Derivados de indazol, benzoxazol y pirazolopiridina como inhibidores de la cinasa p38.

Un compuesto, incluyendo enantiómeros resueltos, diastereoisómeros,

solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, teniendo dicho compuesto la fórmula XVII:**Fórmula**

donde

Y es O, NR2;

W es CR3;

R3 es H, NH2, F, Cl, metilo o metilo sustituido;

R2 es H, OH, un grupo protector de amino, Zn-NRaRb, Zn-NRa(C≥O)Rb, Zn-SO2Ra, Zn-SORa, Zn-SRa, Zn-ORa, Zn-(C≥O)Ra, Zn-(C≥O)ORa, Zn-O-(C≥O)Ra, alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, en donde dicho cicloalquilo está saturado o parcialmente insaturado, Zn-heterocicloalquilo en donde dicho heterocicloalquilo está saturado o parcialmente insaturado, o Zn-Ar1, en donde dicho alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo, y Zn- Ar1 puede estar sustituido o insustituido;

Ar1 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido o insustituido;

Ra y Rb son independientemente H, OH, un grupo protector de amino, un grupo protector de alcohol, un grupo protector de ácido, un grupo protector de azufre, alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, en donde dicho cicloalquilo está saturado o parcialmente insaturado, Zn-heterocicloalquilo, en donde dicho heterocicloalquilo está saturado o parcialmente insaturado, o Zn-Ar1, en donde dicho alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo, y Zn- Ar1 puede estar sustituido o insustituido,

o Ra y Rb junto con los átomos a los que están ambos unidos forman un anillo heterociclo saturado o parcialmente insaturado que tiene 1 o más heteroátomos en dicho anillo, en donde dicho heterociclo puede estar sustituido o insustituido y en donde dicho heterociclo puede estar condensado con un anillo aromático;

Z es alquileno que tiene de 1 a 4 carbonos, o alquenileno o alquinileno que tiene cada uno de 2 a 4 carbonos, en donde dicho alquileno, alquenileno, o alquinileno puede estar sustituido o insustituido;

n es 0 o 1;

U es CRc o N;

V es CRc o N;

Rc es H. F, Cl, metilo o metilo sustituido;

X es O, S, SO, SO2, NR5, C≥O, CH2, CH2Zn-OH, o C≥NORd;

R5 es H, metilo o metilo sustituido;

Rd es H, PO3H2, SO3H2, alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, en donde dicho cicloalquilo está saturado o parcialmente insaturado, Zn-heterocicloalquilo, en donde dicho heterocicloalquilo está saturado o parcialmente insaturado, o Zn-Ar1, en donde dicho alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo, y Zn- Ar1 puede estar sustituido o insustituido,

G, K, J y T independientemente son N o CRz, con la condición de que cuando cualquiera de dichos G, K, J y T son N el número total de G, K, J o T que es N no excede de 2;

Rz es H, F, Cl, Br, CF3, OR6, SR6, alquilo inferior (C1-C4), CN, o NR6R7;

R6 y R7 son independientemente H, CF3, alquilo inferior (C1-C4), o heteroalquilo inferior (C1-C4);

Q es -NR8CONH-, -NHCO-, -NR8SO2NH-, -NHSO2-, -CONR11-;

R8 es H o alquilo inferior (C1-C4);

R11 es H o alquilo inferior (C1-C4);

Rx es -(CR9R10)m-, -O(CR9R10)m-, -NH(CR9R10)m-, o -S(CR9R10)m-, con la condición de que Q es -CONR11- cuando Rx es -O(CR9R10)m-, -NH(CR9R10)m-, o -S(CR9R10)m-;

R9 y R10 son independientemente H, o alquilo inferior, o R9 y R10 junto con los átomos a los que están ambos unidos forman un anillo cicloalquilo que puede ser saturado o parcialmente insaturado;

m es 1-3;

Ry es H, PO3H, un grupo protector de amino, un grupo protector de oxígeno, alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, en donde dicho cicloalquilo está saturado o parcialmente insaturado, Zn-heterocicloalquilo, en donde dicho heterocicloalquilo está saturado o parcialmente insaturado, o Zn-Ar2, en donde dicho alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, Zn-Ar2, y Zn-heterocicloalquilo puede estar sustituido o insustituido.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E08164861.

