima microsomal que se expresa ampliamente en tejidos de mamíferos y que cataliza la unión de 1, 2-diacilglicerol (DAG) y de acil CoA grasa para formar triglicéridos (TG) en el retículo endoplásmico (revisado en Chen y Farese, Trends Cardiovasc. Med. (2000 (10) : 188 y Farese, et al, Curr. Opin. Lipidol. (2000) 11:229) . Inicialmente se pensaba que la DGAT controlaba únicamente la catálisis de la etapa final de la acilación del diacilglicerol a triglicérido en las dos rutas principales de la síntesis de triglicéridos, las rutas del glicerol fosfato y del monoacilglicerol. Dado que los triglicéridos se consideran esenciales para la supervivencia y se pensaba que su síntesis se producía a través de un único mecanismo, la inhibición de la síntesis de triglicéridos a través de la inhibición de la actividad de DGAT no se ha explorado mucho. Actualmente se han clonado y caracterizado los genes que codifican la DGAT1 de ratón y las ARGP1 homólogas humanas relacionadas (DGAT1 humana) y ARGP2 (ACAT2 humana) (Cases, et al, Proc Nat.l Acad. Sci. (1998) 95:13018; Oelkers, et al, J. Biol. Chem. (1998) 273:26765) . El gen para la DGAT1 de ratón se ha usado para crear ratones defectivos en DGAT para dilucidar mejor la función del gen de la DGAT. Inesperadamente, los ratones incapaces de expresar una enzima DGAT1 funcional (ratones Dgat1-/-) son viables y todavía capaces de sintetizar triglicéridos, lo que indica que varios mecanismos catalíticos contribuyen a la síntesis de triglicéridos (Smith, et al, Nature Genetics (2000) 25:87) . También se han identificado otras enzimas que catalizan la síntesis de triglicéridos, por ejemplo, DGAT2 y diacilglicerol transacilasa, (Cases, et al, J. Biol. Chem. (2001) 276:38870) . Los estudios con inactivación génica en ratones han revelado que la DGAT2 desempeña un papel fundamental en la síntesis de triglicéridos de mamíferos y que es necesaria para la supervivencia. Ratones deficientes en DGAT2 son lipopénicos y mueren poco después de nacer, aparentemente por profundas reducciones en los sustratos para el metabolismo energético y por la función alterada de la permeabilidad de la barrera en la piel. (Farese, et al., J. Biol. Chem. (2004) 279: 11767) .

De manera significativa, los ratones Dgat1-/-son resistentes a la obesidad inducida con dieta y permanecen delgados. Incluso cuando se alimentan con una dieta rica en grasas (21 % de grasas) , los ratones Dgat1-/mantienen pesos comparables a los de los ratones a los que se alimentan con una dieta regular (4 % de grasas) y tienen menores niveles de triglicéridos totales en el cuerpo. La resistencia a la obesidad en ratones Dgat1-/-no se debe a una menor ingesta de calorías, sino el resultado de un incremento del gasto de energía y una disminución de la resistencia a la insulina y a la leptina (Smith, et al, Nature Genetics (2000) 25:87; Chen y Farese, Trends Cardiovasc. Med. (2000) 10: 188; y Chen, et al, J. Clin. Invest. (2002) 109:1049) . Adicionalmente, Los ratones Dgat1/-tienen menores índices de absorción de triglicéridos (Buhman, et al, J. Biol. Chem. (2002) 277:25474) . Además de un metabolismo de los triglicéridos mejorado, los ratones Dgatl-/-también tienen un metabolismo de la glucosa mejorado, con menores niveles de glucosa e insulina tras una carga de glucosa, en comparación con los ratones salvajes (Chen y Farese, Trends Cardiovasc. Med. (2000) 10: 188) .

El hallazgo de que varias enzimas contribuyen a catalizar la síntesis de triglicéridos a partir de diacilglicerol es importante, ya que ofrece la oportunidad de modular un mecanismo catalítico de esta reacción bioquímica para obtener resultados terapéuticos en un individuo con efectos secundarios adversos mínimos. Los compuestos que inhiben la conversión de diacilglicerol en triglicéridos, por ejemplo a través de la inhibición específica de la actividad de DGAT1, serán útiles en la disminución de las concentraciones en el cuerpo y la absorción de los triglicéridos para contrarrestar terapéuticamente los efectos patogénicos causados por un metabolismo anormal de los triglicéridos en la obesidad, el síndrome de resistencia a la insulina y la diabetes de tipo II, la insuficiencia cardíaca congestiva y la aterosclerosis, y como consecuencia de la terapia para el cáncer.

