UTILIZACIÓN DE DERIVADOS BICÍCLICOS DE 1-DESOXIGALACTONOJIRIMICINA EN LA PREPARACIÓN DE UN MEDICAMENTO PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES RELACIONADAS CON BETA-ENZIMAS GALACTOSIDASAS LISOSÓMICAS MUTANTES HUMANAS.

La presente invención se refiere a un uso de un compuesto de fórmula (I)

****IMAGEN****

o una de sus sales,

donde:

R representa una cadena alifática, lineal o ramificada, que se selecciona del grupo que consiste en cadena hidrocarbonada saturada C1-C16, y cadena hidrocarbonada insaturada C2-C16,

en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con enzimas β galactosidasas lisosómicas mutantes en humanos.

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201232024.

Solicitante: CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTIFICAS.

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: YOSHIYUKI, SUZUKI, ORTIZ MELLET,CARMEN, GARCIA FERNANDEZ,JOSE MANUEL, EIJI,Nanba, KATSUMI,Higaki.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D513/04 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 513/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por los grupos C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 499/00 - C07D 507/00. › Sistemas orto-condensados.
UTILIZACIÓN DE DERIVADOS BICÍCLICOS DE 1-DESOXIGALACTONOJIRIMICINA EN LA PREPARACIÓN DE UN MEDICAMENTO PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES RELACIONADAS CON BETA-ENZIMAS GALACTOSIDASAS LISOSÓMICAS MUTANTES HUMANAS.

Fragmento de la descripción:

Sector y objeto de la invención La presente invención va dirigida al seclor farmacéutico, con aplicaciones destinadas al tratamiento de enfermedades de almacenamiento lisosomal relacionadas con mutaciones de la 13-glucosidasa ácida lisosÓmica. El objeto de la invención es el uso de un compuesto de fórmula (1)

Hotl~N R

HO .

OH

o una de sus sales, donde: R representa una cadena alifática, lineal o ramificada, que se selecciona del grupo que consiste en cadena hidrocarbonada saturada C1-C 16 . y cadena hidrocaroonada insaturada C2""CI6, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades relacionadas con 13-enzimas galactosidasas lisosómicas mutantes humanas.

Estado de la técníca Los trastornos de almacenamiento lisosóm ico son un grupo de enfermedades resultantes del metabolismo anormal de varios sustratos que no se degradan y se acumulan en los lisosomas, conduciendo a una serie de fenotipos que incluyen megalovisceralia, patologias neurológicas, lesiones esqueléticas y muerte prematura. Estas enfermedades son el resultado de mutaciones en los genes que codifican enzimas implicadas en el proceso de degradación. Actualmente sólo hay disponibles terapias sintomáticas para estos enfermos, diferenciandose dos estrategias terapéuticas: la terapia de reducción de sustrato, basada la inhibición de la producción de sustrato usando inhibidores de las enzimas implicadas en su biosintesis, y la terapia de reemplazamiento enzimatico, basada en la administración exógena de enzimas activas recombinantes. Para el trastorno de almacenamiento lisosómico mas predominante, la enfermedad de Gaucher, esta terapia cuesta entre 100.000 y 750.000 dólares al año, y no es muy eficaz para los casos que muestran implicación del sistema nervioso central.

Dentro de este tipo de patologías de almacenamiento lisosómico, la deficiencia heredita ria de p-galactosidasa ácida lisosómica (p-galactosidosis) , causa dos enfermedades clinicamente distintas en seres humanos, la gangliosidosis GM1 y la enfermedad de Morquio B. Ambas son el resultado de mutaciones en el gen GLB1 que conducen a un plegamiento proteico erróneo. El modo de herencia es recesivo autosómico. La gangliosidosis GM1 es una enfermedad neurosomática generalizada que aparece principalmente en la primera infancia, y raramente en la niñez o en adultos jóvenes. La enfermedad de Morquio B es una rara enfermedad ósea sin implicación del sistema nervioso central. En pacientes con estos fenotipos clínicos se acumulan glicoconjugados con restos de p-galactosa terminales en los tejidos y orina. El gangliósido GM1 y su derivado asiálico GA1 se acumulan en el cerebro en el caso de la gangliosidosis GM1 . Tanto en pacientes con gangliosidosis GM1 como en pacientes que padecen la enfermedad de Morquio B se detectan altas cantidades de oligosacáridos derivados de sulfato de queratano o glicoprote¡nas en órganos viscerales y orina. Se han identificado más de 160 mutaciones puntuales diferentes en el gen que codifica la Il-galactosidasa. Las mutaciones conducen a defectos significativos en el plegamiento de la proteína durante la traducción en el ret¡culo endoplasmatico, dando como resultado una reducción del transporte de la enzima al lisosoma (degradación mediada por la maquinaria celular de cont rol de calidad) . La forma cHnica de la enfermedad depende de la mutación en la p-galactosidasa ácida que presenta el enfermo, y su gravedad se relaciona con la actividad enzimatica residual.

