Uso de derivados de sulfamida heterocíclica benzo - fusionada para el tratamiento de la ansiedad.

Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

para su uso en un método de tratamiento de la ansiedad o un trastorno relacionado, en el que la ansiedad o trastorno relacionado se selecciona del grupo que consiste en trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés postraumático, trastorno obsesivo - compulsivo, fobia social (también conocida como trastorno de ansiedad social), fobia específica, trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin antecedentes de trastorno de pánico y trastorno de ansiedad inducido por el abuso de sustancias **Fórmula**

donde R1 y R2 se seleccionan independientemente cada uno del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;

a es un número entero de 1 a 2; **Fórmula**

se selecciona entre el grupo que consiste en **Fórmula**

donde b es un número entero de 0 a 4; y en el que c es un número entero de 0 a 2;

cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno y alquilo inferior;

siempre que cuando **Fórmula**

Uso de derivados de sulfamida heterocíclica benzo - fusionada para el tratamiento de la ansiedad CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al uso de derivados de sulfamida heterocíclica benzo - fusionada para el tratamiento de la ansiedad y trastornos relacionados que incluyen trastorno de ansiedad generalizada, trastorno por estrés agudo, trastorno por estrés postraumático, trastorno obsesivo - compulsivo, fobia social, fobia específica, trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, trastorno de ansiedad debido a la condición médica general, por el trastorno de ansiedad inducido por el abuso de sustancias y trastorno diferente de ansiedad no especificado.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los trastornos de ansiedad, las enfermedades psiquiátricas de mayor prevalencia en la población, están presentes en el 15 al 2 % de los pacientes que acuden a las consultas médicas. La ansiedad, definida como una sensación subjetiva de inquietud, temor o aprensión, puede indicar un proceso psiquiátrico primario o formar parte de, o reacción a, una enfermedad médica primaria. Los trastornos primarios de ansiedad se clasifican de acuerdo con su duración, evolución y la existencia y naturaleza de los factores desencadenantes.

Los pacientes con trastorno de ansiedad generalizada (TAG) tienen una preocupación persistente, excesiva, y / o no realista asociada con la tensión muscular, dificultad para concentrarse, hiperreactividad del sistema nervioso autónomo, sensación de estar "al límite" o inquietud e insomnio. El trastorno suele comenzar antes de los 2 años, y pueden encontrarse antecedentes de miedos infantiles e inhibición social. La prevalencia de vida del TAG es del 5 al 6 %; el peligro es mayor en parientes de primer grado de pacientes diagnosticados. Como dato interesante, estudios de familias indican que el TAG y el trastorno de pánico se segregan de manera independiente. Más del 8 % de los pacientes con TAG también sufren de gran ansiedad y trastornos relacionados, distimia, o fobia social. El abuso de sustancias comórbido es frecuente en estos pacientes, en especial de alcohol y / o sedantes / hipnóticos. Los pacientes con TAG se preocupan en exceso por temas nimios, con repercusiones en su vida; a diferencia del trastorno de pánico, las quejas sobre dificultades respiratorias, palpitaciones y taquicardia son relativamente raras.

Una combinación de intervenciones farmacológica y psicoterapéutica es la más eficaz en el tratamiento de la ansiedad, aunque es raro el alivio completo de los síntomas. Suele estar indicado un ciclo breve de benzodiazepina, preferiblemente lorezapam, oxazepam o temazepam. La administración se inicia generalmente con la menor dosis posible y se prescribe en función de las necesidades según los síntomas. Las benzodiazepinas difieren entre su potencia de miligramos por kilogramo, la vida media, la liposolubilidad, las rutas metabólicas, y la presencia de metabolitos activos. Los agentes liposolubles que se absorben con rapidez, tales como diazepam, tienen un comienzo rápido de acción y mayor potencial de abuso. En general, las benzodiazepinas no pueden prescribirse durante > 4 a 6 semanas debido a la aparición de la tolerancia y el riesgo de abuso y de dependencia. Es necesario también advertir a los pacientes que el uso concomitante de alcohol o de otros fármacos sedantes puede ser neurotóxico y dificultar su capacidad funcional.

