Carboxamidas que modulan el receptor de andrógenos.

Compuesto que es de fórmula (I) o (II)**Fórmula**

en las que el anillo A es uno cualquiera de los siguientes grupos o tautómeros de los mismos**Fórmula**

en las que RX es halógeno o CF3;

RZ es hidrógeno o halógeno;

R1 es hidroxialquilo C3-7, imidazolilo o -RA-OC(O)-RB;

RA es alquilo C1-7;

RB es alquilo C1-7, hidroxialquilo C1-7 o carboxialquilo C1-7;

R2 es alquilo C1-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-7, metilpirazolilo o pirimidinilo;

R3 es halógeno o piridinilo;

R4 es piridinilo;

R5 es alquilo C1-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-7, ciano, hidroxialquilo C1-7, oxoalquilo C1- 7, halógeno o metilpirazolilo;

R6 es alquilo C1-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-7, hidroxilo, hidroxialquilo C1-7, cianoalquilo C1-7 o alcoxicarbamoil C1-7-alquilo C1-7;

R7 es hidroxialquilo C4;

R8 es halógeno, alquilo C2-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-7, ciano, carboxilo, oxoalquilo C1-7, haloalquilo C1-7, hidroxialquilo C1-7, tetrahidro-2H-tiopirano o -C(O)-NHR20;

R9 es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, nitro, amino, ciano, oxo, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo C3-7, alcoxilo C1- 7, haloalquilo C1-7, hidroxialquilo C1-7, cianoalquilo C1-7, aminoalquilo C1-7, oxoalquilo C1-7, alcoxi C1-7-alquilo C1-7, alquilamino C1-7, hidroxialquilamino C1-7, alcoxi C1-7-alquilamino C1-7, alquilamino C1-7-alquilo C1-7, hidroxialquilamino C1-7-alquilo C1-7, hidroxiiminoalquilo C1-7, alcoxicarbamoil C1-7-alquilo C1-7, -C(O)R11, -OC(O)R17, -NH-C(O)R18, - NHSO2-R19 o un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5-12 miembros opcionalmente sustituido, estando cada grupo unido al anillo B mediante un enlace o mediante un grupo de unión de alquileno C1-7;

R10 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo C3-7, ciclo-alquil C3-7-alquilo C1-7, oxo, hidroxialquilo C1-7, oxoalquilo C1-7 o un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido;

R11 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-7, hidroxialquilo C1-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-7, alcoxilo C1-7, NR12R13, o un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5-12 miembros opcionalmente sustituido;

R12 es hidrógeno, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-7, alcoxilo C1-7, hidroxialquilo C1-7, aminoalquilo C1-7 o alquil C1-7-aminoalquilo C1-7;

R13 es hidrógeno o alquilo C1-7;

R14 y R15 son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-7;

R14' y R15' son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-7, o R14' y R15' forman juntos un enlace;

R17 es alquilo C1-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-7, alcoxilo C1-7, aminoalquilo C1-7, alquilamino C1-7 o alquilamino C1-7-alquilo C1-7;

R18 es alquilo C1-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-7, aminoalquilo C1-7, alquilamino C1-7 o alquilamino C1-7-alquilo C1-7;

R19 es alquilo C1-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7-alquilo C1-7;

R20 es hidrógeno, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-7 o alcoxilo C1-7;

R21 es cianoalquilo C1-7 o, en caso de que RX sea CF3, R21 también puede ser hidroxialquilo C1-7;

R22 es hidroxialquilo C1-7;

R23 es alquilo C1-7 o hidroxialquilo C1-7;

R24 es hidroxilo, halógeno o alcoxilo C1-7;

el anillo B es uno cualquiera de los siguientes grupos o tautómeros de los mismos**Fórmula**