La terapia de reemplazamiento enzimático para los casos en los que el sistema nervioso central se ve afectado presenta una eficacia baja o nula, ya que las enzimas recombinantes no atraviesan la barrera hematoencefálica. De este modo, existe un gran numero de pacientes para los cuales no existe tratamiento o la efectividad del mismo es muy baja.

En los últimos años se ha descrito que algunos inhibidores de estas enzimas glicosidasas son capaces de unirse al sitio activo y estabilizar el plegamiento apropiado, pudiendo actuar como ·chaperonas farmacológicas" que ES 2 472 115 A2

facilitan el transporte de la forma calaliticamenle activa a los lisosomas. De este modo, el desarrollo de compuestos con actividad de chaperonas farmacológica se ha postulado como una posible estrategia terapéutica para el tratamiento de enfermedades de almacenamiento li5050mal, y de particular interés para aquellas manifestaciones cl ínicas de la enfermedad que involucran al sistema nervioso cenlral.

Algunos alcaloides polihidroxilados naturales y sintéticos estructuralmente relacionados con los azucares (glicomimélicos) que incorporan un nitrógeno endocíclico de tipo amina (hibridación Sp3) exhiben una actividad inhibidora significativa frente a glicosidasas. En algunos casos, se ha demostrado que estos compuestos usados a concentraciones subinhibidoras actúan como chaperonas de I}-galactosidasa mutantes responsables de la enfennedad de gangliosidosis GM1 y de Morquio B (US 2006f0100241 ; W02004/037373) . Sin embargo, estos tipos de compuestos se comportan en general como inhibidores de glicosidasas de amplio espectro, inhibiendo simultáneamente varias glicosidasas, lo que representa un inconveniente serio para aplicaciones clínicas. Esta falta de selectividad de acción frente a glicosidasas ha sido corregida con el desarrollo de compuestos donde el nitrógeno endocíclico de tipo amina se ha transfonnado en un nitrógeno de tipo pseudoamida (como por ejemplo,

un grupo carbamato, tiocarbamato, isourea, isotiourea, urea, tiourea o guanidina) , con hibridación Sp2 (en adelante, iminoazúcares Sp2) . De este modo, se han desarrollado iminoazúcares Sp2 de notable actividad chaperona y que muestran gran selectividad frente a p-glucocerebrosidasa, a-galactosidasa o I}-galactosidasa (W02010046517A1; C. Ortiz Mellet, J. M. García Femández, Y. Suzuki, et al., Chem. Commun., 2012, 48, 65146516)

Compuestos derivados de valienamina como N-octil-4-epi-¡3-valienamina (NOEV) , que no presenta estructura quimica de iminoazúcar, también han demostrado actuar como chaperonas farmacológicas para enzimas mutantes responsables de estas enfennedades de almacenamiento lisosómico.

Un problema con el que se encuentra esta estrategia terapeútica basada en el uso de chaperonas fannacológicas para el tratamiento de la enfermedad de Morquio B y de la Gangliosidosis GM1 es que los compuestos conocidos hasta la fecha son efectivos para un número reducido de mutaciones en el gen que codifica la ¡3-galactosidasa. Por tanto, y dada la gran variabilidad de las mismas que presentan los enfermos, es necesario el desarrollo de compuestos que tengan un amplio espectro de acción respecto a estas mutaciones para posibilitar el desarrollo de medicamentos de uso generalizado.

