Compuesto de ciclopropano.

Un compuesto representado por la siguiente fórmula (IV) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:

**Fórmula**

en donde Q representa -CH- o un átomo de nitrógeno,

R1a y R1b representan cada uno, de modo independiente, un grupo alquilo C1-6, un grupo haloalquilo C1-6, un grupo hidroxialquilo C1-6 o un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6,

R1c representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo,

R2a, R2b, R2c y R2d representan cada uno, de modo independiente, un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo haloalquilo C1-6 o un grupo ciano, y

R3a, R3b, R3c y R3d representan cada uno, de modo independiente, un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo haloalquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6, un grupo ciano o un grupo cianoalquilo C1-6.

[Campo técnico]

La presente invención se refiere a un compuesto de ciclopropano que tiene un antagonismo del receptor de orexina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y a su uso medicinal. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto antes mencionado como ingrediente activo. Antecedentes de la invención

La orexina-A (OX-A, que consiste en péptidos de 33 aminoácidos) y orexina-B (OX-B, que consiste en péptidos de aminoácidos), dos tipos de neuropéptidos intracerebrales, que son expresados por las neuronas localizadas en el hipotálamo del cerebro, se han descubierto (Documento de patente 5 y documento no patente 1) como ligandos endógenos de, receptores acoplados a la proteína G que existen principalmente en el cerebro, a saber, receptores de orexina (Documentos de patente 1-4). Se ha sabido que tales receptores de orexina incluyen dos subtipos, a saber, un receptor X1 (X1) como un subtipo tipo 1 y un receptor X2 (X2) como un subtipo tipo 2. X1 se une a OX-A más selectivamente que OX-B y X2 es capaz de unirse a OX-A, así como OX-B. Se ha hallado que la orexina estimula el consumo de alimentos de ratas y en consecuencia, se ha sugerido que la orexina puede cumplir un papel fisiológico como un mediador en un mecanismo de retroalimentación mediador para controlar el comportamiento alimentario (Documento no patente 1). A la inversa, se ha observado que las orexinas controlan las afecciones de sueño-vigilia. En consecuencia, se considera que las orexinas potencialmente llevarán a nuevas terapias para la narcolepsia, así como para el insomnio y otros trastornos del sueño (Documento no patente 2). Además, se ha sugerido que las señales de orexina en el área tegmental ventral con respecto a la plasticidad neural asociada con la dependencia a opioides y la dependencia de nicotina cumple un papel importante in vivo (Documento no patente 3 y Documento no patente 4). También se ha informado que el receptor de X2 se inhibió selectivamente para aliviar la dependencia del etanol en experimentos mediante ratas (Documento no patente 5). Es más, se ha informado que el factor liberador de corticotropina (CRF), que interviene en el trastorno de depresión y ansiedad, interviene en comportamientos inducidos por orexina en ratas, y que la orexina puede desempeñar una función importante en algunas reacciones al estrés (Documento no patente 6).

Los receptores de orexina se hallan en el cerebro de mamífero y pueden tener numerosas implicancias en patologías tales como depresión; disforia; ansiedad; adicciones, trastorno compulsivo obsesivo; neurosis afectiva; neurosis depresiva; neurosis de ansiedad; trastorno distímico; trastorno del estado de ánimo; disfunción sexual; disfunción psicosexual; trastorno sexual; esquizofrenia; depresión maníaca; delirio; demencia; retardo mental severo y disquinesias tales como enfermedad de Huntington y síndrome de Tourette; trastornos de alimentación; trastornos del sueño; enfermedades cardiovasculares, diabetes; trastorno del apetito/gusto; vómitos/náuseas; asma; enfermedad de Parkinson; síndrome/enfermedad de Cushing; adenoma basófilo; prolactinoma; hiperprolactinemia; hipopituitarismo; tumor/adenoma hipofisaho; enfermedades hipotalámicas; enfermedad intestinal inflamatoria; disquinesia gástrica; úlceras gástricas; síndrome de Froehlich; enfermedades hipofisarias, hipogonadismo hipotalámico; síndrome de Kallman (anosmia, hiposmia); amenorrea funcional o psicogénica; hipopituitarismo; hipotiroidismo hipotalámico; disfundón hipotalámica-adrenal; hiperprolactinemia idiopática; trastornos hipotalámicos de la deficiencia de la hormona de crecimiento; deficiencia de crecimiento idiopático; enanismo; gigantismo; acromegalia; ritmos biológico y circadiano alterados; disturbios del sueño asociados con enfermedades tales como trastornos neurológicos, dolor neuropático y síndrome de las piernas inquietas; enfermedades cardíacas y pulmonares, insuficiencia cardíaca agua y congestiva; hipotensión; hipertensión; retención urinaria; osteoporosis; angina de pecho; infarto de miocardio; accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico; hemorragia subaracnoidea; úlceras; alergias; hipertrofia prostética benigna; insuficiencia renal crónica; enfermedad renal; tolerancia a la glucosa alterada; migraña; hiperalgesia; dolor; sensibilidad aumentada o exagerada al dolor tal como hiperalgesia, causalgia y alodinia; dolor agudo; dolor de quemaduras; dolor facial atípico; dolor neuropático; dolor de espalda; síndrome de dolor regional complejo I y II; dolor artrítico; dolor por lesiones deportivas; dolor relacionado con infección, por ejemplo, VIH, dolor posquimioterapia; dolor posaccidente cerebrovascular; dolor posoperatorio; neuralgia; afecciones asociadas con dolor visceral tal como síndrome intestinal irritable, migraña y angina; incontinencia vesical urinaria, por ejemplo, incontinencia de urgencia; tolerancia a narcóticos o retiro de los narcóticos; apnea del sueño; narcolepsia; insomnio; parasomnia; y trastornos neurodegenerativos que incluyen entidades nosológicas tales como complejo de desinhibición-demencia-parkinsonismo-amiotrofia; epilepsia por degeneración pálidopontonigral; trastornos convulsivos y otras enfermedades relacionadas con la disfunción del sistema de orexina general.