Carboxamidas que modulan el receptor de andrógenos

Campo técnico

La presente invención se refiere a compuestos terapéuticamente activos y a ésteres y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos útiles en el tratamiento de enfermedades y estados dependientes de receptores nucleares, especialmente receptores de esteroides, y en particular el receptor de andrógenos (AR) , y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos. En particular, la invención da a conocer compuestos no esteroideos con estructura de tipo carboxamida que tienen utilidad como moduladores del receptor de andrógenos selectivos de tejido (SARM) . Los compuestos de la invención, que presentan actividad antagonista de AR, son útiles para tratar pacientes que requieren terapia antagonista del receptor de andrógenos. En particular, los antagonistas de AR de la invención son útiles en el tratamiento o la prevención de cáncer, particularmente cáncer dependiente de AR tal como cáncer de próstata, y otras enfermedades en las que se desea el antagonismo de AR.

Antecedentes de la invención En los últimos años, ha habido un interés creciente en el desarrollo de moduladores no esteroideos para los receptores de esteroides para uso terapéutico. Se ha mostrado que los ligandos no esteroideos pueden lograr una mejor selectividad frente a receptores y mejores propiedades fisicoquímicas, farmacocinéticas y farmacológicas. Para el receptor de andrógenos (AR) , se usan en la actualidad antagonistas no esteroideos (antiandrógenos) para contrarrestar las acciones indeseables de los andrógenos en exceso.

Los andrógenos, que funcionan a través del AR, son esenciales para el inicio y la progresión del cáncer de próstata. Por tanto, el tratamiento del cáncer de próstata avanzado implica terapias de ablación androgénica, tales como castración quirúrgica o manipulación hormonal usando agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) , antiandrógenos o ambos. Aunque tales terapias conducen inicialmente a regresión de la enfermedad, eventualmente todos los pacientes avanzan a una fase tardía resistente a la castración que no responde a las terapias actuales. El cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) está asociado con niveles aumentados de AR. Los antiandrógenos de primera generación tales como bicalutamida presentan propiedades agonistas en células modificadas mediante ingeniería genética para expresar mayores niveles de AR. In vitro e in vivo, se ha mostrado que la expresión aumentada de AR confiere resistencia de líneas celulares de cáncer de próstata a terapia con antiandrógenos. Para superar los problemas de resistencia, los antiandrógenos de segunda generación que conservan antagonismo en células que expresan AR en exceso pueden tener utilidad en el tratamiento de CPRC.

Se han descrito antagonistas no esteroideos del receptor de andrógenos anteriormente, por ejemplo, en las publicaciones de patente EP 100172, EP 1790640, US 6.087.509, US 6.673.799, US 7271188, WO 03/057669, WO 2004/ 099188, WO 2006/133567, WO 2008/124000, WO 2009/028543 y WO 2009/055053.

Se han descrito compuestos con estructura de tipo carboxamida relacionados en el documento WO 2008/062878.

Puede hacerse referencia adicional al documento WO2011/051540.

Sumario de la invención Se ha descubierto que compuestos de fórmula (I) o (II) son potentes moduladores del receptor de andrógenos (AR) , en particular antagonistas de AR. Compuestos de fórmula (I) o (II) muestran una afinidad notablemente alta y una fuerte actividad antagonista en el receptor de andrógenos. También en células que sobreexpresan AR (“células con sobreexpresión de AR”) los compuestos de la invención presentan un antagonismo de AR de alto a total a la vez que muestran sólo un agonismo mínimo. Los compuestos de la invención también inhibieron de manera eficaz la proliferación de una línea celular de cáncer de próstata. Además, los compuestos de la invención tienen bajo potencial de interacciones farmacológicas, alta selectividad para el receptor de andrógenos, perfil de seguridad favorable y suficiente solubilidad en agua.

Los compuestos de la invención son por tanto particularmente útiles como medicamentos en el tratamiento de cáncer de próstata y otros estados y enfermedades dependientes de AR en los que se desea el antagonismo de AR.

