Antagonista de receptor de mineralocorticoides y procedimientos de uso.

Un compuesto que es 5-((E)-(3-fluorodibenzo[b,e]oxepin-11(6H)-ilideno)metil)-1-((7R,

8aR)-hexahidro-1Hpirrolo[ 2,1-c][1,4]oxazin-7-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Antagonista de receptor de mineralocorticoides y procedimientos de uso

La presente invención se refiere a compuestos tricíclicos que son útiles como agentes terapéuticos, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, a usos de los compuestos para tratar trastornos fisiológicos en pacientes y a intermedios y a procedimientos útiles en la síntesis de compuestos.

Aldosterona, el mineralocorticoide endógeno primario, promueve reabsorción de sodio o agua y excreción de potasio tras interacción con el receptor de mineralocorticoides (MR). Debido al papel de la aldosterona en mantener equilibrio de electrolitos y de agua, se han usado antagonistas de MR para el tratamiento de numerosos trastornos psicológicos incluyendo hipertensión, hipocalemia, arritmias miocárdicas, síndrome de Bartterr, así como trastornos de hiperaldosteronismo primario y secundario tales como síndrome de Conn. Más recientemente,los antagonistas de MR se han usado en el tratamiento de fallo cardíaco congestivo e inferto de miocardio agudo. Además, los antagonistas de MR han demostrado también efectividad en modelos preclínicos de enfermedad renal y en combinación con terapia estándar para reducir proteinuria en pacientes que sufren de trastornos renales tales como erfermedad renal crónica incluyendo nefropatía diabética.

Sin embargo, antagonistas de MR esteroideos existentes producen efectos concomitantes que limitan su seguridad y/o efectividad. Por ejemplo, la espironolactona no es selectiva y reacciona de forma erizada con otros receptores de hormonas nucleares (por ejemplo el receptor de andrógenos (AR), el receptor de progesterona (PR), o el receptor de glucocorticoides (GR)) que median ambos procesos fisiológicos. La terapia de espironolactona se ha asociado también con hipercalemia así como con disfunción eréctil asociada con ginecomastia, libido reducida, menstruaciones irregulares, así como con alteración gástrica. Eplerenona, aunque selectiva para M en relación con los otros receptores de hormonas nucleares, se ha asociado también con hipercalemia. Así, permanece la necesidad en la técnica de alternativas a la terapia con antagonistas de MR actual.

El objeto de la presente invención es proporcionar una ligando de MR no esteroideo que posea actividad antagonista de MR. Más particularmente, es un objeto proporcionar un antagonista de MR no esteroideo que se una a MR con mayor afinidad en relación a AR, PR y GR. Como una realización más particular, es un objeto de la presente invención proporcionar antagonista de MR no esteroideo que se una a MR con mayor afinidad con respecto a AR, PR y GR y que posea actividad renoprotectora o cardioprotectora potente. Como una realización incluso más particular, es un objeto proporcionar un antagonista no esteroideo que una a MR con mayor afinidad relativa a AR, PR y GR y que posea actividad reno-cardio-protectora potente, pero con una incidencia reducida o probabilidad reducida para producir hipercalemia.

Ligandos de MR tricíclicos son conocidos en la técnica. Por ejemplo los documentos WO 4/52847 y WO 5/66161 divulgan moduladores de receptores de hormonas esteroides tricíclicos que son útiles para tratar trastornos susceptibles de modulación de receptor de mineralocorticoides o modulación de receptor de glucocorticoides. La presente invención se refiere a una dibenzooxepina particular, como se da por Compuesto (I) más adelante, que tiene un perfil de actividad in vitro e in vivo que indica que ello tiene utilidad en el tratamiento de prevención de trastornos responsables de terapia antagonista de receptor de mineralocorticoides.

De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Compuesto (I)

(5-((E)-(3-fluorodibenzo[b,e]oxepin-11(6H)-ilideno)metil)-1-((7R,8aR)-hexahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-7-il)-1H-

benzo[d]imidazol-2(3H)-ona)

Como una realización particular, la presente invención proporciona Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma cristalina.