(2R)2{(1S)6,7dimetoxi1 [2(4trifluorometilfenil)etilj3,4dihidro1Hisoquinolin2il}Nmetil2fenil acetamida (ACT-78573; almorext), un compuesto que actúa como un antagonista del receptor de orexina, se ha desarrollado clínicamente como un agente terapéutico para el insomnio (Documento de patente 6). Este compuesto causa una disminución de la vigilia en las ratas, que se caracteriza por la disminución de las funciones de despertar y actividad locomotriz espontánea y aumenta en forma dependiente de la dosis el tiempo de sueño de movimiento ocular rápido (REM) y el tiempo de sueño no REM y este compuesto, cuando se administra a seres humanos normales, exhibe una reducción dependiente de la dosis de la latencia del sueño, eficacia del sueño y extensión del tiempo de sueño total (Documento no patente 7). También existe un artículo que informa que el compuesto, cuando se administra a los pacientes con insomnio, exhibe la mejora de la eficacia del sueño, acortamiento de la latencia del

sueño, aumento del sueño REM y mejora de la relación del sueño REM (Documento no patente 8). Además, también se ha descripto que este compuesto mejora la función de memoria de las ratas modelo (Documento de patente 7) y que el compuesto es efectivo para el trastorno de estrés pos-traumático (Documento de patente 8). A la Inversa, 5- cloro-2-((5R)-5-metil-4-[5-met¡l-2-(2H-1,2,3triazol2iljbenzoll]1,4-diazepan-1-il}-1,3-benzoxazol (MK-435; suvorexant, Documento de patente 9) y MK-696, que tienen antagonismos de orexlna dual contra X1 y X2, se han desarrollado clínicamente como un medicamento para el Insomnio.

Documentos del arte relacionado

Documentos de patente

Documento de patente 1: publicación Internacional N.° WO 1996/34877

Documento de patente 2: JP 1-327888 A

Documento de patente 3: JP 1-327889 A

Documento de patente 4: JP 11-178588 A

Documento de patente 5: JP 1-229887 A

Documento de patente 6: publicación Internacional N.° WO 25/118548 Documento de patente 7: publicación Internacional N.° WO 27/15177 Documento de patente 8: publicación internacional N.° WO 29/47723 Documento de patente 9: publicación internacional N.° WO 28/69997 Documentos no patentes

Documento no patente 1: Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585 Documento no patente 2: Chemelly R. M. et al., Cell, 1999, 98, 437-451.

Documento no patente 3: S. L. Borgland et al., Neuron, 26, 49, 589-61

Documento no patente 4: C. J. Winrow et al., Neuropharmacology, 21, 58, 185-194

Documento no patente 5: J. R. Shoblock et al., Psychopharmacology, 211, 215, 191-23

Documento no patente 6: T. Ida et al., Blochemical and Biophysical Research Communications, 2, 27,

318-323

Documento no patente 7: F. Jenck et al., Nature Medicine 27, 13, 15-155

Documento no patente 8: G Dorffner et al., European Neuropsychopharmacology, Vol. 2, Supplement, 3, 27, S252-S253

Breve síntesis de la Invención

Es un objeto de la presente Invención proporcionar un compuesto de ciclopropano o una de sus sales farmacéuticamente aceptables con antagonismo del receptor de orexina y una composición farmacéutica que lo comprende.