La presente invención proporciona compuestos novedosos con estructura de tipo carboxamida de fórmula (I) o (II)

en la que el anillo A es uno cualquiera de los siguientes grupos o tautómeros de los mismos en las que RX es halógeno o CF3; RZ es hidrógeno o halógeno;

R1 es hidroxialquilo C3-7, imidazolilo o -RA-OC (O) -RB; RA es alquilo C1-7; RB es alquilo C1-7, hidroxialquilo C1-7 o carboxi-alquilo C1-7; R2 es alquilo C1-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-7, metilpirazolilo o pirimidinilo; R3 es halógeno o piridinilo;

R4 es piridinilo; Ras es alquilo C1-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-7, ciano, hidroxialquilo C1-7, oxoalquilo

C1-7, halógeno o metilpirazolilo;

R6 es alquilo C1-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-7, hidroxilo, hidroxialquilo C1-7, cianoalquilo C1-7 o alcoxicarbamoil C1-7-alquilo C1-7; R7 es hidroxialquilo C4; R8 es halógeno, alquilo C2-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-7, ciano, carboxilo, oxoalquilo

C1-7, haloalquilo C1-7, hidroxialquilo C1-7, tetrahidro-2H-tiopirano o -C (O) -NHR20; R9 es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, nitro, amino, ciano, oxo, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo C3-7, alcoxilo C1-7, haloalquilo C1-7, hidroxialquilo C1-7, cianoalquilo C1-7, aminoalquilo C1-7, oxoalquilo C1-7, alcoxi C1-7-alquilo C1-7, alquilamino C1-7, hidroxialquilamino C1-7, alcoxi C1-7-alquilamino C1-7, alquilamino C1-7-alquilo C1-7, hidroxialquilamino C1-7-alquilo C1-7, hidroxiiminoalquilo C1-7, alcoxicarbamoil C1-7-alquilo C1-7, -C (O) R11, -OC (O) R17, -NH-C (O) R18, -NH-

SO2-R19 o un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5-12 miembros opcionalmente sustituido, estando cada grupo unido al anillo B mediante un enlace o mediante un grupo de unión de alquileno C1-7; R10 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-7, oxo,

hidroxialquilo C1-7, oxoalquilo C1-7 o un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido; R11 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-7, hidroxialquilo C1-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-7, alcoxilo C1-7, NR12R13, o un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5-12 miembros opcionalmente sustituido;

R12 es hidrógeno, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-7, alcoxilo C1-7, hidroxialquilo C1-7, aminoalquilo C1-7 o alquil C1-7-aminoalquilo C1-7; R13 es hidrógeno o alquilo C1-7; R14 y R15 son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-7;

R14’ y R15’ son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-7, o R14’ y R15’ forman juntos un enlace; R17 es alquilo C1-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-7, alcoxilo C1-7, aminoalquilo C1-7, alquilamino C1-7 o alquilamino C1-7-alquilo C1-7;

R18 es alquilo C1-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-7, aminoalquilo C1-7, alquilamino C1-7 o alquilamino C1-7-alquilo C1-7; R19 es alquilo C1-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7-alquilo C1-7; R20 es hidrógeno, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-7 o alcoxilo C1-7; R21 es cianoalquilo C1-7 o, en caso de que RX sea CF3, R21 también puede ser hidroxialquilo C1-7; R22 es hidroxialquilo C1-7; R23 es alquilo C1-7 o hidroxialquilo C1-7; R24 es hidroxilo, halógeno o alcoxilo C1-7; el anillo B es uno cualquiera de los siguientes grupos o tautómeros de los mismos

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; 10 con la condición de que el compuesto de fórmula (II) no sea ninguno de los siguientes compuestos:

(S) -3-acetil-N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) -propan-2-il) -1H-pirazol-5-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -1- (piridin-4-il) -1H-pirazol-3-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -1- (2-fluoroetil) -2-metil-1H-imidazol-4

carboxamida;

(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -3- (1H-imidazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-5carboxamida; (S) -5-acetil-N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) isoxazol-3-carboxamida;... [Seguir leyendo]

