Acetamidas sustituídas con N-(hetero)aril,2-(hetero)arilo para uso como moduladores de señalización de Wnt.

Un compuesto que tiene la fórmula (1) o (2):**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde:

el anillo E es un arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido;

A1 y A2 son independientemente un C1-5 heterociclo, quinolinilo, o un heteroarilo seleccionado del grupo**Fórmula**

en donde cualquier heterociclo de A1 y A2 puede ser opcionalmente sustituido con -LC(O)R10;

B es benzotiazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 grupos de R6;

X1, X2, X3 y X4 son independientemente CR7 o N;

Y es fenilo, tiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo;

Z es arilo, C1-5 heterociclo, o un heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S;

cada Y y Z son opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos R6;

R1 y R5 son independientemente H o C1-6 alquilo;

R2 y R3 son H;

R4 es hidrógeno, halo, ciano, C1-6 alcoxi, -C(O)CH3,o a C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con halo, alcoxi o amino; R6 es hidrógeno, halo, C1-6 alcoxi, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo o C2-6 alquinilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con halo, amino, hidroxilo, alcoxi o ciano; CN, -L-W, NR8R9, -L-C(O)R10, -L-C(O)OR10, -LC( O)NR8R9, OR10; -L-S(O)2R10 o-L-S(O)2NR8R9;

R7 es H, halo, C1-6 alcoxi, ciano, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con halo, amino, hidroxilo, alcoxi o ciano;

NR8R9, -L-C(O)R10, -L-C(O)NR8R9, OR10; -L-S(O)2R10 o -L-S(O)2NR8R9;

R8 y R9 son independientemente H, -L-W, o C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo o C2-6 alquinilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con halo, amino, hidroxilo, alcoxi o ciano; o R8 y R9 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo;

R10 es H, -L-W, o C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo o C2-6 alquinilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con halo, amino, hidroxilo, alcoxi o ciano;

L es un enlace o (CR2)1-4 en donde R es H o C1-6 alquilo;

W es C3-7 cicloalquilo, C1-5 heterociclo, arilo o heteroarilo;

m es 0-4;

n es 0-3;

p es 0-2; y los derivados N-óxido de los mismos.

Acetamidas sustituídas con N- (hetero) aril, 2- (hetero) arilo para uso como moduladores de señalización de Wnt

Referencia cruzada con solicitudes relacionadas Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de los Estados Unidos número de serie 61/156, 599, presentada el 2 de marzo 2009; y de la solicitud provisional de los Estados Unidos número de serie 61/245, 187, presentada el 23 de septiembre 2009;

Campo técnico

La presente invención se relaciona con compuestos útiles para la modulación de la ruta de señalización Wnt.

Antecedentes La familia de genes Wnt codifica una clase grande de proteínas secretadas relacionadas con el proto-oncogéno Int1/Wnt1 y Drosophila no alada ("Wg") , un homólogo de Wnt1 de Drosophila (Cadigan et al. (1997) Genes & Development 11:3286-3305) . Las Wnt son expresadas en una variedad de tejidos y órganos y desempeñan un papel importante en muchos procesos del desarrollo, incluyendo la segmentación en Drosophila; desarrollo del endodermo en C. elegans; y el establecimiento de la polaridad de extremidades, la diferenciación de la cresta neural, la morfogénesis del riñón, la determinación del sexo, y el desarrollo del cerebro en los mamíferos (Parr, et al. (1994) Curr. Opinion Genetics & Devel. 4:523-528) . La ruta Wnt es un regulador maestro en el desarrollo de los animales, tanto durante la embriogénesis como en el organismo maduro (Eastman, et al. (1999) Curr Opin Cell Biol 11: 233240; Peifer, et al. (2000) Science 287: 1606-1609) .

Las señales de Wnt son transducidas por la familia Frizzled ("Fz") de siete receptores de dominio transmembrana (Bhanot et al. (1996) Nature 382:225-230) . Los ligandos Wnt se enlazan con Fzd, y al hacerlo, activan la proteína citoplasmática Dishevelled (Dvl-1, 2 y 3 en humanos y ratones) (Boutros, et al. (1999) Mech Dev 83: 27-37) y fosforilan LRP5/6. Por lo tanto se genera una señal, la cual previene la fosforilación y degradación de Armadillo/β (beta) catenina, que a su vez conduce a la estabilización de la β-catenina (Perrimon (1994) Cell 76: 781784) . Esta estabilización es ocasionada por la asociación de Dvl con axina (Zeng et al (1997) Cell 90:181-192) , una proteína supercóntigo que trae diversas proteínas juntas, incluyendo GSK3, APC, CK1, y la β-catenina, para formar el complejo de destrucción de la β-catenina.