Dada la prevalencia cada vez mayor de la obesidad, la diabetes de tipo II, la enfermedad cardíaca y el cáncer en las sociedades de todo el mundo existe la apremiante necesidad de desarrollar nuevas terapias para tratar y prevenir con eficacia estas enfermedades. Por tanto, existe un interés en desarrollar compuestos que potencial y específicamente pueden inhibir la actividad catalítica de la DGAT, en particular DGAT1.

Actualmente, los inventores han descubierto inesperadamente que los compuestos de la presente invención exhiben actividad inhibidora de DGAT, en particular actividad inhibidora de DGAT1, y, por tanto, pueden usarse para prevenir

o tratar una enfermedad asociada con la DGAT o mediada por la misma, tal como, por ejemplo, obesidad, diabetes de tipo II, enfermedad cardíaca y cáncer. Los compuestos de la invención difieren de los compuestos de la técnica anterior en la estructura, su actividad farmacológica, la potencia farmacológica y/o el perfil farmacológico.

Asimismo, los inventores han hallado inesperadamente que los inhibidores de DGAT se pueden usar para elevar los niveles de una o más hormonas de la saciedad, en particular el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y, por tanto, los inhibidores de DGAT, en particular los inhibidores de DGAT1, también se pueden usar para prevenir o tratar una enfermedad que se puede beneficiar de niveles elevados de una hormona de la saciedad, en particular el GLP-1. El péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) es una hormona intestinal que generalmente estimula la secreción de insulina durante la hiperglucemia, suprime la secreción de glucagón, estimula la biosíntesis de la (pro) insulina y ralentiza el vaciado gástrico y la secreción de ácido. El GLP-1 es secretado por las células L en el intestino delgado y grueso tras la ingestión de grasas y proteínas. Se ha sugerido al GLP-1, entre otras indicaciones, como posible agente terapéutico para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2 no insulinodependiente, así como trastornos metabólicos relacionados, tal como obesidad.

Por lo tanto, mediante el presente hallazgo se puede tratar una enfermedad que se puede beneficiar de niveles elevados de GLP-1 con moléculas pequeñas (en comparación con moléculas grandes, como proteínas o compuestos de tipo proteínas, por ejemplo, análogos de GLP-1) .

Antecedentes y técnica anterior

El documento WO 2006/034441 divulga derivados heterocíclicos y su uso como inhibidores de la estearoil CoA desaturasa (inhibidores de la SCD-1) . El documento WO 2006/086445 se refiere a una terapia de combinación de un inhibidor de la SCD-1 y otro fármaco para tratar el efecto adverso de ganancia de peso. El documento WO 2006/004200 y el documento JP2007131584 se refieren a urea y derivados amino que tienen actividad inhibidora de DGAT. El documento WO 2004/047755 se... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que A representa CH o N;

la línea de puntos representa un enlace opcional en el caso de que A represente un átomo de carbono;

X representa -C (=O) -C (=O) -; -O-C (=O) -; -NRx-C (=O) -; -Z1-C (=O) -; -Z1-NRx-C (=O) -; -C (=O) -Z1-; -NRx-C (=O) -Z1-;

S (=O) p-; -NRx-C (=S) -;

Z1 representa un radical bivalente seleccionado entre alcanodiílo C1-6, alquenodiílo C2-6 o alquinodiílo C2-6; en el que cada uno de dichos alcanodiílo C1-6, alquenodiílo C2-6 o alquinodiílo C2-6 pueden estar opcionalmente sustituidos con hidroxilo o amino; y en el que dos átomos de hidrógeno unidos al mismo átomo de carbono en alcanodiílo C16 pueden estar opcionalmente reemplazados por alcanodiílo C1-6;

Y representa -NRx-C (=O) -Z2-; -NRx-C (=O) -Z2-NRy-; -NRx-C (=O) -Z2-NRy-C (=O) -; -NRx-C (=O) -Z2-NRy-C (=O) -O-; -NRx-

C (=O) -Z2-O-; -NRx-C (=O) -Z2-O-C (=O) -; -NRx-C (=O) -Z2-C (=O) -O-; -NRx-C (=O) -Z2-C (=O) -NRy-; -NRx-C (=O) -Z2-NRy

C (=O) -NRy-; -C (=O) -Z2-; -C (=O) -NRx-Z2-; -C (=O) -NRx-Z2-O-;