La presente invención se refiere a los siguientes puntos [1] a [16]:

Un compuesto representado por la siguiente fórmula (IV) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:

[Fórmula 4]

R2c

en... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (IV) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:

R2c

en donde

Q representa -CH- o un átomo de nitrógeno,

R1a y R1b representan cada uno, de modo independiente, un grupo alquilo C1-6, un grupo haloalquilo C1-6, un grupo hidroxialquilo C1-6 o un grupo alcoxi C1 -6-alquilo C1-6,

R1c representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo,

R2a, R2b, R2c y R2d representan cada uno, de modo independiente, un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo haloalquilo C1-6 o un grupo ciano, y

R3a, R3b, R3c y R3d representan cada uno, de modo Independiente, un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo haloalquilo C1-6, un grupo alcoxi C1 -6-alquilo C1-6, un grupo ciano o un grupo cianoalquilo C1-6.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 representado por la siguiente fórmula (A) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:

F*2c

Q representa -CH- o un átomo de nitrógeno, cuando Q representa -CH-,

R1a y R1b representan cada uno, de modo independiente, un grupo alquilo C1-6, un grupo halo-alquilo C1-6 o un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6,

R1c representa un átomo de hidrógeno,

R2a, R2b, R2c y R2d representan cada uno, de modo independiente, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6 o un grupo halo-alquilo C1-6,

R3a y R3c representan cada uno, de modo independiente, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo halo-alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6, un grupo ciano o un grupo ciano-alquilo C1-6,

R3b representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo halo- alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6 o un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6, y

R3d representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor, o cuando Q representa un átomo de nitrógeno,

R1a y R1b representan cada uno, de modo independiente, un grupo alquilo C1-6, un grupo halo-alquilo C1-6, un grupo hldroxlalquilo C1-6 o un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6,

R1c representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo,

R2a, R2b, R2c y R2d representan cada uno, de modo independiente, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6 o un grupo halo-alquilo C1-6,

R3a representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6 o un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6,

R3b representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo halo- alquilo C1-6,

R3c representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo halo- alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6 o un grupo ciano, y

R3d representa un átomo de hidrógeno.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que está representado por la siguiente fórmula (B) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:

R2c

R1a y R1b representan cada uno, de modo independiente, un grupo alquilo C1-6, un grupo halo-alquilo C1-6 o un grupo alcoxi C1-6-alqu¡lo C1-6,

R1c representa un átomo de hidrógeno,

R2a, R2b, R2c y R2d representan cada uno, de modo independiente, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6 o un grupo halo-alquilo C1-6,

R3a y R3c representan cada uno, de modo Independiente, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo halo-alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alcoxi C1-6-alqu¡lo C1-6, un grupo ciano o un grupo ciano-alquilo C1-6,

R3b representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C16, un grupo halo- alquilo C16, un grupo alcoxi C1-6 o un grupo alcoxi C16alquilo C1-6, y

R3d representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que está representado por la siguiente fórmula (C) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:

R1a representa un grupo alquilo C1-6 o un grupo hidroxialquilo C1-6,

R1b representa un grupo alquilo C1-6, un grupo halo-alquilo C1-6, un grupo hidroxialquilo C1-6 o un grupo alcoxi C1-6-alqu¡lo C1-6,

R1c representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo,

R2a, R2b, R2c y R2d representan cada uno, de modo independiente, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6 o un grupo halo-alquilo C1-6,

R3a representa un sustituyente seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6 y un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6,

R3b representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo halo- alquilo C1-6,

R3c representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo halo- alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6 o un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6, y

R3d representa un átomo de hidrógeno.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque R1a representa un grupo metilo, R1b representa un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo hidroximetilo, un grupo metoxlmetllo o un grupo metoxietilo y R1c representa un átomo de hidrógeno.