Solicitante: ARRAY BIOPHARMA, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 3200 WALNUT STREET BOULDER, CO 80301 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: KIM, GANGHYEOK, MUNSON,MARK, MARESKA,DAVID,A, KIM,YOUNGBOO, GRONEBERG,ROBERT, RIZZI,JAMES, RODRIGUEZ,MARTHA, VIGERS,GUY, RAO,CHANG, BALACHARI,DEVAN, HARVEY,DARREN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/416 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con sistemas carbocíclicos, p. ej. indazol.
  • A61K31/4162 A61K 31/00 […] › condensados con sistemas heterocíclicos.
  • A61K31/42 A61K 31/00 […] › Oxazoles.
  • A61K31/4745 A61K 31/00 […] › condensados con sistemas cíclicos teniendo el nitrógeno como heteroátomo de un ciclo, p. ej. fenantrolinas (derivados de la yohimbina, vinblastina A61K 31/475; derivados de la ergolina A61K 31/48).
  • A61K31/503 A61K 31/00 […] › condensadas en espiro.
  • A61K31/675 A61K 31/00 […] › que tienen el nitrógeno como heteroátomo de un ciclo, p. ej. fosfato de piridoxal.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07D231/56 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 231/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,2 o diazol-1,2 hidrogenado. › Benzopirazoles; Benzopirazoles hidrogenados.
  • C07D261/20 C07D […] › C07D 261/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de oxazol-1,2 u oxazol-1,2 hidrogenado. › condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos.
  • C07D401/14 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D403/04 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D413/12 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D471/02 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › en los que el sistema condensado contiene dos heterociclos.
  • C07D471/04 C07D 471/00 […] › Sistemas condensados en orto.
  • C07D487/02 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › en los que el sistema condensado contiene dos heterociclos.
  • C07D491/02 C07D […] › C07D 491/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema cíclico condensado, a la vez uno o más ciclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, y uno o más ciclos que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 459/00, C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 489/00. › en los que el sistema condensado contiene dos heterociclos.
  • C07D498/02 C07D […] › C07D 498/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tienen átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo (4-oxa-1-azabiciclo [3.2.0] heptanos, p. ej. oxapenicilinas C07D 503/00; 5-oxa-1-azabiciclo [4.2.0] octanos, p. ej. oxacefalosporinas C07D 505/00; aquéllos de sus análogos que tienen el átomo de oxígeno del ciclo en otra posición C07D 507/00). › en los que el sistema condensado contiene dos heterociclos.

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Fragmento de la descripción:

Derivados de indazol, benzoxazol y pirazolopiridina como inhibidores de la cinasa p38 Antecedentes de la invención Campo de la invención

Esta invención se refiere a nuevos inhibidores de la proteína cinasa activada por mitógeno (MAP cinasa) p38 y cinasas relacionadas, a composiciones farmacéuticas que contienen los inhibidores, y a métodos para preparar estos inhibidores. Dichos inhibidores son útiles para el tratamiento de la inflamación, osteoartritis, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal, cáncer, enfermedades autoinmunes, y para el tratamiento de otras enfermedades mediadas por las citocinas.