Los efectos perjudiciales de las benzodiacepinas suelen ser paralelos a sus vidas medias respectivas. Los agentes de acción más prolongada, tales como diazepam, clordiazepóxido, flurazepam y clonazepam, tienden a acumular metabolitos activos, con sedación resultante, alteración cognitiva, y rendimiento psicomotor pobre. Los compuestos de acción más breve, tales como alprazolam y oxazepam, pueden producir ansiedad diurna, insomnio matutino precoz, y, cuando se interrumpen, ansiedad e insomnio de rebote. Aunque los pacientes desarrollan una tolerancia a los efectos sedantes de las benzodiacepinas, es menos probable que se habitúen a los efectos psicomotores secundarios. La retirada de las benzodiazepinas de vida media más larga puede llevarse a cabo mediante la reducción gradual y progresiva de la dosis (1 % cada 1 a 2 semanas) durante 6 a 12 semanas. Por lo general, la interrupción de las benzodiacepinas de acción más breve es más difícil en los pacientes. Los médicos pueden necesitar cambiar a un paciente una benzodiazepina con una vida media más larga o utilizar una medicación adyuvante, tal como un bloqueador beta o carbamazepina, antes de intentar la suspensión de la benzodiazepina. Las reacciones de abstinencia varían en gravedad y duración; pueden incluir ansiedad y trastornos relacionados, ansiedad, delirio, letargo, sudoración, tinnitus, hiperreactividad del sistema nervioso autónomo, movimientos involuntarios, y, en raras ocasiones, convulsiones.

Un tratamiento alternativo es la buspirona. La buspirona es un agente ansiolítico no benzodiazepínico. No es sedante, no produce tolerancia o dependencia, no interactúa con los receptores de las benzodiazepinas o alcohol, y carece de potencial de desinhibición o abuso. Sin embargo, necesita varias semanas para hacer efecto y requiere tres dosis diarias. Los pacientes que antes eran sensibles a una benzodiazepina es poco probable que evaluaran la buspirona como igualmente efectiva, pero los pacientes con lesiones cerebrales o demencia que presentan síntomas de ansiedad y / o agitación pueden responder bien a este agente.

La administración de benzodiazepinas a pacientes geriátricos requiere precauciones especiales. Estos pacientes aumentan la absorción del fármaco; disminuyen el metabolismo hepático, unión a proteínas, y excreción renal; y aumento del volumen de distribución. Estos factores, junto con la probable presencia de enfermedades médicas comórbidas y medicamentos, incrementan drásticamente la probabilidad de toxicidad. El retraso psicomotor yatrógeno puede dar lugar a caídas y fracturas, estados de confusión, o accidentes de tráfico. Si se utilizan los agentes de esta clase se debería de comenzar con la dosis más baja posible, y los efectos deben ser vigilados estrechamente. Las benzodiazepinas también están contraindicadas en el embarazo y la lactancia.

Los anticonvulsivantes con propiedades GABAérgicas pueden ser eficaces también contra la ansiedad. Gabapentic, oxcarbazepina, tiagabina, pregabalina y divalproex, han mostrado algún beneficio en diversos síndromes relacionados con la ansiedad. Los agentes que se dirigen selectivamente a los subtipos de receptores de GABAa se encuentran actualmente en desarrollo; y se espera que estos carezcan de propiedades sedantes, de alteración de la memoria, y adictivas de las benzodiazepinas.