1. Compuesto que es de fórmula (I) o (II)

en las que el anillo A es uno cualquiera de los siguientes grupos o tautómeros de los mismos en las que RX es halógeno o CF3; 10 RZ es hidrógeno o halógeno;

R1 es hidroxialquilo C3-7, imidazolilo o -RA-OC (O) -RB;

RA es alquilo C1-7;

RB es alquilo C1-7, hidroxialquilo C1-7 o carboxialquilo C1-7;

R2 es alquilo C1-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-7, metilpirazolilo o pirimidinilo; R3 es halógeno o piridinilo; R4 es piridinilo; R5 es alquilo C1-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-7, ciano, hidroxialquilo C1-7, oxoalquilo C1

7, halógeno o metilpirazolilo;

R6 es alquilo C1-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-7, hidroxilo, hidroxialquilo C1-7, cianoalquilo C1-7 o alcoxicarbamoil C1-7-alquilo C1-7; R7 es hidroxialquilo C4; R8 es halógeno, alquilo C2-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-7, ciano, carboxilo, oxoalquilo

C1-7, haloalquilo C1-7, hidroxialquilo C1-7, tetrahidro-2H-tiopirano o -C (O) -NHR20; R9 es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, nitro, amino, ciano, oxo, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo C3-7, alcoxilo C17, haloalquilo C1-7, hidroxialquilo C1-7, cianoalquilo C1-7, aminoalquilo C1-7, oxoalquilo C1-7, alcoxi C1-7-alquilo C1-7, alquilamino C1-7, hidroxialquilamino C1-7, alcoxi C1-7-alquilamino C1-7, alquilamino C1-7-alquilo C1-7, hidroxialquilamino C1-7-alquilo C1-7, hidroxiiminoalquilo C1-7, alcoxicarbamoil C1-7-alquilo C1-7, -C (O) R11, -OC (O) R17, -NH-C (O) R18,

NHSO2-R19 o un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5-12 miembros opcionalmente sustituido, estando cada grupo unido al anillo B mediante un enlace o mediante un grupo de unión de alquileno C1-7; R10 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo C3-7, ciclo-alquil C3-7-alquilo C1-7, oxo,

hidroxialquilo C1-7, oxoalquilo C1-7 o un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido; R11 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-7, hidroxialquilo C1-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-7, alcoxilo C1-7, NR12R13, o un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5-12 miembros opcionalmente sustituido;

R12 es hidrógeno, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-7, alcoxilo C1-7, hidroxialquilo C1-7, aminoalquilo C1-7 o alquil C1-7-aminoalquilo C1-7; R13 es hidrógeno o alquilo C1-7; R14 y R15 son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-7;

R14’ y R15’ son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-7, o R14’ y R15’ forman juntos un enlace; R17 es alquilo C1-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-7, alcoxilo C1-7, aminoalquilo C1-7, alquilamino C1-7 o alquilamino C1-7-alquilo C1-7;

R18 es alquilo C1-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-7, aminoalquilo C1-7, alquilamino C1-7 o alquilamino C1-7-alquilo C1-7; R19 es alquilo C1-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7-alquilo C1-7; R20 es hidrógeno, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-7 o alcoxilo C1-7; R21 es cianoalquilo C1-7 o, en caso de que RX sea CF3, R21 también puede ser hidroxialquilo C1-7; R22 es hidroxialquilo C1-7; R23 es alquilo C1-7 o hidroxialquilo C1-7; R24 es hidroxilo, halógeno o alcoxilo C1-7; el anillo B es uno cualquiera de los siguientes grupos o tautómeros de los mismos

o es una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; con la condición de que el compuesto de fórmula (II) no sea ninguno de los siguientes compuestos: (S) -3-acetil-N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) -propan-2-il) -1H-pirazol-5-carboxamida;

(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -1- (piridin-4-il) -1H-pirazol-3-carboxamida;