La ruta del receptor de proteína Frizzled de tipo no alado (Wnt) involucra importantes genes reguladores que llevan polimorfismos asociados con carcinomas primarios. En el curso de la señalización en dirección 3’, los acumulados de β-catenina citosólica, translocan en el núcleo, y luego potencian la expresión génica mediante complejación con otros factores de transcripción Uthoff et al., Mol Carcinog, 31:56-62 (2001) . En ausencia de señales de Wnt, la βcatenina citosólica libre es incorporada en un complejo que consiste de Axina, el producto génico de la poliposis adenomatosa coli (APC) , y glicógeno sintasa quinasa (GSK) -3β. La fosforilación conjuncional de Axina, APC, y βcatenina por GSK-3β designa la β-catenina para la ruta de la ubiquitina y la degradación por los proteasomas Uthoff et al. Mol Carcinog, 31: 56-62 (2001) ; Matsuzawa et al, Mol Cell, 7:915-926 (2001) .

Disheveled (Dvl) es un mediador positivo de la señalización de Wnt posicionado en dirección 3’ de los receptores frizzled y en dirección 5’ de β-catenina. El GSK-3 fosforila varias proteínas en la ruta Wnt y es instrumental en la regulación en dirección 3’ de pcatenina. Las mutaciones en el gen APC son un evento de iniciación tanto para la tumorigénesis colorrectal esporádica como para la hereditaria. Los mutantes de APC son relevantes en la tumorigénesis, puesto que la proteína aberrante es una parte integral de la cascada de señalización de Wnt. El producto proteico contiene varios dominios funcionales que actúan como sitios de unión y de degradación de la βcatenina. Las mutaciones que se producen en el segmento amino-terminal de la β-catenina usualmente están involucradas en la degradación mediada por ubiquitina dependiente de la fosforilación y así, estabilizan la βcatenina. Cuando se estabiliza el acumulado de catenina citoplasmática, se transloca al núcleo que interactúa con el grupo de alta movilidad de Tcf/Lef de factores de transcripción que modulan la expresión de oncógenos tales como c-myc.

Se sabe que la señalización de Wnt/β-catenina promueve la supervivencia celular en diversos tipos de células Orford et al., J Cell Biol, 146:855-868 (1999) ; Cox et al., Genetics, 155:1725-1740 (2000) ; Reya et al., Immunity, 13:15-24 (2000) ; Satoh et al., Nat Genet, 24:245-250 (2000) ; Shin et al., Journal of Biological Chemistr y , 274:2780-2785 (1999) ; Chen et al., J Cell Biol, 152:87-96 (2001) ; Ioannidis et al., Nat Immunol, 2:691-697 (2001) . También se cree que la ruta de señalización de Wnt está asociada con el desarrollo y/o la progresión de tumores (Polakis et al., Genes Dev, 14:1837-1851 (2000) ; Cox et al.. Genetics, 155:1725-1740 (2000) ; Bienz et al., Cell, 103:311-320 (2000) ; You et al., J Cell Biol, 157:429-440 (2002) ) . La activación aberrante de la ruta de señalización de Wnt está asociada con una variedad de cánceres humanos, que se correlaciona con la sobreexpresión o amplificación de c-Myc (Polakis et al., Genes Dev, 14:1837-1851 (2000) ; Bienz et al., Cell, 103:311-320 (2000) ; Brown et al., Breast Cancer Res, 3:351-355 (2001) ; He et al., Science, 281:1509-1512 (1998) ; Miller et al., Oncogene, 18:7860-7872

(1999) . Además, c-Myc fue identificado como uno de los objetivos transcripcionales de la β-catenina/TCF en células de cáncer colorrectal (He et al., Science, 281:1509-1512 (1998) : de La Coste et al., Proc Natl Acad Sci USA, 95:8847-8851 (1998) ; Miller et al., Oncogene, 18:7860-7872 (1999) ; You et al., J Cell Biol, 157:429-440 (2002) ) .