Existe, por la tanto, la necesidad de desarrollar moléculas con una alta especificad de unión a la ¡3-galactosidasa, con una elevada relación de actividad chaperona frente a actividad inhibidora y que sean efectivas para un amplio espectro de enzimas p-galactosidasas mutantes.

Si bien se han descrito tanto iminoazúcares como iminoazúcares Sp2 con actividad como chaperonas farmacológicas frente a mutantes de la ¡3-galactosidasa asociados a las enfermedades de gangliosidosis GM1 y de Morquio B conteniendo en su estructura un anillo de piperidina polihidroxilado con un patrón de sustitución que corresponde con el de la D-glucosa o la D-galactosa (es decir, son derivados de la nojirimicina o de la galacto nojirimicina) , no existian datos que pennitiesen predecir que derivados biciclicos de 1desoxigalactonojirimicina pudieran actuar como chaperonas efectivas de amplio rango de mutantes, incluyendo mutaciones para las que no se conocían compuestos con actividad chaperona.

Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula general (1) o una de sus sales OH

dónde R representa una cadena alifática, lineal o ramificada, que se selecciona del grupo que consiste en cadena hidrocarbonada saturada Cl-C1S, y cadena hidrocarbonada insaturada C2-C 16, para la elaboración de un medicamento destinado al tratamiento de la deficiencia de la forma activa de la enzima p-galactosidasa en el ser humano, que se relaciona con enfennedades tales como la gangliosidosis GM1 y la 55 enfennedad de Morquio B.

En la presente invención se ha encontrado que compuestos bicicl icos condensados (seis miembrosfcinco miembros) derivados de 1-desoxigalactonojirimicina en los que el átomo de nitrógeno cabeza de puente fonna ES 2 472 115 A2

parte de un grupo funcional isotiourea que, a su vez, porta un sustiluyente de naturaleza hidrófoba, se comportan como inhibidores especificas de la ~-galaclosidasa lis050mal...

 


Reivindicaciones:

1. Uso de un compuesto de fórmula (1)

OH

o una de sus sales, donde: R representa una cadena alifática. lineal o ramificada, que se selecciona del grupo que consiste en cadena hidrocarbonada saturada e1-C16, y cadena hidrocarbonada insaturada e2-C16,

en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfennedades relacionadas con enzimas I}galactosidasas lisosómicas mutanles en humanos.

2. Uso de un compuesto se fórmula general (1) según la reivindicación 1, caracterizado porque R es una cadena hidrocarbonada saturada e 1-C16.

3. Uso de un compuesto de fórmula general (1) segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R es una cadena hidrocarbonada lineal.

4. Uso de un compuesto de según la reivindicación 3, caracterizado porque dicho compuesto es 5N, 6S- (N'20 butilimi nometiliden ) -6-tio-1-desoxigalactonojirimicina.

5. Uso de un compuesto de fórmula general (1) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad Morquio B en humanos.

6. Uso de un compuesto de fórmula general (1) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad Gangliosidosis GM1 en humanos.

7. Uso de un compuesto de fórmula general (1) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con enzimas ~30 galactosidasas lisosómicas mutantes humanas seleccionadas entre algunos de los siguientes mutantes: G190D, R201C, R201H, V216A, D332N, Y444C, R457Q, R590H, 151T, R148T, L155R, R208C, D214Y, C230Y, L264S, N266S, W273R, K346N, S434L, G438E, R482H, D491Y, E632G Y D640E.

8. Uso de un compuesto de fórmula general (1) según la reivindicación 7, caracterizado porque las enzimas~

galactosidasas lisosómicas mutantes humanas se seleccionan entre algunos de los siguientes mutantes: 151T, R148T, L 155R, R208C, D214Y, C230Y, L264S, N266S, W273R, K346N, S434L, G438E, R482H, D491Y, E632G Y D640E.

9. Composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades relacionadas con enzimas ~-galactosidasas 40 lisosómicas mutantes en humanos que comprende un compuesto de fórmula general (1)

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 9, caracterizada porque que adicionalmente comprende otro principio activo.

11. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 9 y 10 caracterizada porque comprende un vehículo farmaceuticamente aceptable.


 

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