Descripción de los conocimientos actuales

Muchas afecciones inflamatorias crónicas y agudas han sido asociadas con el exceso de producción de citocinas pro-inflamatorias. Dichas citocinas incluyen pero no se limitan al factor alfa de necrosis tumoral (TNF-a), interleucina 1 beta (IL-1 (3), interleucina 8 (IL-8) e interleucina 6 (IL-6). La artritis reumatoide (RA) es una enfermedad crónica en la que el TNF-a y la IL-1 (3 están implicados en el inicio de la enfermedad y en la progresión de la destrucción de los huesos y articulaciones que se observa con esta enfermedad debilitante. Los tratamientos terapéuticos recientemente aprobados para la artritis reumatoide incluyen el antagonista soluble del receptor de TNF-a (etanercept) y el antagonista del receptor de IL-1 (anakinra). Estos tratamientos actúan bloqueando la capacidad de sus respectivas citocinas para unirse a sus receptores naturales. Actualmente se encuentran en investigación métodos alternativos para tratar enfermedades mediadas por citocinas. Uno de tales métodos incluye la inhibición de la ruta de señalización que regula la síntesis y producción de citocinas pro-inflamatorias tales como la p38.

La p38 (también CSBP o RK) es una proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK) de las serina/treonina cinasas que se ha demostrado que regula las citocinas pro-inflamatorias. La p38 fue identificada en primer lugar como una cinasa que se convierte en tirosina fosforilada en los monocitos de ratón después de tratamiento con lipopolisacáridos (LPS). Por primera vez fue establecida una conexión entre la p38 y la respuesta de las células a las citocinas por Saklatvala J., et al., Cell, 78: 1039-1049 (1994), quien demostró que la IL-1 activa una cascada de proteínas cinasas que da como resultado la fosforilación de la pequeña proteína de choque térmico, Hsp27, probablemente por la proteína cinasa 2 activada por la proteína activada por mitógeno (MAPKAP cinasa-2). El análisis de las secuencias peptídicas derivadas de la cinasa purificada indicó que estaba relacionada con la MAPK p38 activada por lipopolisacáridos (LPS) en los monocitos de ratón, Han, J., et al., Science, 265: 808-811 (1994). Al mismo tiempo se demostró que la MAPK p38 se activaba por sí misma mediante una cinasa corriente arriba en respuesta a una variedad de estrés celular, incluyendo la exposición a la radiación UV y el choque osmótico, y la identidad de la cinasa que fosforila directamente la Hsp27 fue confirmada como MAPKAP cinasa-2, Rouse, J., et al., Cell, 78: 1027-1037 (1994). Posteriormente, los empleados de SmithKIine Beecham demostraron que la MAPK p38 era la diana molecular de una serie de compuestos de piridinilimidazol que inhibían la producción de TNF a partir de monocitos humanos enfrentados a LPS, Lee, J., ef al., Nature, 372: 739-746. Este fue un descubrimiento clave y ha llevado al desarrollo de una serie de inhibidores selectivos de la MAPK p38 y al esclarecimiento de su papel en la señalización de citocinas.

Se sabe ahora que múltiples formas de la MAPK p38 (a, (3, y, 6), cada una de ellas codificada por un gen separado, forman parte de una cascada de cinasas implicada en la respuesta de las células a una variedad de estímulos incluyendo el estrés osmótico, la luz UV y sucesos mediados por citocinas. Estas cuatro isoformas de p38 se cree que regulan diferentes aspectos de la señalización intracelular. Su activación es parte de una cascada de sucesos de señalización que llevan a la síntesis y producción de citocinas pro-inflamatorias tales como el TNF-a. La p38 funciona fosforilando los sustratos corriente abajo que incluyen otras cinasas y factores de transcripción. Se ha demostrado que los agentes que inhiben la cinasa p38 bloquean la producción de citocinas que incluyen pero no se limitan a TNF-a, IL-6, IL-8 e IL-1 (3 in vitro y en modelos in vivo Adams, J. L., et al., Progress in Medicinal Chemistry, 38: 1-60 (2001).