Así, existe una necesidad de agentes y métodos que modulen la ruta de señalización de Wnt, tratando de este modo, diagnosticar, prevenir y/o mejorar trastornos relacionados con la señalización de Wnt. Divulgación de la invención La presente invención se relaciona con composiciones y métodos para modular la ruta de señalización de Wnt. En un aspecto, la presente invención provee un compuesto que tiene la Fórmula (1) o (2) :

o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en donde:

el anillo E es un arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido A1 y A2 son independientemente un C1-5 heterociclo, quinolinilo, o un heteroarilo seleccionado de: [0014]

en donde cualquier heterociclo de A1 y A2 puede ser opcionalmente sustituido con -LC (O) R10; 15 en donde el nitrógeno puede ser opcionalmente oxidado (véase, por ejemplo, el compuesto 156 de la tabla 1) . B es benzotiazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 grupos de R6

; X1, X2, X3 y X4 son independientemente CR7 o N; Y es fenilo o un heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S;

Z es arilo, C1-5 heterociclo, o un heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S; cada Y y Z son opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos R6; R1 y R5 son independientemente H o C1-6 alquilo; R2 y R3 son independientemente H, C1-6 alquilo o halo; 25 R4 es halo, ciano. C1-6 alcoxi, o a C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con halo, alcoxi o amino;

R6 es hidrógeno, halo, C1-6 alcoxi, -S (O) 2R10 , -C (O) OR10 , -C (O) R10 , -C (O) NR8R9, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo o C2-6 alquinilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con halo, amino, hidroxilo, alcoxi o ciano; halo, CN, -L-W, NR8R9, -L-C (O) R10, -L-C (O) OR10, -L-C (O) NR8R9, OR10; -L-S (O) 2R10 o -L-S (O) 2NR8R9;

R7 es H, halo, C1-6 alcoxi, -L-S (O) 2R10, ciano, C1-6 alcoxi, C1-6alquilo, opcionalmente sustituido con halo, amino, 5 hidroxilo, alcoxi o ciano; NR8R4, -L-C (O) R10, -L-C (O) NR8R9, OR10; -L-S (O) 2R10 o -L-S (O) 2NR8R9;

R8 y R9 son independientemente H, -L-W, o C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo o C2-6 alquinilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con halo, amino, hidroxilo, alcoxi o ciano; o R8 y R9 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo;

R10

es H, -L-W, o C1-6 alquilo, C2-6alquenilo o C2-6 alquinilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente 10 sustituido con halo, amino, hidroxilo, alcoxi o ciano; L es un enlace o (CR2) 1-4 en donde R es H o C1-6 alquilo; W es C3-7 cicloalquilo, C1-5 heterociclo, arilo o heteroarilo; m es 0-4; n es 0-3; y p es 0-2; y los solvatos, hidratos, derivado de N-óxido o profármacos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula (1) o (2) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: el anillo E es un arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; A1 y A2 son independientemente un C1-5 heterociclo, quinolinilo, o un heteroarilo seleccionado del grupo

en donde cualquier heterociclo de A1 y A2 puede ser opcionalmente sustituido con -LC (O) R10;

B es benzotiazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 grupos de R6

;

X1, X2, X3 y X4 son independientemente CR7 o N;

Y es fenilo, tiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo;

Z es arilo, C1-5 heterociclo, o un heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O

y S; 15 cada Y y Z son opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos R6;

R1 y R5 son independientemente H o C1-6 alquilo;

R2 y R3 son H;

R4 es hidrógeno, halo, ciano, C1-6 alcoxi, -C (O) CH3, o a C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con halo, alcoxi o amino;

R6

es hidrógeno, halo, C1-6 alcoxi, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo o C2-6 alquinilo, cada uno de los cuales puede ser 20 opcionalmente sustituido con halo, amino, hidroxilo, alcoxi o ciano; CN, -L-W, NR8R9, -L-C (O) R10, -L-C (O) OR10, -LC (O) NR8R9, OR10; -L-S (O) 2R10 o-L-S (O) 2NR8R9;

R7 es H, halo, C1-6 alcoxi, ciano, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con halo, amino, hidroxilo, alcoxi o ciano; NR8R9, -L-C (O) R10, -L-C (O) NR8R9, OR10; -L-S (O) 2R10 o -L-S (O) 2NR8R9;

R8 y R9 son independientemente H, -L-W, o C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo o C2-6 alquinilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con halo, amino, hidroxilo, alcoxi o ciano; o R8 y R9 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo;

R10

es H, -L-W, o C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo o C2-6 alquinilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con halo, amino, hidroxilo, alcoxi o ciano; L es un enlace o (CR2) 1-4 en donde R es H o C1-6 alquilo; W es C3-7 cicloalquilo, C1-5 heterociclo, arilo o heteroarilo; m es 0-4; 10 n es 0-3; p es 0-2; y los derivados N-óxido de los mismos.

2. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto es de Fórmula (3) o Fórmula (4) :

en donde R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4, A1, A2, Z y R6 son como se define en la reivindicación 1.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es fenilo, piridinilo, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirazol o 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-2 grupos R6 y R6 es como se define en la reivindicación 1.

4. El compuesto de la reivindicación 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es fenilo,

piridazina, pirimidina, pirazina, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirazol o 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-2 grupos R6 y R6 es como se define en la reivindicación 1.

