Tiazolil y oxazolil-isoquinolinonas y métodos para usar las mismas.

Compuesto de fórmula I:**Fórmula**

en la que:

X es alquileno C1-C9,

alquenileno C2-C9 o alquinileno C2-C9;

Y es O o S;

R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, NH2, alcoxilo C1-C6, CN, perfluoroalquilo C1-C6;

R5 y R6 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C4, cicloalquilo C3-C7, fenilo o bencilo, en los que el alquilo, el alquenilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, fenilo y bencilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de hidroxilo, alcoxilo C1-C4, -CO2H, alcoxi C1-C6-carbonilo, NH2, mono o dialquilamino C1-C6 o halógeno; o

R5 y R6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, de 3 a 12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o insaturado, que comprende opcionalmente desde uno hasta tres heteroátomos de anillo adicionales seleccionados independientemente de N, O o S, siendo el resto de los átomos de anillo átomos de carbono;

o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Tiazolil y oxazolil-isoquinolinonas y métodos para usar las mismas CAMPO

La presente invención se refiere a tiazolil y oxazolil-isoquinolinonas sustituidas que actúan, por ejemplo, como moduladores de la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP). La presente invención también se refiere a procedimientos para la preparación de tiazolil y oxazolil-isoquinolinonas sustituidas y a su uso en el tratamiento de diversas enfermedades y trastornos.

ANTECEDENTES

La familia de enzimas poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP) cataliza la modificación postraduccional de varias proteínas nucleares en respuesta a daño al ADN. La activación de PARP está implicada en la capacidad de las células para reparar el ADN lesionado, aunque también desempeña un papel en la patogenia de diversas enfermedades cardiovasculares e inflamatorias. La familia de enzimas PARP contiene al menos 5 miembros, denominados PARP-1, PARP-2, PARP-3, tanquirasa y VPARP.

En la técnica se conocen inhibidores de PARP. Por ejemplo, el documento WO2/36599 da a conocer derivados heterocíclicos de tieno[2,3-c]isoquinolin-3-ona y su uso en terapia como inhibidores de PARP. El documento W27/1497 da a conocer 1-H-bencimidazol-4-carboxamidas como inhibidores de PARP.

Debido al papel de PARP en la reparación del ADN, y la patogenia de diversas enfermedades cardiovasculares e inflamatorias, actualmente están desarrollándose clínicamente varios inhibidores de PARP o ya están presentes en ensayos clínicos para el tratamiento de diversas enfermedades y estados, incluyendo cánceres y estados neurológicos y cardiovasculares, crónicos y agudos. (Pharmacological Research Vol.: 52 Número: 1 de julio de 25 págs.: 19-118). Existe la necesidad de compuestos potentes que puedan inhibir la actividad de PARP. La presente invención aborda ésta y otras necesidades.

SUMARIO

La presente invención se refiere a determinadas tiazolil y oxazolil-isoquinolinonas sustituidas y a su uso, por ejemplo, en el tratamiento médico. En un aspecto, la invención se refiere a tiazolil y oxazolil-isoquinolinonas sustituidas que actúan como moduladores de PARP. Los compuestos pueden usarse como inhibidores de PARP para inhibir, por ejemplo, la muerte celular neuronal en un sujeto. Los compuestos pueden usarse, por ejemplo, para tratar enfermedades y trastornos incluyendo daño debido a isquemia y reperfusión, enfermedades degenerativas, inflamación, incluyendo enfermedad inflamatoria múltiple, enfermedades tumorales, incluyendo cáncer, y disfunción cardiovascular, incluyendo infarto de miocardio y aterosclerosis.

En determinados aspectos, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I:

en la que:

X es alquileno C1-C9, alquenileno C2-C9 o alquinileno C2-C9;

Y es O o S;

R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, NH2, alcoxilo C1-C6, CN o perfluoroalquilo C1-C6;

R5 y R6 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C4, cicloalquilo C3-C7, fenilo o bencilo, en los que el alquilo, el alquenilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, fenilo y bencilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos (por ejemplo, de 1 a 3, de 1 a 2 ó 1) seleccionados independientemente de hidroxilo, alcoxilo C1-C4, -CO2H, alcoxi Ci-C6-carbonilo, NH2, mono o dialquilamino C1-C6 o halógeno; o

R5 y R6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, de 3 a 12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o insaturado, que comprende opcionalmente desde uno hasta tres heteroátomos de anillo adicionales seleccionados independientemente de N, O o S, siendo el resto de los átomos de anillo átomos de carbono;

o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En otras realizaciones, la invención se refiere a composiciones que comprenden al menos un compuesto de la presente invención y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.