El trastorno de pánico se define por la presencia de ataques de pánico recurrentes e impredecibles, que son episodios distintos de miedo y malestar intensos asociados a una variedad de síntomas físicos, incluyendo palpitaciones, sudoración, temblores, sensaciones de ahogo, dolor torácico, mareos, y temor a una desgracia inminente o a morir. Las parestesias, malestar gastrointestinal, y sensaciones de irrealidad también son comunes. Los criterios diagnósticos también requieren al menos 1 mes de preocupación o preocupación por los ataques o un cambio en el comportamiento relacionado con ellos. La prevalencia de vida del trastorno de pánico es del 1 al 3 %. Los ataques de pánico tienen comienza de modo repentino, se desarrollan a los 1 min y generalmente se resuelven en el lapso de una hora, y se producen de manera inesperada. La frecuencia y la intensidad de los ataques de pánico varía, oscilando entre una vez por semana hasta un cúmulo de ataques separados por meses de bienestar. El primer ataque sucede fuera del hogar, y normalmente suele comenzar en el final de la adolescencia en el comienzo de la edad adulta. Con el tiempo, algunos individuos desarrollan ansiedad de anticipación y se traduce en un miedo generalizado y una evitación progresiva de lugares o situaciones en las que podría repetirse un ataque de pánico. La agorafobia, común en los pacientes con trastorno de pánico, es un miedo irracional adquirido a hallarse en un lugar donde en el que uno puede sentirse atrapado o ser incapaz de escapar. Normalmente, hace que el paciente limite de forma progresiva la forma de vida y, en un sentido literal, la geografía. A menudo, los pacientes se avergüenzan por estar confinados en el hogar y depender de la compañía de terceros para salir a la calle y omiten esta información; por lo tanto los médicos no podrán reconocer el síndrome si no se hace un interrogatorio directo.

Los objetivos alcanzables del tratamiento consisten en... [Seguir leyendo]

1.- Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de la ansiedad o un trastorno relacionado, en el que la ansiedad o trastorno relacionado se selecciona del grupo que consiste en trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés postraumático, trastorno obsesivo - compulsivo, fobla social (también conocida como trastorno de ansiedad social), fobia específica, trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin antecedentes de trastorno de pánico y trastorno de ansiedad inducido por el abuso de sustancias

donde

R1 y R2 se seleccionan independientemente cada uno del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; a es un número entero de 1 a 2;

se selecciona entre el grupo que consiste en

donde b es un número entero de a 4; y en el que c es un número entero de a 2;

cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno y alquilo inferior;

siempre que cuando

sea

o

entonces a es 1;

en donde "inferior" cuando se utiliza con "alquilo" significa una composición de cadena de carbono de 1 - 4 átomos de carbono.

2.- El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como se reivindica en la Reivindicación 1, en el que

R1 y R2 se seleccionan independientemente cada uno del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; a es un número entero de 1 a 2;

se selecciona entre el grupo que consiste en

en donde b es un número entero de a 2; y en el que c es un número entero de a 1;

cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno y alquilo Inferior;

siempre que cuando

sea

o

entonces a es 1;

3.- El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como se reivindica en la Reivindicación 2, en el que

R1 y R2 se seleccionan independientemente cada uno del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; a es un número entero de 1 a 2;

se selecciona entre el grupo que consiste en

y

en donde b es un número entero de a 2; y en el que c es un número entero de ;

cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno y alquilo inferior;

siempre que cuando

sea

entonces a es 1

4.- El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como se reivindica en la Reivindicación 3, en el que

R1 y R2 se seleccionan Independientemente cada uno del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; a es un número entero de 1 a 2;

se selecciona del grupo que consiste de 2 - (2,3 - dihidro - benzo [1,4]dioxinil), 2 - (benzo [1,3]dioxolil), 2 - (3,4 - dihldro - 2H - benzo [1,4] dloxepinil), 2 - (6 - cloro - 2,3 - dihidro - benzo [1,4] dioxinil), 2 - (6 - fluoro - 2,3 - dihidro -benzo [1,4]dioxinil), 2 - (cromanil), 2 - (5 - fluoro - 2,3 - dihidro - benzo [1,4] dioxinil), 2 - (7 - cloro - 2,3 - dihidro - benzo [1,4] dioxinil), 2 - (6 - clorobenzo