En otra realización, la presente invención también proporciona Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable

de la misma, para usar en terapia. Adicionalmente, la presente invención proporciona Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento o la prevención de fallo cardíaco congestivo, nefropatía diabética, enfermedad renal crónica, hipertensión, hipocalemia, arritmia miocárdica, síndrome de Bartter, hiperaldosteronismo primario o secundario,o síndrome de Conn. Más particularmente, la invención proporciona Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento o prevención de fallo cardíaco congestivo, hipertensión, nefropatía diabética, o enfermedad renal crónica.

En otra realización, la presente Invención proporciona el uso de Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento o la prevención de fallo cardíaco congestivo, nefropatía diabética, enfermedad renal crónica, hipertensión, hipocalemia, arritmia miocárdica, síndrome de Bartter, hiperaldosteronismo primario o secundarios síndrome de Conn. Más particularmente, la presente invención proporciona el uso de Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de fallo cardíaco congestivo, hipertensión, nefropatía diabética, o enfermedad renal crónica.

Además, la presente Invención proporciona una composición farmacéutica que comprende Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Más particularmente, la presente Invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de fallo cardíaco congestivo, hipertensión, nefropatía diabética, o enfermedad renal crónica que comprende Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en combinación con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. La presente invención también comprende intermedios novedosos y procedimientos útiles para la síntesis del Compuesto (I):

La presente Invención se refiere a sales farmacéuticamente aceptables de Compuesto (I) así como a solvatos de Compuesto (I), o a sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Como tal, cuando se usa en el presente documento, el término "Compuesto (I)" incluye dentro de su significado cualquier solvato del compuesto. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables y de procedimientos para su preparación están dentro del conocimiento de los expertos en la técnica. Véanse por ejemplo, P. Stahl et al., Handbook of Pharmaceutlcal Salts: Properties, Selection and Use," VCHA/Wlley-VCH, (22); Gould, P.L., "Salt selection for baslc drugs," International Journal of Pharmaceutlcs, 33: 21-217 (1986); y Bastin et al. "Salt Selection and Optimizaron Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities," Organlc Process Research and Development, 4: 427-435 (2). Se hace mención particular de la sal tosllato de Compuesto (I), sin embargo, se entiende que la base libre de Compuesto (I) se prefiere.

Los términos "R" y "S" se usan en el presente documento como se usan comúnmente en química orgánica para designar las configuraciones específicas de un centro quiral. Los términos "(±)", "R/S" o "RS" se refirieron a una configuración racémica de un centro quiral. Una lista parcial de prioridades y una discusión de estereoquímica está contenida en "Nomenclatura of Organlc Compounds: Principies and Practice", (J.H. Fletcher, etal., eds., 1974). Como se usa en el presente documento,la designación " " se refiere a un enlace que se proyecta fuera del plano de

la página, mientras que la designación............ " se refiere a un enlace que sobresale hacia atrás fuera del plano de

la página.

Como se apreciará por un experto en la técnica, las moléculas que contienen un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno pueden existir como isómeros geométricos. Se usan comúnmente dos procedimientos para designar los isómeros específicos, el procedimiento "cis-trans" y el procedimiento "E y Z" dependiendo de si los grupos unidos a cada uno de los átomos enlazados por doble enlace son el mismo o diferentes. Una discusión de ¡somería geométrica y la nomenclatura de isómeros específicos se encuentra en el documento March, "Advanced Organic Chemistry", John Wiley & Sons, 1992, Capítulo 4.

El Compuesto (I) se puede formular como parte de una composición farmacéutica.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que es 5-((E)-(3-fluorod¡benzo[b,e]oxep¡n-11(6H)-il¡deno)met¡l)-1-((7R,8aR)-hexahidro-1H- p¡rrolo[2,1-c][1,4]oxazin-7-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es 5-((E)-(3-fluorodlbenzo[b,e]oxepln-11 (6H)-il¡deno)metil)- 5 1-((7R,8aR)-hexahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]oxaz¡n-7-il)-1H-benzo[d]im¡dazol-2(3H)-ona.

3. Un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 para su uso en terapia.

4. Un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 para su uso en el tratamiento de fallo cardíaco congestivo, hipertensión, nefropatfa diabética, o enfermedad renal crónica.

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal de acuerdo con una cualquiera de las 1 reivindicaciones 1 a 2 y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5 que comprende un agente terapéutico adicional.