Z2 representa un radical bivalente seleccionado entre alcanodiílo C1-6, alquenodiílo C2-6 o alquinodiílo C2-6; en el que cada uno de dichos alcanodiílo C1-6, alquenodiílo C2-6 o alquinodiílo C2-6 pueden estar opcionalmente sustituidos con alquiloxi C1-4, alquiltio C1-4, hidroxilo, ciano o arilo; y en el que dos átomos de hidrógeno unidos al mismo átomo de carbono en la definición de Z2 pueden estar opcionalmente reemplazados por alcanodiílo C1-6;

Rx representa hidrógeno o alquilo C1-4;

Ry representa hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-6 o arilo o Het; alquenilo C2-4; o S (=O) p-arilo;

R1 representa cicloalquilo C3-6; adamantanilo; arilo1; aril1-alquilo C1-6; Het1; o Het1-alquilo C1-6;

R2 representa R3;

R3 representa fenilo, naftalenilo, 2, 3-dihidrobenzofuranilo o heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, estando cada uno de dichos ciclos opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes, siendo dichos sustituyentes halo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, polihalo-alquilo C1-6, alquiltio C1-6, polihalo-alquiloxi C1-6, carboxilo, hidroxilo, alquilcarbonilo C1-6, alquiloxi C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, nitro, R5R4N-C (=O) -, R5R4N-alquilo C1-6, Het-alquilo C1-4, Het-C (=O) -alquilo C1-4, Het-C (=O) -;

R4 representa hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo o alquiloxi C1-4; R7R6-alquilo C1-4; alquiloxi C1-4; Het; Het-alquilo C1-4; arilo; R7R6N-C (=O) -alquilo C1-4;

R5 representa hidrógeno o alquilo C1-4;

R6 representa hidrógeno; alquilo C1-4; alquilcarbonilo C1-4;

R7 representa hidrógeno o alquilo C1-4; o R6 y R7 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo monocíclico saturado de 5, 6 o 7 miembros que adicionalmente puede contener uno o más heteroátomos, seleccionados cada uno independientemente entre O, S, S (=O) p o N; y en el que el heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;

R8 representa hidrógeno, halo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con hidroxilo;

arilo representa fenilo o fenilo sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, amino o mono o di (alquilo C1-4) amino; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxicarbonilo C16; ciano; aminocarbonilo; mono o di (alquilo C1-4) aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di (alquilo C1-4) amino; -S (=O) p-alquilo C1-4;

arilo1 representa fenilo, naftalenilo o fluorenilo; cada uno de dichos fenilo, naftalenilo o fluorenilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con carboxilo, alquiloxicarbonilo C1-4 o aril-C (=O) -; hidroxi-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con arilo o aril-C (=O) -; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo, en el que alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; aminocarbonilo; mono o di (alquilo C1-4) aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di (alquilo C1-6) amino; R5R4N-alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-NRx-; aril-NRx-; Het-NRx-; cicloalquil C3-6-alquil C1-4-NRx-; aril-alquil C1-4-NRx-; Het-alquil C1-4-NRx-; -S (=O) p-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C (=O) -; arilo; ariloxi; aril-alquilo C1-4; aril-C (=O) -alquilo C1-4; aril-C (=O) -; Het; Het-alquilo C1-4; HetC (=O) -alquilo C1-4; Het-C (=O) -; Het-O-;

Het representa un heterociclo monocíclico no aromático o aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado cada uno independientemente entre O, S, S (=O) p o N; o un heterociclo bicíclico o tricíclico no aromático o aromático de 8 a 17 miembros que contiene al menos un heteroátomo, seleccionado cada uno independientemente entre O, S, S (=O) p o N; estando dicho heterociclo monocíclico o dicho heterociclo bi o tricíclico opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, amino o mono o di (alquilo C1-4) amino; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxicarbonilo C16; ciano; aminocarbonilo; mono o di (alquilo C1-4) aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di (alquilo C1-4) amino; -S (=O) p-alquilo C1-4;