(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -1- (2-fluoroetil) -2-metil-1H-imidazol-4carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -3- (1H-imidazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-5

carboxamida;

(S) -5-acetil-N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) isoxazol-3-carboxamida; N- ( (S) -1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -5- (1-hidroxietil) isoxazol-3-carboxamida; (S) -5-acetil-N- (2- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propil) isoxazol-3-carboxamida; (S) -N- (2- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propil) -2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida; N- ( (S) -1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -3- (1-hidroxietil) -1H-pirazol-5-carboxamida;

(R) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida; (S) -N-{1-[3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il]propan-2-il}-2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida; (S) -N-{1-[3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il]propan-2-il}-1-metil-1H-imidazol-4-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -3H-imidazo[4, 5-b]piridin-5-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- (piridin-3-il) tiazol-4-carboxamida;

(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -1- (piridin-3-il) -1H-pirazol-3-carboxamida;

(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -2-metil-1- (3-oxobutil) -1H-imidazol-4carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -1- (3-hidroxi-3-metilbutil) -2-metil-1H-imidazol-4

carboxamida;

(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) imidazo[1, 2-a]piridin-2-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -1- (piridin-3-il) -1H-imidazol-4-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- (2-hidroxipropan-2-il) oxazol-4-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) imidazo[1, 2-a]pirimidin-2-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -3-fluoroimidazo[1, 2-a]piridin-2-carboxamida;

(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H-indazol-3-carboxamida;

(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -6, 7-dihidro-5H-pirazolo[5, 1-b][1, 3]oxazin-2carboxamida;

(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -2, 4, 6, 7-tetrahidropirano[4, 3-c]pirazol-3carboxamida;

(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -1- (6-metilpiridin-2-il) -1H-imidazol-4carboxamida;

(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -6, 7-dihidro-4H-pirano[3, 4-d]isoxazol-3carboxamida;

(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -5- (2-hidroxipropan-2-il) isoxazol-3-carboxamida.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es de fórmula (I) en la que Rx es halógeno, R14 es alquilo C1-7 y el anillo A es cualquiera de los grupos (1) , (2) , (3) , (5) , (6) , (7) u (8) .

3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que Rx es cloro, R14 es metilo y el anillo A es cualquiera de los grupos (1) , (2) , (5) , (6) o (7) , R1 es hidroxialquilo C3-7, imidazolilo o carboxi-alquilo C1-7, carboniloxialquilo C1-7, R2 es alquilo C1-7, alquenilo C2-7 o metilpirazolilo, R5 es alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, hidroxialquilo C1-7 o metilpirazolilo, R6 es alquilo C1-7, cianoalquilo C1-7 o hidroxialquilo C1-7 y R8 es alquilo C1-7, halógeno, oxoalquilo C1-7 o hidroxialquilo C1-7.

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es de fórmula (II) en la que R14 es alquilo C1-7, R14’, R15 y R15’ son hidrógeno, el anillo B es cualquiera de los grupos (1’) , (2’) , (3’) , (4’) , (8’) , (16’) , (17’) , (21’) , (23’) , (24’) , (25’) , (26’) , (29’) , (39’) , (40’) , (42’) o (43’) , R9 es hidrógeno, halógeno, ciano, oxo, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-7, cianoalquilo C1-7, hidroxialquilo C1-7, oxoalquilo C1-7, -NH-SO2-R19 o un anillo heterocíclico de 5-12 miembros opcionalmente sustituido, estando cada grupo R9 unido al anillo B mediante un enlace o mediante un grupo de unión de alquileno C1-7, R10 es hidrógeno, alquilo C1-7 o cicloalquilo C3-7, y R19 es alquilo C1-7.

5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que el anillo heterocíclico de 5-12 miembros es un anillo de pirazol, piridina, isoxazol o imidazol, que se une al anillo B mediante un enlace o mediante un grupo de unión de alquileno C1-7.