6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que está seleccionado de los siguientes compuestos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:

1) (1R,2S)-2-{[(2,4-d¡metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-fenilciclopropancarboxamida,

2) (1R,2S)-N-(5-clorop¡r¡din-2-il)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-fenilciclopropancarboxamida,

4) (1 R,2S)-N-(3-clorofenil)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}2-fenilciclopropancarboxamida,

5) (1R,2S)-N-(3-c¡ano-4-fluorofenil)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-fenilciclopropancarboxamida,

6) (1R,2S)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-fenilciclopropancarboxamida,

7) (1R,2S)-2-{[(2,4-dlmet¡lp¡rimidin-5-il)oxi]metil}-N-(3-metoxifenil)-2-fenilciclopropancarboxamida,

8) (1R,2S)-N-[3-(c¡anomet¡l)fen¡l]-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-fenilciclopropancarboxamida,

9) (1R,2S)-2-{[(2,4-d¡met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-il)oxi]metil}-2-fenil-N-[3-(trifluorometil)fenil]ciclopropancarboxamida,

1) (1R,2S)-N-(5-cloro-4-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-2-[[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-fenilciclopropancarboxamida,

11) (1 R,2S)2[[(2,4dimetilpirimidin5il)oxi]metil)N(5fluoro4metilpiridin2il)2

fenilciclopropancarboxamida,

12) (1 R,2S)2{[(2,4dimetilpirimidin5il)oxi]metil)N[5fluoro4(metoximetil)piridin2il]2 fenilciclopropancarboxamida,

13) (1 R,2S)2{[(2,4dimetilpirimidin5il)oxi]metil}N(5fluoro4metoxipiridin2il)2 fenilciclopropancarboxamida,

14) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetNpiriiTiidin-5-N)oxi]iTietN}-N-(5-fluoro-4HTietNpmdin-2-N)-2-(3- fluorofenil)ciclopropancarboxamida,

15) (1R,2S)-N-(3,4-difluorofenil)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(3-fluorofenil)cidopropancarboxamida,

16) (1R,2S)-N-(4-doropiridin-2-N)-2-{[(2,4-diiTietNpmiTiidin-5-N)oxi]iTietN}-2-(3- fluorofenil)cidopropancarboxamida,

17) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetNpiniriidin-5-N)oxi]iTietN}-N-(5-fluoro-4HTietoxiiTietNpmdin-2-N)-2-(3- fluorofenil)cidopropancarboxamida,

18) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)cidopropancarboxamida,

19) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(3-fluorofenil)-N-fenilcidopropancarboxamida,

2) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetNpiniriidin-5-N)oxi]iTietN}-N-(5-fluoro-4HTietoxipiridin-2-N)-2-(3- fluorofenil)cidopropancarboxamida,

21) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(3-fluorofenil)-N-(5-fluoropiridin-2- il)ciclopropancarboxamida,

22) (1R,2S)-N-(5-danopiridin-2-il)-2-{[(2,4-diiTietNpmiTiidin-5-N)oxi]iTietN}-2-(3- fluorofenil)cidopropancarboxamida,

23) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetNpiniriidin-5-N)oxi]iTietN}-2-(4-fluorofenN)-N-(5-fluoropindin-2- il)cidopropancarboxamida,

24) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetNpiniriidin-5-N)oxi]iTietN}-N-(5-fluoro-4HTietoxipiridin-2-N)-2-(4- fluorofenil)ddopropancarboxaiTiida,

25) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetNpiniriidin-5-N)oxi]iTietN}-N-(5-fluoro-4HTietoxiiTietNpmdin-2-N)-2-(4- fluorofenil)cidopropancarboxamida,

26) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetNpiriiTiidin-5-N)oxi]iTietN}-N-(5-fluoro-4HTietNpmdin-2-N)-2-(4- fluorofenil)cidopropancarboxamida,

27) (1R,2S)-2-(3-cianofenil)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5-fluoro-4-metilpiridin-2- il)ciclopropancarboxamida,

28) (1R,2S)-2-{[(4-etil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-fenilcidopropancarboxamida,

29) (1R,2S)-N-(5-cianopiridin-2-il)-2-{[(4-etil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-fenilcidopropancarboxamida,

3) (1R,2S)-N-(5-doropiridin-2-il)-2-{[(4-etil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-fenilcidopropancarboxamida,

31) (1R,2S)-2-(3,5-difluorofenil)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5-fluoro-4-metilpiridin-2- il)ciclopropancarboxamida,

32) (1R,2S)-2-(3,5-difluorofenil)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(4-fluorofenil)cidopropancarboxamida,

33) (1R,2S)-2-(3,5-difluorofenil)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(piridin-2-il)cidopropancarboxamida,

34) (1R,2S)N(5cloropiridin2il)2(3,5difluorofenil)2{[(2,4dimetilpirimidin5 il)oxi]metil}ciclopropancarboxamida,