Het1 representa un heterociclo monocíclico no aromático o aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo, seleccionado cada uno independientemente entre O, S, S (=O) p o N; o un heterociclo bicíclico o tricíclico no aromático o aromático de 8 a 17 miembros que contiene al menos un heteroátomo, seleccionado cada uno independientemente entre O, S, S (=O) p o N; estando dicho heterociclo monocíclico o dicho heterociclo bi o tricíclico opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con carboxilo, alquiloxicarbonilo C1-4 o aril-C (=O) -; hidroxi-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con arilo o aril-C (=O) -; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo, en el que alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; aminocarbonilo; mono o di (alquilo C1-4) aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di (alquilo C1-6) amino; R5R4N-alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-NRx-; aril-NRx-; Het-NRx-; cicloalquil C3-6-alquil C1-4-NRx-; aril-alquil C1-4-NRx-; Het-alquil C1-4-NRx-; -S (=O) p-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C (=O) -; arilo; ariloxi; aril-alquilo C1-4; aril-C (=O) -alquilo C1-4; aril-C (=O) -; Het; Het-alquilo C1-4; HetC (=O) -alquilo C1-4; Het-C (=O) -; Het-O-;

p representa 1 o 2;

con la condición de que se excluya un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la siguiente fórmula que incluye cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que A representa CH o N;

la línea de puntos representa un enlace opcional en el caso de que A represente un átomo de carbono;

X representa -NRx-C (=O) -; -Z1-C (=O) -; -Z1-NRx-C (=O) -; -C (=O) -Z1-; -NRx-C (=O) -Z1-; -S (=O) p-; -NRx-C (=S) -;

Z1 representa un radical bivalente seleccionado entre alcanodiílo C1-6, alquenodiílo C2-6 o alquinodiílo C2-6; en el que cada uno de dichos alcanodiílo C1-6, alquenodiílo C2-6 o alquinodiílo C2-6 pueden estar opcionalmente sustituidos con hidroxilo;

Y representa -NRx-C (=O) -Z2-; -NRxC (=O) -Z2-NRy-; -NRx-C (=O) -Z2-NRy-C (=O) -; -NRx-C (=O) -Z2-NRy-C (=O) -O-; -NRx-

C (=O) -Z2-O-; -NRx-C (=O) -Z2-O-C (=O) -; -NRx-C (=O) -Z2-C (=O) -O-; --NRx-C (=O) -Z2-C (=O) -NRy-; -NRx-C (=O) -Z2-NRy

C (=O) -NRy-; -C (=O) -Z2-; -C (=O) -NRx-Z2-; -C (=O) -NRx-Z2-O-;

Z2 representa un radical bivalente seleccionado entre alcanodiílo C1-6, alquenodiílo C2-6 o alquinodiílo C2-6; en el que cada uno de dichos alcanodiílo C1-6, alquenodiílo C2-6 o alquinodiílo C2-6 pueden estar opcionalmente sustituidos con alquiloxi C1-4, alquiltio C1-4, hidroxilo, ciano o arilo; y en el que dos átomos de hidrógeno unidos al mismo átomo de carbono en la definición de Z2 pueden estar opcionalmente reemplazados por alcanodiílo C1-6;

Rx representa hidrógeno o alquilo C1-4;

Ry representa hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-6 o arilo o Het; alquenilo C2-4; o S (=O) p-arilo;

R1 representa cicloalquilo C3-6; arilo1; aril1-alquilo C1-6; Het1; o Het1-alquilo C1-6;

R2 representa R3;

R3 representa fenilo, naftalenilo, en el que dichos fenilo, naftalenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con al menos uno a cinco sustituyentes, cada sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6; alquiltio C1-6; polihaloalquiloxi C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarbonilo C1-6; nitro; R5R4N-C (=O) -; R5R4N-alquilo C1-6; Het-alquilo C1-4; Het-C (=O) -;

R4 representa hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo o alquiloxi C1-4; R7R6N-alquilo C1-4; alquiloxi C1-4; Het; arilo; R7R6N-C (=O) -alquilo C1-4;

R5 representa hidrógeno o alquilo C1-4;

R6 representa hidrógeno; alquilo C1-4; alquilcarbonilo C1-4;