Se ha demostrado que los monocitos de sangre periférica (los PBMC) expresan y segregan citocinas proinflamatorias cuando se estimulan con lipopolisacáridos (LPS) in vitro. Los inhibidores de p38 bloquean de manera eficiente este efecto cuando los PBMC son pretratados con dichos compuestos antes de la estimulación con LPS. Lee, J. C., et al., Int. J. Immunopharmacol., 10: 835-843 (1988). La eficacia de los inhibidores de p38 en modelos animales de enfermedad inflamatoria ha dado lugar a una investigación del mecanismo o mecanismos subyacentes que podrían explicar el efecto de estos inhibidores. Se ha investigado el papel de p38 en la respuesta de las células a IL-1 y TNF en una serie de sistemas celulares relevantes para la respuesta inflamatoria utilizando un inhibidor de piridinil-imidazol: células endoteliales e IL-8, Hashimoto, S., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 293: 370-375 (2001), fibroblastos e IL-6/GM-CSF/PGE2 Beyaert, R., etal., EMBOJ., 15: 1914-1923 (1996), neutrófilos e IL-8 Albanyan, E. A., et al., Infect. Immun., 68: 2053-2060 (2000) macrófagos e IL-1 Caivano, M. and Cohén, P., J. Immunol., 164: 3018-3025 (2000), y células de músculo liso y RANTES Maruoka, S., et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 161: 659- 668 (1999). Los efectos destructivos de muchas enfermedades son causados por el exceso de producción de

citocinas pro-inflamatorias. La capacidad de los inhibidores de p38 para regular este exceso de producción hace que sean excelentes candidatos para agentes modificadores de la enfermedad.

Los inhibidores de p38 son activos en una variedad de modelos de enfermedad ampliamente reconocidos y muestran efectos positivos en una serie de modelos animales estándares de inflamación incluyendo la artritis inducida por colágeno en la rata, Jackson, J. R., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 284: 687-692 (1998); artritis inducida por adyuvante en la rata, Badger, A. M., etal., Arthritis Rheum., 43: 175-183 (2000); Badger, A. M., etal., J. Pharmacol. Exp. Ther., 279: 1453-1461 (1996); y edema de la pata inducido por carragenina en el ratón, Nishikori, T., et al., Eur. J. Pharm., 451: 327-333 (2002). Se ha demostrado que las moléculas que bloquean la función de la p38 son eficaces para inhibir la resorción ósea, la inflamación, y otras patologías inmunes y basadas en la inflamación en estos modelos animales. Por lo tanto, un inhibidor seguro y eficaz de p38 proporcionaría un medio para tratar las enfermedades debilitantes que se pueden regular por modulación de la señalización de p38, tales como la artritis reumatoide, pero sin limitarse a ella.

Los inhibidores de p38 son bien conocidos por los expertos en la técnica. Las revisiones de los primeros inhibidores han ayudado a establecer la relación entre estructura y actividad importante para una mejor actividad tanto in vitro como in vivo. Véase, Salituro, E. G., et al., Current Medicinal Chemistry, 6: 807-823 (1999) y Foster, M. L., et al., Drug News Perspect., 13: 488-497 (2000). Las revisiones más actuales se han enfocado sobre la diversidad estructural de nuevos inhibidores que son explorados como inhibidores de p38 Boehm, J. D. and Adams, J. L., Exp. Opin. Ther. Patents, 10: 25-37 (2000). El documento WO 02100833A describe compuestos heterobicíclicos que son inhibidores de la Rho-cinasa. Esta invención describe una nueva serie de compuestos heteroaromáticos 2-aza-

[4.3.0] -bicíclicos sustituidos como inhibidores de p38 que son útiles para el tratamiento de la inflamación, osteoartritis, artritis reumatoide, cáncer, enfermedades autoinmunes, y para el tratamiento de otras enfermedades mediadas por citocinas.

