Derivados de 2-amino-3-(imidazol-2-il)-piridin-4-ona y su uso como inhibidores de quinasa del receptor VEGF.

Un compuesto que corresponde a la fórmula (I):**Fórmula**

en la que:

- W representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH;

- Y representa un grupo alquinileno-C2-C3, 1,4-fenileno opcionalmente sustituido con R7 que representa uno o más átomos de halógeno;

- Z representa un enlace o un grupo CR1R2;

- R1 y R2, de forma independiente uno de otro, representan un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo trifluorometilo, un grupo (CH2)n-OR6, cicloalquilo-C3-C7, un heteroarilo o un arilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno;

- R1 y R2 pueden formar juntos, con el átomo de carbono que les porta, un cicloalquilo-C3-C7;

- R3 representa un átomo de hidrógeno;

- R4 representa un grupo seleccionado entre un grupo alquilo-C1-C6, un grupo (CH2)nOR6, cicloalquilo-C3-C7 o alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido por un cicloalquilo-C3-C7;

- R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1-C6;

- R6 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1-C6;

- n es igual a 1, 2 o 3.

en forma de una sal de adición de ácidos o de bases.

Derivados de 2-amino-3- (imidazol-2-il) -piridin-4-ona y su uso como inhibidores de quinasa del receptor VEGF

La presente invención se refiere a derivados de 7-fenol o 7-alquinil-3- (imidazol-2-il) -1, 8-naftiridin-4-ona y sus posibles análogos de quinolina que son inhibidores de la actividad de quinasa del receptor VEGF, a su preparación y a su uso terapéutico.

La familia de proteínas VEGF (Factor de Crecimiento Endotelial Vascular) se unen a los tres receptores de tirosina quinasa relacionados estructuralmente VEGT-R1 (Flt-1) , VEGF-R2 (KDR) y VEGF-R3 (Flt-4) . Los tres receptores son vitales para el desarrollo de la vasculatura durante la embriogénesis y durante la angiogénesis inducida por tumores. Además, VEGFR-3 juega un papel importante en el desarrollo del sistema linfático y en la linfoangiogénesis inducida por tumores.

En particular el documento WO 2009/007535 describe derivados de 7-alquinil-4-oxo-1, 8-naftiridin-3-carboxamidas que son inhibidores de la actividad de quinasa del receptor VEGF. Los compuestos de la presente invención difieren de estos compuestos de la técnica anterior al menos por la presencia de un anillo de imidazol en la posición 3 del biciclo.

Los criterios a tener en cuanta en el desarrollo de un compuesto de fármaco son la exposición del compuesto a los tejidos y su eficacia. Estos criterios se podrían mejorar si tiene lugar una mejora de cuestiones como la eficacia, absorción, distribución, metabolismo, excreción y toxicología.

Sigue siendo necesario eliminar los inhibidores del receptor VEGF de actividad de quinasa con una mayor actividad 25 y esta se puede lograr de manera ventajosa con los nuevos compuestos de acuerdo con la invención.

Un primer objetivo de la invención se refiere a los compuestos que corresponden a la fórmula general (I) descrita a continuación.

Otro objetivo de la invención se refiere a procesos para la preparación de los compuestos de fórmula general (I) .

Otro objetivo de la invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula general (I) especialmente en medicamentos o en composiciones farmacéuticas.

Los compuestos de la invención corresponden a la fórmula general (I) :

en la que:

-W representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH; -Y representa un grupo alquinileno-C2-C3, 1, 4-fenileno opcionalmente sustituido con R7 que representa uno o más átomo (s) de halógeno; -Z representa un enlace o un grupo CR1R2; -R1 y R2, de forma independiente uno de otro, representan un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno,

un grupo alquilo C1-C6, un grupo trifluorometilo, un grupo (CH2) n-OR6, cicloalquilo-C3-C7, un heteroarilo o un arilo opcionalmente sustituido con uno o más átomo (s) de halógeno; -R1 y R2 pueden formar juntos, con el átomo de carbono que les porta, un cicloalquilo-C3-C7; -R3 representa un átomo de hidrógeno; -R4 representa un grupo seleccionado entre un grupo alquilo-C1-C6, un grupo (CH2) nOR6, cicloalquilo-C3-C7 o 50 alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido por un cicloalquilo-C3-C7; -R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1-C6; -R6 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1-C6; -n es igual a 1, 2 o 3.

Los compuestos de fórmula (I) pueden comprender uno o más átomos de carbono asimétrico. De este modo, pueden existir en forma de enantiómeros o diastereoisómeros. Estos enantiómeros o diastereoisómeros, y también sus mezclas, que incluyen mezclas racémicas, forman parte de la invención.

Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma de sales adición de bases o de ácidos. Dichas sales de adición forman parte de la invención.

Estas sales se pueden preparar con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos que son útiles, por ejemplo, para purificar o aislar los compuestos de fórmula (I) también forman parte de la invención.