R7 representa hidrógeno o alquilo C1-4; o R6 y R7 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo monocíclico saturado de 5, 6 o 7 miembros que adicionalmente puede contener uno o más heteroátomos, seleccionados cada uno independientemente entre O, S, S (=O) p o N; y en el que el heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;

arilo representa fenilo o fenilo sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, amino o mono o di (alquilo C1-4) amino; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxicarbonilo C16; ciano; aminocarbonilo; mono o di (alquilo C1-4) aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di (alquilo C1-4) amino; -S (=O) p-alquilo C1-4;

arilo1 representa fenilo, naftalenilo o fluorenilo; cada uno de dichos fenilo, naftalenilo o fluorenilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con aril-C (=O) -; hidroxi-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con arilo o aril-C (=O) -; polihalo-alquilo C16; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo, en el que alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; aminocarbonilo; mono o di (alquilo C1-4) aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di (alquilo C1-6) amino; cicloalquil C3-6-NRx-; aril-NRx-; Het-NRx-; cicloalquil C3-6-alquil C1-4-NRx-; aril-alquil C1-4-NRx-; Het-alquil C1-4-NRx-; -S (=O) p-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C (=O) -; arilo; ariloxi; aril-alquilo C1-4; aril-C (=O) -; Het; Het-alquilo C1-4; Het-C (=O) -; Het-O-;

Het representa un heterociclo monocíclico no aromático o aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo, seleccionado cada uno independientemente entre O, S, S (=O) p o N; o un heterociclo bicíclico o tricíclico no aromático o aromático de 8 a 17 miembros que contiene al menos un heteroátomo, seleccionado cada uno independientemente entre O, S, S (=O) p o N; estando dicho heterociclo monocíclico o dicho heterociclo bi o tricíclico opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, amino o mono o di (alquilo C1-4) amino; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; ciano; aminocarbonilo; mono o di (alquilo C14) aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di (alquilo C1-4) amino; -S (=O) p-alquilo C1-4;

Het1 representa un heterociclo monocíclico no aromático o aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo, seleccionado cada uno independientemente entre O, S, S (=O) p o N; o un heterociclo bicíclico o tricíclico no aromático o aromático de 8 a 17 miembros que contiene al menos un heteroátomo, seleccionado cada uno independientemente entre O, S, S (=O) p o N; estando dicho heterociclo monocíclico o dicho heterociclo bi o tricíclico opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con aril-C (=O) -; hidroxi-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con arilo o aril-C (=O) -; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo, en el que alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; aminocarbonilo; mono o di (alquilo C1-4) aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di (alquilo C1-6) amino; cicloalquil C3-6-NRx-; aril-NRx-; Het-NRx-; cicloalquil C3-6-alquil C1-4-NRx-; aril-alquil C1-4-NRx-; Het-alquil C1-4-NRx-; -S (=O) p-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C (=O) -; arilo; ariloxi; aril-alquilo C1-4; aril-C (=O) -; Het; Het-alquilo C1-4; Het-C (=O) -; Het-O-;

p representa 1 o 2;

un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X representa -O-C (=O) -; -C (=O) -C (=O) -; -NRx-C (=O) -; -Z1-C (=O) -; -C (=O) -Z1-; -Z1-NRx-C (=O) -; -NRx-C (=S) -o -S (=O) p-.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que X representa -NRx-C (=O) -o -Z1-NRx-C (=O) -.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que X representa -NRx-C (=O) -.

6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que A representa N.

7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 5, en el que R1 representa arilo1 o Het1.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que Het1 representa morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinilo, furanilo, imidazolilo, tienilo, piridilo, 1, 3-benzodioxolilo, tetrahidropiranilo, estando cada uno de dichos ciclos opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre halo, alquilo C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, -S (=O) p-alquilo C1-4, arilo, arilalquilo C1-4.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que arilo1 representa fenilo, naftalenilo o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxilo, halo, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6 o Het.

10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R1 representa fenilo sustituido con alquiloxi C1-6.

11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 5 y 7 a 10, en el que R3 representa fenilo, naftalenilo o 2, 3-dihidrobenzofuranilo, estando cada uno de dichos ciclos opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes, estando cada uno de dichos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, polihalo-alquilo C1-6, alquiltio C1-6, polihalo-alquiloxi C1-6, carboxilo, hidroxilo, alquilcarbonilo C1-6, alquiloxi C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, nitro, R5R4N-C (=O) -, R5R4N-alquilo C1-6, Het-alquilo C1-4, Het-C (=O) -alquilo C1-4, Het-C (=O) -.

R3

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que representa fenilo sustituido con tres sustituyentes, estando cada uno seleccionado independientemente entre halo o Het-alquilo C1-4.

13. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el compuesto de fórmula

(I) es un compuesto de fórmula (I')

en el que R3a y R3b polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; aminocarbonilo; mono o di (alquilo C1-4) aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; y en el que R3c representa hidrógeno; hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C1-6; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarbonilo C1-6; nitro; R5R4N- C (=O) -; R5R4N-alquilo C1-6; Het-alquilo C1-4; Het-C (=O) -alquilo C1-4; Het-C (=O) -.

14. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el compuesto de fórmula polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; aminocarbonilo; mono o di (alquilo C1-4) aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; y en el que R3c representa hidrógeno; hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C1-6; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarbonilo C1-6; nitro; R5R4N-C (=O) -; R5R4N-alquilo C1-6; Het-alquilo C1-4; Het-C (=O) -alquilo C1-4; Het-C (=O) -.

R3a R3b

15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 o 14 en el que y representan cada uno independientemente halo, alquilo C1-6 o alquiloxi C1-6.

16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, el que R3a y R3b representan cada uno independientemente halo.

17. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13, 14, 15 o 16, en el que R3c representa R5R4N-C (=O) -; R5R4N-alquilo C1-6; Het-C (=O) -, Het-alquilo C1-4 o Het-C (=O) -alquilo C1-4.

18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en el que R3c representa Het-alquilo C1-4.

19. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que p representa 2.

20. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en el que Z2 representa alcanodiílo C1-6 o alquenodiílo C2-6.

21. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en el que Y representa NRx-C (=O) Z2-y Z2 representa metileno.

22. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en el que Rx representa hidrógeno.

23. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en el que Ry representa hidrógeno o alquilo C1-4 o -S (=O) p-arilo.

24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la siguiente fórmula

en la que A representa CH o N; X representa -O-C (=O) -; -C (=O) -C (=O) -; -NRx-C (=O) -; -Z1-C (=O) -; -Z1-NRx-C (=O) -; -C (=O) -Z1-; -S (=O) p-; -NRx-C (=S) -; Z1 representa alcanodiílo C1-6; en el que dicho alcanodiílo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo o amino; y en el que dos átomos de hidrógeno unidos al mismo átomo de carbono en alcanodiílo C1-6 pueden estar opcionalmente reemplazados por alcanodiílo C1-6; Y representa -NRx-C (=O) -Z2-; -NRx-C (=O) -Z2-NRy-; -NRx-C (=O) -Z2-NRy-C (=O) -; -NRx-C (=O) -Z2-NRy-C (=O) -O-; -NRx-C (=O) -Z2-O-; -NRx-C (=O) -Z2-O-C (=O) -; -NRx-C (=O) -Z2-C (=O) -O-; -NRx-C (=O) -Z2-C (=O) -NRy-; -NRx-C (=O) -Z2-NRy-C (=O) -NRy-; -C (=O) -Z2-; -C (=O) -NRx-Z2-; -C (=O) -NRx-Z2-O-; Z2 representa un radical bivalente seleccionado entre alcanodiílo C16, alquenodiílo C2-6 o alquinodiílo C2-6; en el que cada uno de dichos alcanodiílo C1-6, alquenodiílo C2-6 o alquinodiílo C2-6 pueden estar opcionalmente sustituidos con alquiloxi C1-4, alquiltio C1-4, hidroxilo, ciano o arilo; y en el que dos átomos de hidrógeno unidos al mismo átomo de carbono en la definición de Z2 pueden estar opcionalmente reemplazados por alcanodiílo C1-6; Rx representa hidrógeno o alquilo C1-4; Ry representa hidrógeno; alquilo C1-4; alquenilo C2-4; o -S (=O) p-arilo; R2 representa R3; R3 representa fenilo, naftalenilo, 2, 3-dihidrobenzofuranilo o un heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, en los que dichos fenilo, naftalenilo, 2, 3dihidrobenzofuranilo o heterociclo aromático de 6 miembros que contienen 1 o 2 átomos de N pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarbonilo C1-6; nitro; R5R4N-C (=O) -; R5R4N-alquilo C1-6; Het-alquilo C1-4; Het-C (=O) -alquilo C1-4; Het-C (=O) -; R4 representa hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo o alquiloxi C1-4; R7R6N-alquilo C1-4; Het-alquilo C1-4; R7R6N-C (=O) -alquilo C1-4; R5 representa hidrógeno o alquilo C1-4; R6 representa alquilo C1-4 o alquilcarbonilo C1-4; R7 representa hidrógeno o alquilo C1-4; o R6 y R7 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo monocíclico saturado de 5, 6 o 7 miembros que contiene adicionalmente uno o más heteroátomos, seleccionados cada uno independientemente entre O o N; R8 representa hidrógeno, halo, alquilo C1-4 sustituido con hidroxilo; arilo representa fenilo o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre halo; alquilo C1-6; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6; nitro; arilo1 representa fenilo o naftalenilo; en el que el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxilo; halo; alquilo C1-6; alquiloxi C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6