Sumario de la descripción

Este documento describe compuestos, métodos para producir estos compuestos, y composiciones farmacéuticas que los contienen, que inhiben la p38 alfa y los sucesos asociados mediados por la p38 tales como la inhibición de la producción de citocinas. Dichos compuestos, generalmente denominados como anillos heteroaromáticos 2-aza-

[4.3.0] bicíclicos, tienen utilidad como agentes terapéuticos para enfermedades que se pueden tratar por la inhibición de la ruta de señalización de p38. En general, el presente documento describe los... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto, incluyendo enantiómeros resueltos, diastereoisómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, teniendo dicho compuesto la fórmula XVII:

**(Ver fórmula)**

donde

YesO, NR2;

W es CR3;

R3 es H, NH2, F, Cl, metilo o metilo sustituido;

R2 es H, OH, un grupo protector de amino, Zn-NRaRb, Zn-NRa(C=0)Rb, Zn-S02Ra, Zn-SORa, Zn-SRa, Zn-ORa, Zn-(C=0)Ra, Zn-(C=0)0Ra, Zn-0-(C=0)Ra, alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, en donde dicho cicloalquilo está saturado o parcialmente insaturado, Zn-heterocicloalquilo en donde dicho heterocicloalquilo está saturado o parcialmente insaturado, o Zn-Ar1, en donde dicho alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, Zn-heterocidoalquilo, y Zn- Ar1 puede estar sustituido o insustituido;

Ar1 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido o insustituido;

Ra y Rbson independientemente H, OH, un grupo protector de amino, un grupo protector de alcohol, un grupo protector de ácido, un grupo protector de azufre, alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, en donde dicho cicloalquilo está saturado o parcialmente insaturado, Zn-heterocicloalquilo, en donde dicho heterocicloalquilo está saturado o parcialmente insaturado, o Zn-Ar1, en donde dicho alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, Zn-heterocicÍoalquilo, y Zn- Ar1 puede estar sustituido o insustituido,

o Ra y Rb junto con los átomos a los que están ambos unidos forman un anillo heterociclo saturado o parcialmente insaturado que tiene 1 o más heteroátomos en dicho anillo, en donde dicho heterociclo puede estar sustituido o insustituido y en donde dicho heterociclo puede estar condensado con un anillo aromático;

Z es alquileno que tiene de 1 a 4 carbonos, o alquenileno o alquinileno que tiene cada uno de 2 a 4 carbonos, en donde dicho alquileno, alquenileno, o alquinileno puede estar sustituido o insustituido;

n es 0 o 1;

U es CRc o N;

V es CRc o N;

Rc es H. F, Cl, metilo o metilo sustituido;

X es O, S, SO, S02l NR5, 0=0, CH2) CH2Zn-OH, o C=NORd;

R5 es H, metilo o metilo sustituido;

Rd es H, PO3H2, SO3H2, alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, en donde dicho cicloalquilo está saturado o parcialmente insaturado, Zn-heterocidoalquilo, en donde dicho heterocicloalquilo está saturado o parcialmente insaturado, o Zn-Ar1, en donde dicho alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo, y Zn- Ar1 puede estar sustituido o insustituido,

G, K, J y T independientemente son N o CRZ, con la condición de que cuando cualquiera de dichos G, K, J y T son N el número total de G, K, J o T que es N no excede de 2;

Rz es H, F, Cl, Br, CF3, OR6, SR6, alquilo inferior (C1-C4), CN, o NR6R7;

R6 y R7 son independientemente H, CF3, alquilo inferior (C1-C4), o heteroalquilo inferior (C1-C4);

Q es -NR8CONH-, -NHCO-, -NR8S02NH-, -NHSO2-, -CONR11-;

R8 es H o alquilo inferior (C1-C4);

R11 es H o alquilo inferior (C1-C4);

Rx es -(CR9R10)m-, -O(CR9R10)m-, -NH(CR9R10)m-, o -S(CR9R10)m-, con la condición de que Q es -CONR11- cuando Rx es -O(CRV0)m-, -NH(CR9R10)m-, o -S(CR9R10)m-;