35) (1R,2S)-2-(3,5-difluorofenil)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5-fluoropiridin-2- il)ciclopropancarboxamida,

36) (1R,2S)N(3,4difluorofenM)2-(3,5difluorofenil)2^[(2,4dimetilpirimidin5 il)oxi]metil}ciclopropancarboxamida,

37) (1R,2S)N(2,4difluorofenil)2(3,5difluorofenil)2{[(2,4dimetilpirimidin5 il)oxi]metil}ciclopropancarboxamida,

38) (1R,2S)N(5cianopiridin2il)2(3,5difluorofenil)2{[(2,4dimetilpirimidin5 il)oxi]metil}ciclopropancarboxamida,

39) (1R,2S)-2-(3,5-difluorofenil)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5-fluoro-4-metoxipiridin-2- il)ciclopropancarboxamida,

4) (1 R,2S)N(5cloropiridin2¡I)2{[(4(metoximetil)2metilpirimidin5il)oxi]metil}2 fenilciclopropancarboxamida,

41) (1 R,2S)N(5cianopiridin2¡I)2{[(4(metoximetil)2metilpirimidin5il)oxi]metil}2 fenilciclopropancarboxamida,

42) (1 R,2S)N(5fluoropiridin2il)2{[(4(metoximetil)2metilpirimidin5il)oxi]metil}2 fenilciclopropancarboxamida,

43) (1 R,2S)N(5fluoro4metilpiridin2il)2{[(4metoximetil2metilpirimidin5il)oxi]metil}2 fenilciclopropancarboxamida,

44) (1R,2S)-N-(4-fluorofenil)-2-{[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-fenilciclopropancarboxamida,

45) (1 R,2S)N(3,4difluorofenil)2{[(4metoximetil2metilpirimidin5il)oxi]metil}2 fenilciclopropancarboxamida,

46) (1 R,2S)2(3,4difluorofenil)2{[(2,4dimetilpirimidin5il)oxi]metil}N(5fluoro4metilpiridin2 il)ciclopropancarboxamida,

47) (1 R,2S)2(3,4difluorofenil)2{[(2,4dimetilpirimidin5il)oxi]metil}N(4fluorofenil)ciclopropancarboxamida,

48) (1 R,2S)2(3,4difluorofenil)2{[(2,4dimetilpirimidin5il)oxi]metil}N(piridin2il)ciclopropancarboxamida,

49) (1 R,2S)N(5cianopiridin2il)2(3,4difluorofenil)2([(2,4dimetilpirimidin5 il)oxi]metil}clclopropancarboxamlda,

5) (1 R,2S)N(5cloropiridin2il)2(3,4difluorofenil)2([(2,4dimetilpirimidin5 ¡l)oxi]metil}clclopropancarboxamida,

51) (1 R,2S)2(3,4difluorofenil)2{[(2,4dimetilpirimidin5il)oxi]metil]N(5fluoropiridin2 ¡IJciclopropancarboxamlda,

52) (1R,2S)-N,2-b¡s(3,4-d¡fluorofen¡l)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)ox¡]met¡l}ciclopropancarboxamida,

53) (1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5-fluoro-4-metoxipiridin-2- il)clclopropancarboxamida,

54) (1 R,2S)2([(2,4dimetilpirimidin5il)oxi]metil}N(5fluoropiridin2il)2(3 metoxlfenll)c¡clopropancarboxamida,

55) (1 R,2S)2([(2,4dimetilpirimidin5il)oxi]metil]N(5fluoro4metilpiridin2il)2(3 metoxifenll)clclopropancarboxamida,

56) (1R,2S)-N-(3,4-d¡fluorofenil)-2{[(2,4-dimetilplrim¡d¡n-5-il)oxi]met¡l}-2-(3-metox¡feml)c¡clopropancarboxamida,

57) (1R,2S)-2-(3-fluorofen¡l)-N-(5-fluoropirid¡n-2-¡l)-2-[(4-metoximetil-2-met¡lp¡rim¡d¡n-5- ¡l)oximetil]clclopropancarboxamida,

58) (1R,2S)-2-(3-fluorofenil)-N-(4-fluorofen¡l)-2-{[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5- ¡l)oxl]metil}ciclopropancarboxam¡da,

59) (1R,2S)-2-(3-fluorofenil)-2-{[(4-metoximet¡l-2-met¡lpirimid¡n-5-¡l)ox¡]met¡l}-N-(piridin-2- il)clclopropancarboxamida,