6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que el anillo heterocíclico de 5-12 miembros contiene 1-3 sustituyentes seleccionados de alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, halógeno o hidroxialquilo C1-7.

7. Compuesto según la reivindicación 4, en el que Rz es hidrógeno o fluoro, R14 es metilo, R14’, R15 y R15’ son hidrógeno, el anillo B es cualquiera de los grupos (1’) , (2’) , (4’) , (17’) , (21’) o (25’) , R9 es hidrógeno, halógeno, ciano, oxo, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-7, hidroxialquilo C1-3, cianoalquilo C1-7, pirazolilo, Nmetilpirazolilo, piridinilo, isoxazolilo, imidazolilo o imidazolilmetilo, y R10 es hidrógeno, alquilo C1-7 o cicloalquilo C3-7.

8. Compuesto según la reivindicación 1, compuesto que es (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2, 5-difluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -2-metil-1H-imidazol-5-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-2, 5-difluorofenil) -1H-pirazol-1-il) -propan-2-il) -2- (2-hidroxipropan-2-il) oxazol-5

carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -6-cianoimidazo[1, 2-a]piridin-2-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -7-oxo-5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]pirimidin

2. carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -3-isopropil-1, 2, 4-oxadiazol-5-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -5, 7-dimetilimidazo[1, 2-c]pirimidin-2

carboxamida;

(S) -5- ( (1H-imidazol-1-il) metil) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) isoxazol-3carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -5-oxo-5, 6-dihidroimidazo[1, 2-c]pirimidin-2carboxamida;

(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -1, 6-dihidropirrolo[2, 3-c]pirazol-5-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) imidazo[2, 1-b]tiazol-6-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -6-nitroimidazo[1, 2-a]piridin-2-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridin-2

carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) -propan-2-il) -1-isopropil-2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -5- (2-hidroxipropan-2-il) -1H-pirazol-3

carboxamida;

(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) -propan-2-il) -1- (2, 2-difluoroetil) -2-metil-1H-imidazol-4carboxamida; N- ( (S) -1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) -propan-2-il) -1- ( (R) -2-hidroxipropil) -2-metil-1H-imidazol-4

carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -1’-metil-1’H-1, 4’-bipirazol-3-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -1H, 2’H-3, 3’-bipirazol-5-carboxamida; N- ( (S) -1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) -propan-2-il) -1- ( (S) -2-hidroxipropil) -2-metil-1H-imidazol-4

carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -3, 3’-bipiridin-6-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) -propan-2-il) -6- (3, 3-dimetilureido) imidazo[1, 2-a]piridin-2

carboxamida;

(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) -propan-2-il) -6- (metilsulfonamido) imidazo[1, 2-a]piridin-2carboxamida; N- ( (S) -1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -5- (1-hidroxi-2-metilpropil) isoxazol-3

carboxamida;

(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -5- (1, 5-dimetil-1H-pirazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -5- (isoxazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) -propan-2-il) -3- (1H-imidazol-4-il) -1H-pirazol-5-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- (cloropropan-2-il) oxazol-4-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) -propan-2-il) -2- (2-propen-2-il) oxazol-4-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -N5-ciclopropilisoxazol-3, 5-dicarboxamida; (S) -2-bromo-N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) -propan-2-il) -1H-imidazol-4-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -1- (2-metilprop-1-enil) -1H-pirazol-3-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -1-ciclopropil-1H-pirazol-3-carboxamida; N- ( (S) -1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- (1-hidroxietil) -1H-imidazol-4-carboxamida ; (S) -2-acetil-N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) -propan-2-il) -1H-imidazol-4-carboxamida;

(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- (2-hidroxipropan-2-il) -1H-imidazol-4

carboxamida ; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) -propan-2-il) -2-ciclopropil-1-metil-1H-imidazol-4carboxamida;

(S) -N4- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -1H-imidazol-2, 4-dicarboxamida:

ácido 4- (1- (3- ( (S) -1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il-carbamoil) -1H-pirazol-5-il) etoxi) -4ºxobutanoico; (S) -5-cloro-N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-1-il) -propan-2-il) pirazin-2-carboxamida; N- ( (S) -1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -1- ( (S) -2-hidroxipropil) -2-metil-1H-imidazol-4

carboxamida; (S) -1-butil-N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -5- (2-hidroxipropan-2-il) -1H-pirazol-3-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -1’-metil-1’H-1, 4’-bipirazol-3-carboxamida; N- ( (S) -1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -1- ( (R) -2-hidroxipropil) -2-metil-1H-imidazol-4

carboxamida; (S) -2-bromo-N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-1-il) -propan-2-il) -1H-imidazol-4-carboxamida; N- ( (S) -1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -5- (1-hidroxi-2-metilpropil) isoxazol-3-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -1- (2-cianoetil) -2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida; N- ( (S) -1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -1- (1-cianoetil) -2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -1- (2-metilprop-1-enil) -1H-pirazol-3-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -3- (1H-imidazol-4-il) -1H-pirazol-5-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -1-ciclo-propil-1H-pirazol-3-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -1- (6- (dimetilamino) piridin-3-il) -1H-pirazol-3-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -4, 5, 6, 7-tetrahidropirazolo[1, 5-a]piridin-2-carboxamida) ; N- ( (S) -1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- (1-hidroxietil) -1H-imidazol-4-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -2-isopropil-1H-imidazol-4-carboxamida; (S) -2-butil-N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -1-metil-1H-imidazol-4-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- (2-hidroxipropan-2-il) -1-metil-1H-imidazol-4

carboxamida;

(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -1-metil-2- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -1H-imidazol-4carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -2-ciclopropil-1-metil-1H-imidazol-4-carboxamida; (S) -N4- (1- (3- (3-cloro-4-cianofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -1H-imidazol-2, 4-dicarboxamida; (S) -N- (1- (3- (4-ciano-3- (trifluorometil) fenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- (2-hidroxipropan-2-il) oxazol-4-carboxamida

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

9. Compuesto según la reivindicación 1, compuesto que es (S) -N- (2- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propil) -2- (2-hidroxipropan-2-il) oxazol-4-carboxamida; (R) -N- (2- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propil) -2- (2-hidroxipropan-2-il) oxazol-4-carboxamida; (R) -N- (2- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propil) -2- (2-hidroxipropan-2-il) -1H-imidazol-4-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- (2, 2, 2-trifluoroetil) -1H-imidazol-4-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- (trifluorometil) -1H-imidazol-4-carboxamida; N- ( (S) -1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -3- ( (S) -1-hidroxietil) -1, 2, 4-oxadiazol-5

carboxamida;

N- ( (S) -1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -3- ( (R) -1-hidroxietil) -1, 2, 4-oxadiazol-5carboxamida; (S) -N- (2- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propil) -3- (2-hidroxipropan-2-il) -1, 2, 4-oxadiazol-5

carboxamida;

(S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -3- (2-hidroxipropan-2-il) -1, 2, 4-oxadiazol-5carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -2-ciclopropil-1H-imidazol-4-carboxamida; (S) -N4- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -N2, N2-dimetil-1H-imidazol-2, 4-dicarboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- (2-etoxipropan-2-il) -1H-imidazol-4

carboxamida; N- ( (S) -1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- (1-etoxietil) -1H-imidazol-4-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -2- (2-etoxipropan-2-il) oxazol-4-carboxamida; (S) -N- (1- (3- (3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -5- (2-hidroxi-2-metilpropil) -1H-pirazol-3

carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

10. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1, junto con un portador farmacéuticamente aceptable.

11. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en un método para el tratamiento o la prevención de un estado dependiente del receptor de andrógenos, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto.

12. Compuesto para su uso según la reivindicación 11, en el que el estado dependiente del receptor de andrógenos es cáncer de próstata.