En el contexto de la presente invención, aplican las siguientes definiciones:

- un átomo de halógeno: un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo; -Ct-Cz: una cadena carbonada que contiene posiblemente de t a z átomos de carbono en la que t y z adoptan valores de 1 a 7; por ejemplo, C1-C3 es una cadena carbonada que contiene posiblemente de 1 a 3 átomos de carbono; -un alquilo: un grupo alifático saturado lineal o ramificado. Los ejemplos que se pueden mencionar incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, etc.; -un alquileno: un radical bivalente procedente de un alcano, por medio de retirada de un átomo de hidrógeno de cada uno de los dos átomos de carbono terminales de la cadena, opcionalmente sustituido por un grupo alquilo; por ejemplo, un grupo alquileno-C1-C3 representa una cadena carbonada divalente lineal o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono, más particularmente un metileno, etileno, metiletileno o propileno; -un alquenileno: un radical bivalente procedente de un alqueno, por medio de retirada de un átomo de hidrógeno de cada uno de los dos átomos de carbono terminales de la cadena, opcionalmente sustituido por un grupo alquilo o alquenilo; por ejemplo un grupo alquenileno-C2-C3 representa una cadena carbonada divalente lineal o ramificada de 2 a 3 átomos de carbono, más particularmente un etenileno o propenileno; -un alquinileno; un radical bivalente derivado de un alquino, por medio de retirada de un átomo de hidrógeno de cada uno de los dos átomos de carbono terminales de la cadena, opcionalmente sustituido por un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo; por ejemplo un grupo alquinileno C2-C3 representa una cadena carbonada divalente lineal o ramificada de 2 a 3 átomos de carbono, más particularmente un etinileno o un propinileno. -un cicloalquilo: un grupo alquilo cíclico saturado o parcialmente insaturado. Los ejemplos que se pueden mencionar incluyen los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, etc.; -un cicloalquiloxi: un radical O-cicloalquilo en el que el grupo cicloalquilo es como se ha definido con anterioridad; -un fluoroalquilo: un grupo alquilo, en el que uno o más átomos de hidrógeno se han sustituido por un átomo de flúor; -un alcoxi; un radical O-alquilo en el que el grupo alquilo es como se ha definido con anterioridad; -un fluoroalcoxi: un grupo alcoxi, en el que uno o más átomos de hidrógeno se han sustituido por un átomo de flúor; -un tioalquilo o alquiltio: un radical S-alquilo en el que el grupo alquilo es como se ha definido con anterioridad; -un arilo: un grupo aromático monocíclico o bicíclico que contiene entre 6 y 10 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos arilo que se pueden mencionar incluyen grupos fenilo y naftilo; -un arileno: grupo bivalente procedente de arilo por medio de la retirada de un átomo de hidrógeno de dos átomos de carbono de anillo. Un ejemplo de grupo arileno que se puede mencionar incluye el grupo fenileno; -un heterociclo: un grupo monocíclico de 5 a 7 miembros saturado o parcialmente insaturado, que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N. Los ejemplos de heterociclos que se pueden mencionar incluyen azetidinilo, piperidinilo, azepinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dihidrooxazolilo, dihidrotiazolilo, dihidroimidazolilo, dihidropirrolilo o tetrahidropiridilo, [1, 3]dioxolilo, [1, 3]dioxinilo, dihidro[1, 4]dioxinilo, dihidro[1, 2]oxazinilo, dihidro[1, 3]oxazinilo, dihidrooxazolilo, dihidroisoxazolilo, dihidro[1, 4]oxazinilo, tetrahidro[1, 3]oxazepinilo, tetrahidro[1, 4]oxazepinilo, tetrahidro[1, 3]diazepinilo y tetrahidro[1, 4]diazepinilo; -un heteroarilo: un grupo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que contiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados entre O, S y N. Los ejemplos de heteroarilos monocíclicos que se pueden mencionar incluyen imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, furilo, tienilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo y triazinilo. Los ejemplos de heteroarilos bicíclicos que se puedne mencionar incluyen indolilo, isoindolilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotienilo, isobenzofurilo, isobenzotiazolilo, pirrolo[2, 3-c]piridilo, pirrolo[2, 3-b]piridilo, pirrolo[3, 2-b]piridilo, pirrolo[3, 2-c]piridilo, pirrolo[1, 2-a]piridilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, pirrolo[1, 2a]imidazolilo, imidazo[1, 2-a]piridilo, imidazo[1, 2-a]piridazinilo, imidazo[1, 2-c]pirimidinilo, imidazo[1, 2-a]pirimidinilo, imidazo[1, 2-a]pirazinilo, imidazo[4, 5-b]pirazinilo, imidazo[4, 5-b]piridilo, imidazo[4,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que corresponde a la fórmula (I) :

en la que:

- W representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH; -Y representa un grupo alquinileno-C2-C3, 1, 4-fenileno opcionalmente sustituido con R7 que representa uno o

más átomos de halógeno; -Z representa un enlace o un grupo CR1R2; -R1 y R2, de forma independiente uno de otro, representan un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo trifluorometilo, un grupo (CH2) n-OR6, cicloalquilo-C3-C7, un heteroarilo o un arilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno;

-R1 y R2 pueden formar juntos, con el átomo de carbono que les porta, un cicloalquilo-C3-C7; -R3 representa un átomo de hidrógeno; -R4 representa un grupo seleccionado entre un grupo alquilo-C1-C6, un grupo (CH2) nOR6, cicloalquilo-C3-C7 o alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido por un cicloalquilo-C3-C7; -R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1-C6;

-R6 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1-C6; -n es igual a 1, 2 o 3.

en forma de una sal de adición de ácidos o de bases.

2. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que W representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH, más particularmente un átomo de nitrógeno, en forma de una sal de adición de ácidos o de bases.

3. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado por que Y

representa un grupo alquinileno-C2-C3, más particularmente etinileno, en forma de una sal de adición de ácidos o de bases.

4. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que:

-Z representa un enlace, un grupo CR1R2; más particularmente un grupo CR1R2; -R1 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo (CH2) nOR6, cicloalquilo C3-C7, un arilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros; -R2 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un trifluorometilo; -R6 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6;

-n es igual a 1, 2 o 3;

en forma de una sal de adición de ácidos o bases.

5. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que 45 R4 representa un grupo seleccionado entre un grupo alquilo-C1-C6, un grupo (CH2) nOR6, cicloalquilo-C3-C7 o alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido por cicloalquilo-C3-C7, preferentemente R4 representa un grupo alquilo-C1-C6, y más particularmente un etilo, en forma de sal de adición de ácidos o bases.

6. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por que 50 R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, más particularmente un átomo de hidrógeno, en forma de sal de adición de bases o ácidos.

7. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por que:

-W representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH;

- Y representa un grupo alquilino-C2-C3 o 1, 4-fenileno opcionalmente sustituido con R7 que representa un átomo de halógeno; -Z representa un enlace, un grupo CR1R2; -R1 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo-C1-C6, un grupo (CH2) n- OR6, cicloalquilo-C3-C7, un arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno; -R2 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo-C1-C6 o un trifluorometilo; -R3 representa un átomo de hidrógeno; -R4 representa un grupo seleccionado entre un grupo alquilo-C1-C6, un grupo (CH2) nOR6, cicloalquilo-C3-C7 o alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido por un cicloalquilo-C3-C7; -R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1-C6; -R6 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1-C6; -n es igual a 1, 2 o 3;

en forma de una sal de adición de ácidos o de bases.

8. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por que R1 y R2 forman juntos, con el átomo de carbono que les porta, un cicloalquilo-C3-C7, en forma de sal de adición de ácidos o bases.

9. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la Reivindicación 1, seleccionado entre:

2-Amino-1-etil-7- ( (3R) -3-hidroxi-4-metoxi-3-metil-but-1-inil) -3- (1H-imidazol-2-il) -1H-[1, 8]naftiridin-4-ona 2-Amino-1-propil-7- ( (3R) -3-hidroxi-4-metoxi-3-metil-but-1-inil) -3- (1H-imidazo1-2-ilo) -1H-[1, 8]naftiridin-4-ona 2-Amino-7- (3, 4-dihidroxi-3-metil-but-1-inil) -1-etil-3- (1H-imidazo1-2-il) -1H-[1, 8]naftiridin-4-ona 2-Amino-1-etil-7- (-3-hidroxi-3-piridin-2-il-but-1-inil) -3- (1H-imidazol-2-il) -1H-[1, 8]naftiridin-4-ona 2-Amino-1-etil-7-[ (3R) -3-hidroxi-4-metoxi-3-metil-but-1-inil]-3- (4-metil-1H-imidazol-2-il) -1H-[1, 8]naftiridin-4-ona 2-Amino-1- (ciclopropilmetilo) -7- (3-hidroxi-pent-1-inil) -3- (1H-imidazol-2-il) -1H-[1, 8]naftiridin-4-ona 2-Amino-1-etil-7-[ (3R) -3-hidroxi-4-metoxi-3-metil-but-1-inil]-3- (1H-imidazol-2-il) -1H-quino lin-4-ona 2-Amino-7- (3-cloro-4-hidroxi-fenil) -1-etil-3- (1H-imidazol-2-il) -1H-[1, 8]naftiridin-4-ona 2-Amino-1-etil-7-[3- (2-fluorofenil) -3-hidroxi-but-1-inil]-3- (1H-imidazol-2-il) -1H-[1, 8]naftiridin-4-ona 2-Amino-1-ciclopentil-7- (3-hidroxi-pent-1-inil) -3- (1H-imidazol-2-il) -1H-[1, 8]naftiridin-4-ona 2-Amino-7- (3-hidroxi-pent-1-inil) -3- (1H-imidazo1-2-il) -1- (3-metoxipropil) -1H-[1, 8]naftiridin-4-ona 2-Amino-7- (3-hidroxi-pent-1-inil) -3- (1H-imidazol-2-il) -1- (2-metoxietil) -1H-[1, 8]naftiridin-4-ona 2-Amino-1-etil-7-[ (1-hidroxiciclobutil) etinil]-3- (1H-imidazol-2-il) -1H-[1, 8]naftiridin-4-ona 2-Amino-1-etil-7-