6) (1R,2S)-N-(3,4-difluorofenil)-2-(3-fluorofenil)-2-{[(4-metoximetil-2-met¡lp¡rim¡d¡n-5- il)oxl]metil}ciclopropancarboxam¡da,

61) (1R,2S)-N,2-bis(3-fluorofen¡l)-2-{[(4-metoximet¡l-2-metilpirim¡d¡n-5-il)oxi]met¡l}ciclopropancarboxam¡da,

62) (1R,2S)-N-(2,4-difluorofenil)-2-(3-fluorofenil)-2-{[(4-metox¡met¡l-2-metilpirimidin-5- il)oxi]metll}ciclopropancarboxam¡da,

63) (1R,2S)-N-(2,5-difluorofenil)-2-(3-fluorofenil)-2-{[(4-metoximetil-2-met¡lp¡rimid¡n-5- ¡l)oxi]metll}ciclopropancarboxam¡da,

64) (1R,2S)-N-(5-cloropirid¡n-2-il)-2-(3-fluorofenil)-2-{[(4-metoximetil-2-met¡lp¡rim¡din-5- ¡l)oxi]metll}ciclopropancarboxam¡da,

65) (1 R,2S)N(5fluoro4metilpiridin2il)2(3fluorofenil)2[[(4metoximetil2metilpirimidin5 ¡l)ox¡]metil}c¡clopropancarboxam¡da,

66) (1 R,2S)2(3fluorofenil)2{[(4metoximetil2metilpirimidin5il)oxi]metil}N[5(trifluorometil)piridin2 ¡l]ciclopropancarboxam¡da,

67) (1 R,2S)2(4fluorofenil)N(5fluoropiridin2il)2{[(4metoximetil2metilpirimidin5 ¡l)oxi]met¡l}c¡clopropancarboxamida,

68) (1R,2S)-N,2-b¡s(4-fluorofenil)-2-{[(4-metoximet¡l-2-metilpirim¡d¡n-5-il)ox¡]met¡l}ciclopropancarboxam¡da,

69) (1 R,2S)N(5cloropiridin2il)2(4fluorofenil)2[[(4metoximetil2metilpirimidin5 il)oxi]met¡l}c¡clopropancarboxam¡da,

7) (1 R,2S)N(5fluoro4metilpiridin2il)2(4fluorofenil)2[[(4metoximetil2metilpirimidin5 ¡l)ox¡]met¡l}ciclopropancarboxamida,

71) (1 R,2S)N(3,4difluorofenil)2(4fluorofenil)2[[(4metoximetil2metilpirimidin5 il)oxi]metil}ciclopropancarboxamida,

72) (1 R,2S)2(3,4difluorofenil)2[[(4metoximetil2metilpirimidin5il)oxi]metil}N(piridin2 il)ciclopropancarboxamida,

73) (1 R,2S)2(3,4difluorofenil)N(5fluoro4metilpiridin2il)2{[(4metoximetil2metilpirimidin5 il)oxi]metil}ciclopropancarboxamida,

74) (1R,2S)-N,2-bis(3,4-difluorofenil)-2-{[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropancarboxamida,

75) (1 R,2S)N(2,4difluorofenil)2(3,4difluorofenil)2([(4metoximetil2metilpirimidin5 ¡l)oxi]met¡l}ciclopropancarboxamida,

76) (1 R,2S)2(3,5difluorofenil)2([(4metoximetil2metilpirimidin5il)oxi]metil}N(piridin2 il)ciclopropancarboxamida,

77) (1R,2S)-2-(3,5-difluorofenil)-N-(4-fluorofenil)-2-{[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5- il)oxi]metil}ciclopropancarboxamida,

78) (1 R,2S)N(3,4difluorofenil)2(3,5difluorofenil)2[[(4metoximetil2metilpirimidin5 ¡l)oxi]metil}ciclopropancarboxam¡da,

79) (1 R,2S)2(3clorofenil)2{[(4metoximetil2metilpirimidin5il)oxi]metil}N(piridin2 il)ciclopropancarboxamida,

8) (1 R,2S)2(3clorofenil)N(5fluoro4metilpiridin2il)2{[(4metoximetil2metilpirimidin5 il)oxi]met¡l}ciclopropancarboxamida,

81) (1 R,2S)N(5fluoro4metilpiridin2il)2(3fluorofenil)2{[(4metoxietil2metilpirimidin5 il)oxi]met¡l}ciclopropancarboxamida,

82) (1R,2S)-2-(3-fluoro-5-metoxifenil)-N-(4-fluorofenil)-2-{[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5- il)oxi]metil}ciclopropancarboxamida,