R9 y R10 son independientemente H, o alquilo inferior, o R9 y R10 junto con los átomos a los que están ambos unidos forman un anillo cicloalquilo que puede ser saturado o parcialmente insaturado;

m es 1-3;

Ry es H, PO3H, un grupo protector de amino, un grupo protector de oxígeno, alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, en donde dicho cicloalquilo está saturado o parcialmente insaturado, Zn-heterocicloalquilo, en donde dicho heterocicloalquilo está saturado o parcialmente insaturado, o Zn-Ar2, en donde dicho alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, Zn-Ar2, y Zn-heterocicloalquilo puede estar sustituido o insustituido;

Ar2 es arilo o heteroarilo cada uno de los cuales puede estar sustituido o insustituido, en donde dicha sustitución puede ser de 1-3 sustituyeles seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CF3, CN, alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, -OR12, -SR , -S02R12, - S02NR13R12, -NR13S02R12, Zn-cicloalquilo, en donde dicho cicloalquilo está saturado o parcialmente insaturado, Zn-heterocicloalquilo, en donde dicho heterocicloalquilo está saturado o parcialmente insaturado, o Zn-Ar1, en donde dicho alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo, y Zn-Ar1 puede estar sustituido o insustituido;

R12 y R13 son independientemente H, alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, Zn-cicloalquilo, en donde dicho cicloalquilo está saturado o parcialmente insaturado, Zn-heterocicloalquilo, en donde dicho heterocicloalquilo está saturado o parcialmente insaturado, o Zn-Ar1, en donde dicho alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo, y Zn-Ar1 puede estar sustituido o insustituido,

en donde cuando Ar2está sustituido con -S02NR13R12, R12yR13 pueden formar un anillo cicloalquilo o anillo heterocicloalquilo que puede estar sustituido o insustituido en donde dicha sustitución puede ser de sustituyentes seleccionados de alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, en donde dicho cicloalquilo está saturado o parcialmente insaturado, -COR12, -S02R12, Zn-heterocicloalquilo, en donde dicho heterocicloalquilo está saturado o parcialmente insaturado, o Zn-Ar1, en donde dicho alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo y Zn- Ar1, puede estar sustituido o insustituido;

en donde cuando Q es -CONR11, Ryen combinación con R11 es adicionalmente anillo cicloalquilo o anillo heterocicloalquilo que puede estar sustituido o insustituido con grupos seleccionados de alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn- cicloalquilo, en donde dicho cicloalquilo está saturado o parcialmente insaturado, Zn-heterocicloalquilo, en donde dicho heterocicloalquilo está saturado o parcialmente insaturado, Zn-Ar1, -COR14, -S02R14, en donde dicho alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo, Zn-Ar1, -COR14, y -S02R14, puede estar sustituido o insustituido; y

R14 es alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, Zn-cicloalquilo en donde dicho cicloalquilo está saturado o parcialmente insaturado, Zn- heterocicloalquilo, en donde dicho heterocicloalquilo está saturado o parcialmente insaturado, o Zn- Ar1, en donde dicho alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo y Zn-Ar1, puede estar sustituido o insustituido;

y en donde el sustituyente o sustituyeles de cada grupo se seleccionan entre: halo, alquilo, aillo, alquenllo, alquinllo, heteroalquilo, heteroalllo, heteroalquenllo, heteroalqulnllo, alcoxl, heteroalcoxl, Zn-c¡cloalquilo, Zn- heterocicloalquilo, Zn-OR, Zn-N02, Zn-CN, Zn-CC^R, Zn-(C=0)R, Zn-0(C=0)R, Zn-0-alquilo, Zn-OAr, Zn-SH, Zn-SR, Zn-SOR, Zn-S02R, Zn-S-Ar, Zn-SOAr, Zn-S02Ar, arllo, heteroarllo, Zn-Ar, Zn-(C=0)NRR", Zn-NRR", Zn-NR(C=0)R, 5 Zn-S02NRR", P03H2, SO3H2, grupos protectores de amino, grupos protectores de alcohol, grupos protectores de azufre, o grupos protectores de ácido, donde:

Z es alquileno que tiene de 1 a 4 carbonos o alquenlleno o alquinileno que tiene cada uno de 2 a 4 carbonos,

n es cero o 1,

R, R y R" son alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo,

heteroalqulnllo, alcoxi, heteroalcoxl, Zn-cicloalquilo o Zn-heterocicloalquilo, y

Ar es arilo o heteroarilo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde W es CH e Y es NR2

3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde G, J, K y T son CRZ.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde X es NH, S, u O.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Rx es CH2 y Q es -NHCO-.

6. El compuesto de la reivindicación 5, en donde Ry es isopropilo o '9

7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Rx es CH2 y Q es -NR8CONH-

8. El compuesto de la reivindicación 7, en donde Ry es

**(Ver fórmula)**

9. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que se selecciona del grupo constituido por:

1 -(5-ferc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[2-(1 -metil-1 H-¡ndazol-5-ilox¡)-pirid¡n-3-ilmetil]-urea,

1 -[5-cicloprop¡l-2-(4-trifluorometilfenil)-2H-p¡razol-3-¡l)-3-[5-fluoro-2-(1 -metil-1 H-indazol-5-ilamino)-bencil]- urea, 1

1 -(5-ferc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[2-(1 -ciclobutilmetil-1 H-indazol-5-ilamino)-5-fluorobencil]-urea,

1-(5-ferc-butil-2-p-clorofenil-2H-p¡razol-3-¡l)-3-[2-(1-metil-1H-indazo-5-¡lsulfanil)-5-fluorobenc¡l]-urea,

1-(5-íerc-butil-2-metil-2H-p¡razol-3-il)-3-{2-[1-(3-isopropilam¡no-prop¡l)-1H-indazo-5-ilamino]-bencil]-urea,

1 -(5-fe/'c-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[5-fluoro-2-( 1 -metil-1 H-¡ndazol-5-iloxi)-bencil]-urea,

1 -[5-fe/'c-butil-2-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il)-3-[5-fluoro-2-(1 -metil-1 H-indazol-5-iloxi)-bencil]-urea,

- 3-(5-fe/'c-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-M)-1 -[5-fluoro-2-( 1 -metil-1 H-indazol-5-iloxi)-bencil]-1 -metilurea,

1 -(5-fe/'c-butil-2-p-tolM-2H-pirazol-3-M)-3-[5-fluoro-2-( 1 -metil-1 H-¡ndazol-5-iloxi)-bencil]-1 -metilurea,

1- (5-íerc-but¡l-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[5-fluoro-2-(1 -metil-1 H-p¡razolo[3,4-c]pirid¡n-5-Moxi)-bencil]-urea,

2- (5-{2-[3-(5-íerc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureidometil]-4-fluorofenoxi}-indazol-1-il)-N,N-dimetilacetamida, 1-[5-ferc-butil-isoxazol-3-il)-3-[5-fluoro-2-(1-isobutil-1H-indazol-5-iloxi)-bencil]-urea,

- 1-[3-ferc-butil-isoxazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-[1-(2-piperazin-1-il-etil)-1H-indazol-5-iloxi)-bencil]-urea,

1-[3-ferc-butil-isoxazol-5-il)-3-[2-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indazol-5-iloxi)-5-fluorobencil]-urea, 1-[5-ferc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-3-{5-fluoro-2-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indazol-5-iloxi)-bencil]-urea, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

10. Una composición que comprende un compuesto de la reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente 15 aceptable.

11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para uso en terapia.

12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por p-38.

13. Un compuesto según la reivindicación 12, en donde dicha enfermedad mediada por p-38 es enfermedad 20 inflamatoria, enfermedad autolnmune, trastorno óseo destructivo, trastorno óseo proliferativo, enfermedad infecciosa,

enfermedad viral, o enfermedad neurodegenerativa.


 

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