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A1 y A2 son independientemente morfolinilo, piperazinilo, quinolinilo,

o un heteroarilo seleccionado del grupo:

en donde cualquier heterociclo de A1 y A2 puede ser opcionalmente sustituido con -C (O) CH3; R4 y n son como se define en la reivindicación 1.

6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo E es fenilo, piridilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales opcionalmente sustituido con R7.

7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 es H, halo, ciano, C1-6 alcoxi, -S (O) 2R10, o un C1-6 alquilo opcionalmente halogenado.

8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en 10 donde R1, R2 y R3 son H.

9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 y R6 son seleccionados independientemente de hidrógeno, halo, metilo, trifluorometilo y -C (O) CH3.

10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde dicho compuesto es seleccionado de:

2. (2- (2’, 3-dimetil-2, 4’-bipiridin-5-il) acetamido) -5- (pirazin-2-il) piridina 1-óxido; 2’, 3-dimetil-5- (2-oxo-2- (5- (pirazin-2il) piridin-2-ilamino) etil) -2, 4’-bipiridina 1’-óxido o un sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

11. El compuesto de la reivindicación 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto es 12. Un compuesto seleccionado de N- (6-metoxibenzo[d]tiazol-2-il) -2- (3- (piridin-4-il) fenil) acetamida; N- (6-fenilpiridin3-il) -2- (3- (piridin-4-il) fenil) acetamida; 2- (3- (2-metilpiridin-4-il) fenil) -N- (6-fenilpiridin-3-il) acetamida; N- (6-fenilpiridin-3il) -2- (3- (piridazin-4-il) fenil) acetamida; 2- (3- (2-metoxipiridin-4-il) fenil) -N- (6-fenilpiridin-3-il) acetamida; N- (5- (410 acetilpiperazin-1-il) piridin-2-il) -2- (3- (2-metilpiridin-4-il) fenil) acetamida; 2- (3- (2-metilpiridin-4-il) fenil) -N- (4- (piridazin-3il) fenil) acetamida; 2- (3- (2-metilpiridin-4-il) fenil) -N- (4- (pirazin-2-il) fenil) acetamida; 2- (3- (2-metilpiridin-4-il) fenil) -N- (6 (pirazin-2-il) piridin-3-il) acetamida; 2- (2’-metil-2, 4’-bipiridin-6-il) -N- (6-fenilpiridin-3-il) acetamida; 2- (2’-metil-2, 4’bipiridin-4-il) -N- (6-fenilpiridin-3-il) acetamida; 2- (4-ciano-3- (2-metilpiridin-4-il) fenil) -N- (6-fenilpiridin-3-il) acetamida; N (5- (4-acetilpiperazin-1-il) piridin-2-il) -2- (4-ciano-3- (2-metilpiridin-4-il) fenil) acetamida; 2- (2’-metil-2, 4’-bipiridin-4-il) -N

(5- (pirazin-2-il) piridin-2-il) acetamida; N- (5- (4-acetilpiperazin-1-il) piridin-2-il) -2- (2’-metil-2, 4’-bipiridin-4-il) acetamida; N (5- (4-acetilpiperazin-1-il) piridin-2-il) -2- (2-ciano-2’-metil-3, 4’-bipiridin-5-il) acetamida; y

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

13. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo fisiológicamente aceptable.

14. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la reivindicación 13, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por Wnt.

15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 5 para uso en un método de tratamiento de un trastorno mediado por Wnt.

16. El uso de la reivindicación 14 o el compuesto para uso en un método de tratamiento de la reivindicación 16, en donde el trastorno mediado por Wnt es queloides, fibrosis, proteinuria, rechazo del injerto renal, osteoartritis, enfermedad de Parkinson, edema macular cistoide, retinopatía, degeneración macular o un trastorno proliferativo celular asociado con la actividad de señalización de Wnt aberrante.

17. El uso o el compuesto para el uso en un método de tratamiento de la reivindicación 16, en donde dicho trastorno es un trastorno proliferativo celular asociado con la actividad de la señalización de Wnt aberrante seleccionado de entre el grupo de cáncer colorrectal, carcinoma colorrectal, cáncer de seno, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer de esófago, carcinoma de células escamosas de esófago, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer gástrico, cáncer de páncreas, leucemia, linfoma, neuroblastoma, retinoblastoma, sarcoma,

osteosarcoma, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, tumor cerebral, tumor de Wilm, carcinoma de células basales, melanoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer cervical y cáncer de próstata.

18. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la reivindicación 13, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tratable mediante la inhibición de la señalización de Wnt.