o Het; Het representa un heterociclo monocíclico no aromático o aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que contienen al menos un átomo de N; estando dicho heterociclo monocíclico sustituido con un sustituyente seleccionado entre alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquilcarbonilo C1-6 o -S (=O) p-alquilo C1-4; Het1 representa un heterocíclico monocíclico no aromático o aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo, seleccionado cada uno independientemente entre N, O o S; o un heterociclo bicíclico no aromático de 8 a 17 miembros que contiene al menos un átomo de O; estando dicho heterociclo monocíclico o dicho heterociclo bicíclico opcionalmente sustituido con al menos uno o dos sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre halo; alquilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6 o -S (=O) p-alquilo C1-4; arilo; o aril-alquilo C1-4; p representa 2.

25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.

26. Un compuesto en el que el compuesto es que incluye un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.

27. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 para su uso como medicamento.

28. Un compuesto e acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, para usar en el tratamiento de obesidad, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, dislipidemia mixta, hipertrigliceridemia, hígado graso, hepatopatía grasa no alcohólica, fibrosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica o diabetes.

29. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28 para usar en el tratamiento de la diabetes de tipo II. 15

30. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, y como principio activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26.

31. Uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de obesidad, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, dislipidemia mixta, hipertrigliceridemia, hígado graso, hepatopatía grasa no alcohólica, fibrosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica o diabetes, en el que el compuesto es un incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que A representa CH o N;

la línea de puntos representa un enlace opcional en el caso de que A represente un átomo de carbono;

X representa -O-C (=O) -; -C (=O) -C (=O) -; -NRx-C (=O) -; -Z1-C (=O) -; -Z1-NRx-C (=O) -; -C (=O) -Z1-; -NRx-C (=O) -Z1-;

S (=O) p-; -NRx-C (=S) -;

Z1 representa un radical bivalente seleccionado entre alcanodiílo C1-6, alquenodiílo C2-6 o alquinodiílo C2-6; en el que cada uno de dichos alcanodiílo C1-6, alquenodiílo C2-6 o alquinodiílo C2-6 pueden estar opcionalmente sustituidos con hidroxilo o amino; y en el que dos átomos de hidrógeno unidos al mismo átomo de carbono en alcanodiílo C16 pueden estar opcionalmente reemplazados por alcanodiílo C1-6;

Y representa -NRx-C (=O) -Z2-; -NRx-C (=O) -Z2-NRy-; -NRx-C (=O) -Z2-NRy-C (=O) -; -NRx-C (=O) -Z2-NRy-C (=O) -O-; -NRx-

C (=O) -Z2-O-; -NRx-C (=O) -Z2-O-C (=O) -; -NRx-C (=O) -Z2-C (=O) -O-; -NRx-C (=O) -Z2-C (=O) -NRy-; -NRx-C (=O) -Z2-NRy

C (=O) -NRy-; -C (=O) -Z2-; -C (=O) -NRx-Z2-; -C (=O) -NRx-Z2-O-;

Z2 representa un radical bivalente seleccionado entre alcanodiílo C1-6, alquenodiílo C2-6 o alquinodiílo C2-6; en el que cada uno de dichos alcanodiílo C1-6, alquenodiílo C2-6 o alquinodiílo C2-6 pueden estar opcionalmente sustituidos con alquiloxi C1-4, alquiltio C1-4, hidroxilo, ciano o arilo; y en el que dos átomos de hidrógeno unidos al mismo átomo de carbono en la definición de Z2 pueden estar opcionalmente reemplazados por alcanodiílo C1-6;

Rx representa hidrógeno o alquilo C1-4;

Ry representa hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-6 o arilo o Het; alquenilo C2-4; o S (=O) p-arilo;

R1 representa cicloalquilo C3-6; adamantanilo; arilo1; aril1-alquilo C1-6; Het1; o Het1-alquilo C1-6;