83) (1R,2S)-N-(3,4-difluorofenil)-2-(3-fluoro-5-metoxifenil)-2-{[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5- il)oxi]metil}ciclopropancarboxamida,

84) (1R,2S)-2-(3-fluoro-5-metoxifenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5- il)oximetil]ciclopropancarboxamida,

85) (1R,2S)-2-(3-fluoro-5-metoxifenil)-N-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-2-{[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5- il)oxi]metil}ciclopropancarboxamida,

86) (1R,2S)-2-(3-fluoro-5-metoxifenil)-2-[(4-metoximetil-2-metilp¡rimidin-5-il)oximetil]-N-(piridin-2- il)ciclopropancarboxamida,

87) (1R,2S)-2-(3-fluoro-5-metoxifenil)-N-(3-fluorofenil)-2-{[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5- il)oxi]metil}ciclopropancarboxamida,

88) (1R,2S)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-N-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-2-{[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5- il)oxi]metil}ciclopropancarboxamida,

89) (1R,2S)-2-{[(4-etil-2-met¡lpirimidin-5-il)ox¡]metil}-2-(3-fluorofenil)-N-(p¡r¡d¡n-2-il)c¡clopropancarboxam¡da,

9) (1 R,2S)2([(4etil2metilpirimidin5il)oxi]met¡l]2(3fluorofenil)N(5fluoropiridin2 ¡l)c¡clopropancarboxamida,

91) (1 R,2S)N(5cianopiridin2il)2[[(4etil2metilpirimidin5il)ox¡]met¡l]2(3 fluorofen¡l)ciclopropancarboxamida,

92) (1R, 2S)N(5cío ro p i rid ¡ n2i I)2[[(4et¡ I2m eti I p i ri mi d ¡ n5¡ I )ox ¡ ]met¡ I}2(3 fluorofen¡l)ciclopropancarboxamida,

93) (1R, 2S)2([(4eti I2m et i I p i ri m id i n5i l)oxi]met¡l]N(5fl u o ro4m eti I p i ri d i n2¡ I)2(3 fluorofen¡l)ciclopropancarboxam¡da,

94) (1R,2S)-2-{[(4-etil-2-met¡lp¡rimidin-5-¡l)ox¡]metil}-2-(4-fluorofenil)-N-(p¡r¡d¡n-2-il)ciclopropancarboxamida,

95) (1 R,2S)2([(4etil2metilpirimidin5il)oxi]met¡l]2(4fluorofenil)N(5fluoropiridin2 ¡l)ciclopropancarboxamida,

96) (1 R,2S)N(4cloropiridin2il)2([(4etil2metilpirimidin5il)oxi]metil)2(4 fluorofen¡l)ciclopropancarboxam¡da,

97) (1R, 2S)2[[(4eti I2m eti I p i ri mi d i n5i I )oxi ]met¡ I]N(5fl u o ro4m eti I p i ri d i n2i I)2(4 fluorofen¡l)ciclopropancarboxam¡da,

98) (1R,2S)-2-[[(2,4-d¡met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)ox¡]metil}-2-(3-fluoro-5-metox¡fen¡l)-N-(5-fluoro-4-metilpirimidin-2- ¡l)ciclopropancarboxamida,

99) (1 R,2S)2[[(2,4dimetilpirimidin5¡l)oxi]metil]N(5fluoropiridin2il)2(3 trifluorometilfeniljciclopropancarboxamida,

1) (1 R,2S)-2-(4-bromofenil)-N-(5-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)-2-[[(2,4-dimetilpirimidin-5- ¡l)oxi]met¡l}ciclopropancarboxam¡da,

11) (1 R,2S)2[[(2,4dimetilpirimidin5il)oxi]metil)N(5fluorometilpiridin2¡I)2(3 fluorofenil)c¡clopropancarboxamida,

12) (1 R,2S)2{[(2,4dimetilpirimidin5il)oxi]metil}N(5fluoropiridin2il)2(3 ¡odofeniljclclopropancarboxamida,

13) (1 R,2S)N(5fluoropiridin2il)2{[(4hidroximetil2metilpirimidin5il)ox¡]metil}2(3 fluorofenil)clclopropancarboxamida,

14) (1R,2S)-2-{[(4-et¡l-2-met¡lpmm¡d¡n-5-¡l)ox¡]met¡l}-2-(3-fluorofen¡l)-N-(4-fluorofen¡l)c¡clopropancarboxam¡da,

15) (1 R,2S)2{[(4fluorometil-2-metilpirimidin5il)oxi]metil}2(3fluorofenil)N(5fluoropiridin2 ¡l)ciclopropancarboxamlda,

16) (1 R,2S)2{[(2,4dimetilpirimidin5il)oxi]metil}2(3fluoro4hidroxifenil)N(5fluoropiridin2 ¡l)ciclopropancarboxamlda,

17) (1 R,2S)2{[(2,4dimetilpirimidin5il)oxi]metil}2(3fluoro4metoxifenil)N(5fluoropiridin2 ¡l)ciclopropancarboxamlda,

18) (1 R,2S)2(3fluorofenil)N(5fluoropiridin2il)2{[(2hidroximetil4metilpirimidin5 il)oxi]metil}c¡clopropancarboxam¡da,

19) (1 R,2S)2{[(2,4dimetilpirimidin5il)oxi]metil}2[5fluoro2hidroxifenil]N(5fluoropiridin2 il)ciclopropancarboxamida,

11) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(3-fluorofenil)-N-(5-fluorop¡r¡d¡n-2- il)ciclopropancarboxamida,

111) (1R,2S)-N-(2-cianopiridin-4-il)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-fenilciclopropancarboxamida,

116) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(6-fluoro-5-metoxipiridin-3-il)-2- fenilciclopropancarboxamida,

117) (1R,2S)-N-(2-cloropiridin-4-il)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-fenilciclopropanocarboxamida,

118) (1R,2S)-2-[[(2,4-d¡metilpirimidin-5-il)oxi]met¡l}-N-(6-fluoropiridin-3-il)-2-fen¡lc¡clopropanocarboxam¡da,

119) (1R,2S)-2-[[(2,4-d¡metilpirimidin-5-il)oxi]met¡l}-N-(5-metoxipiridin-3-il)-2-fen¡lc¡clopropanocarboxam¡da,

12) (1R,2S)-2-[[(2,4-d¡metilpirimidin-5-il)oxi]met¡l}-N-(6-fluoropiridin-3-il)-2-(3-fluorofen¡l)c¡clopropanocarboxamida,

121) (1R,2S)-2-{[(2,4-d¡metilpirimidin-5-il)oxi]met¡l}-2-(3-fluorofenil)-N-(5-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)c¡clopropanocarboxamida,

122) (1 R,2S)-2-{[(2,4-d¡met¡lpirimidin-5-il)ox¡]metil}-N-(6-fluoro-5-met¡lp¡rid¡n-3-il)-2-(3- fluorofen¡l)ciclopropanocarboxamida,

123) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]met¡l}-2-(4-fluorofenil)-N-(5-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)c¡clopropanocarboxamida,

124) (1R,2S)-N-(5-c¡anop¡r¡d¡n-2-¡l)-2-(3-fluorofen¡l)-2-{[(4-metox¡met¡l-2-met¡lp¡r¡midin-5- il)ox¡]met¡l}ciclopropanocarboxamida,

127) (1R,2S)-2-{[(4-etil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]met¡l}-N-(5-metox¡piridin-3-¡l)-2-fen¡lc¡clopropanocarboxam¡da,

128) (1R,2S)-2-{[(4-etil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]met¡l}-N-(4-fluorofenil)-2-fen¡lc¡clopropanocarboxam¡da,

y

129) (1R,2S)-2-[[(4-etil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]met¡l}-N-(5-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-fen¡lc¡clopropanocarboxam¡da.

7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4, 5 que es (1R,2S)-2-{[(2,4- D i metí I p ¡ r i mi d i n5i I )oxi] meti I}N(5f I u o ro^tm et¡ I p ¡ r id ¡ n2i I)2(3-fluorofenil)c¡clopropancarboxamida representada por la siguiente fórmula o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:

F

8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4, 5 que es (1 R,2S)2{[(2,4 Dimetilpirimidin5il)oxi]metil}2(3fluorofenil)N(5fluoropiridin2il)ciclopropancarboxamida representada por la siguiente fórmula o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:

9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4, 5 que es (1 R,2S)2(3,5Difluorofenil) 2-([(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)ciclopropancarboxamida representada por la siguiente fórmula o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:

F

1. Una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de trastorno del 5 sueño para el cual el antagonismo del receptor de orexina es efectivo.

12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, donde dicho trastorno del sueño es insomnio.

13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso como un ingrediente activo de una composición farmacéutica.

14. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 13, donde 1 dicha composición farmacéutica es para su uso en el tratamiento de trastorno del sueño para el cual el antagonismo

del receptor de orexina es efectivo.

15. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 14, donde dicho trastorno del sueño es insomnio.