R2 representa R3;

R3 representa fenilo, naftalenilo, 2, 3-dihidrobenzofuranilo o heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, estando cada uno de dichos ciclos opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes, siendo dichos sustituyentes halo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, polihalo-alquilo C1-6, alquiltio C1-6, polihalo-alquiloxi C1-6, carboxilo, hidroxilo, alquilcarbonilo C1-6, alquiloxi C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, nitro, R5R4N-C (=O) -, R5R4N-alquilo C1-6, Het-alquilo C1-4, Het-C (=O) -alquilo C1-4, Het-C (=O) -;

R4 representa hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo o alquiloxi C1-4; R7R6N-alquilo C1-4; alquiloxi C1-4; Het; Het-alquilo C1-4; arilo; R7R6N-C (=O) -alquilo C1-4;

R5 representa hidrógeno o alquilo C1-4;

R6 representa hidrógeno; alquilo C1-4; alquilcarbonilo C1-4;

R7 representa hidrógeno o alquilo C1-4; o R6 y R7 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo monocíclico saturado de 5, 6 o 7 miembros que pueden contener adicionalmente uno o más heteroátomos, seleccionados cada uno independientemente entre O, S, S (=O) p o N; y en el que el heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;

R8 representa hidrógeno, halo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con hidroxilo;

arilo representa fenilo o fenilo sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, amino o mono o di (alquilo C1-4) amino; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxicarbonilo C16; ciano; aminocarbonilo; mono o di (alquilo C1-4) aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di (alquilo C1-4) amino; -S (=O) p-alquilo C1-4;

arilo1 representa fenilo, naftalenilo o fluorenilo; cada uno de dichos fenilo, naftalenilo o fluorenilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con carboxilo, alquiloxicarbonilo C1-4 o aril-C (=O) -; hidroxi-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con arilo o aril-C (=O) -; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo, en el que alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; aminocarbonilo; mono o di (alquilo C1-4) aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di (alquilo C1-6) amino; R5R4N-alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-NRx-; aril-NRx-; Het-NRx-; cicloalquil C3-6-alquil C1-4-NRx-; aril-alquil C1-4-NRx-; Het-alquil C1-4-NRx-; -S (=O) p-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C (=O) -; arilo; ariloxi; aril-alquilo C1-4; aril-C (=O) -alquilo C1-4; aril-C (=O) -; Het; Het-alquilo C1-4; HetC (=O) -alquilo C1-4; Het-C (=O) -; Het-O-;

Het representa un heterociclo monocíclico no aromático o aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo, seleccionado cada uno independientemente entre O, S, S (=O) p o N; o un heterociclo bicíclico o tricíclico no aromático o aromático de 8 a 17 miembros que contiene al menos un heteroátomo, seleccionado cada uno independientemente entre O, S, S (=O) p o N; estando dicho heterociclo monocíclico o dicho heterociclo bi o tricíclico opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, amino o mono o di (alquilo C1-4) amino; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4;

alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; ciano; aminocarbonilo; mono o di (alquilo C14) aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di (alquilo C1-4) amino; -S (=O) p-alquilo C1-4; Het1 representa un heterociclo monocíclico no aromático o aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo, seleccionado cada uno independientemente entre O, S, S (=O) p o N; o un heterociclo bicíclico o tricíclico no aromático o aromático de 8 a 17 miembros que contiene al menos un heteroátomo, seleccionado cada uno independientemente entre O, S, S (=O) p o N; estando dicho heterociclo monocíclico o dicho heterociclo bi o tricíclico opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con carboxilo, alquiloxicarbonilo C1-4 o aril-C (=O) -; hidroxi-alquilo C1-6

opcionalmente sustituido con arilo o aril-C (=O) -; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo, en el que alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; aminocarbonilo; mono o di (alquilo C1-4) aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di (alquilo C1-6) amino; R5R4N-alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-NRx-; aril-NRx-; Het-NRx-; cicloalquil C3-6-alquil C1-4-NRx-;

aril-alquil C1-4-NRx-; Het-alquil C1-4-NRx-; -S (=O) p-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C (=O) -; arilo; ariloxi; aril-alquilo C1-4; aril-C (=O) -alquilo C1-4; aril-C (=O) -; Het; Het-alquilo C1-4; HetC (=O) -alquilo C1-4; Het-C (=O) -; Het-O-; p representa 1 o 2; un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.