En aún otras realizaciones, la invención se refiere a métodos para tratar un paciente que tiene daño tisular debido a isquemia y/o reperfusión; a métodos para tratar enfermedades asociadas con daño tisular debido a isquemia y/o reperfusión, incluyendo, por ejemplo, accidente cerebrovascular, traumatismo cerebral o medular, episodios epilépticos, daño cerebral debido a paro cardiaco y/o estados que se surgen de situaciones de hipotensión prolongada, paro respiratorio, envenenamiento por monóxido de carbono o cianuro, ahogamiento o hidrocefalia; a métodos para tratar enfermedades degenerativas del sistema nervioso central, incluyendo, por ejemplo, enfermedad de Parkinson, demencia de tipo Alzheimer, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, degeneración macular e isquemia retiniana; a métodos para tratar enfermedades degenerativas de los músculos, incluyendo, por ejemplo, distrofia muscular; a métodos para tratar enfermedades degenerativas de los huesos, incluyendo, por ejemplo, osteoporosis; a métodos para tratar enfermedades degenerativas del sistema vascular, incluyendo, por ejemplo, aterosclerosis, diabetes y enfermedades del sistema inmunitario presentes durante la senectud; a métodos para tratar enfermedades inflamatorias, incluyendo, por ejemplo, esclerosis múltiple y otras enfermedades desmielinizantes, síndrome de Guillain-Barré, neuralgias del trigémino y/u otros pares craneales, neuropatías periféricas y otro dolor crónico, osteoartritis, enfermedades inflamatorias del intestino incluyendo, por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y otras formas de colitis; y a métodos para el tratamiento de diversas formas de cáncer incluyendo, por ejemplo, leucemia, sarcoma primario o asociado con SIDA, cáncer de mama, tumores sólidos que no responden al tratamiento, neoplasias malignas linfoides, tumores cerebrales y tumores deficientes en p53.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

La presente invención se refiere, entre otros, a tiazolil y oxazolil-isoquinolinonas sustituidas y a su uso como moduladores de PARP. Los compuestos pueden usarse para inhibir PARP. Los compuestos también pueden usarse en el tratamiento médico para tratar diversas enfermedades y trastornos, incluyendo los asociados con muerte celular neuronal.

Las siguientes definiciones se proporcionan para el entendimiento completo de los términos usados en el presente documento.

El término alquilo, tal como se usa en el presente documento, ya se use solo o como parte de otro grupo, se refiere a una cadena hidrocarbonada alifática que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, y más preferiblemente de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono. El término alquilo incluye cadenas lineales y ramificadas. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neo-pentilo, n-hexilo e isohexilo.

Tal como se usa en el presente documento, el término alquileno se refiere a un radical alquilo bivalente que tiene la fórmula general -(CH2)n-, en la que n es de 1 a 1, y a todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos en el mismo. El grupo alquileno puede ser lineal, ramificado o cíclico. Los ejemplos no limitativos incluyen metileno, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-(CH2)3-), trimetileno, pentametileno y hexametileno. Los grupos alquileno preferidos tienen desde 1 hasta aproximadamente 3 carbonos.

El término perfluoroalquilo, tal como se usa en el presente documento, se refiere a una cadena hidrocarbonada alifática, lineal o ramificada, de 1 a 8 átomos de carbono y preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono, en la que todos los hidrógenos se reemplazan por flúor, por ejemplo, CF3.

El término alquenilo, tal como se usa en el presente documento, se refiere a una cadena hidrocarbonada, lineal o ramificada, alifática que tiene de 2 a 12 átomos de carbono que contiene de 1 a 3 dobles enlaces. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, vinilo, prop-1-enilo, alilo, but-1-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, 3,3-dimetilbut-1-enilo o 2-metilvinilo.

Tal como se usa en el presente documento, el término alquenileno se refiere a un grupo alquileno que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los grupos alquenileno a modo de ejemplo incluyen, por ejemplo, etenileno (-CH=CH-) y propenileno (-CH=CHCH2-). Los grupos alquenileno preferidos tienen desde 2 hasta aproximadamente 3 carbonos.

El término alquinilo, tal como se usa en el presente documento, se refiere a una cadena hidrocarbonada, lineal o ramificada, alifática que tiene de 2 a 9 átomos de carbono que contiene de 1 a 3 triples enlaces.

Tal como... [Seguir leyendo]

Compuesto de fórmula I:

Fórmula I

en la que:

X es alquileno Ci-Cg, alquenileno C2-C9 o alquinileno C2-C9;

Y es O o S;

R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, NH2, alcoxilo C1-C6, CN, perfluoroalquilo C1-C6;

R5 y R6 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C4, cicloalquilo C3-C7, fenilo o bencilo, en los que el alquilo, el alquenilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, fenilo y bencilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de hidroxilo, alcoxilo C1-C4, -CO2H, alcoxi Ci-C6-carbonilo, NH2, mono o dialquilamino C1-C6 o halógeno; o

R5 y R6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, de 3 a 12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o insaturado, que comprende opcionalmente desde uno hasta tres heteroátomos de anillo adicionales seleccionados independientemente de N, O o S, siendo el resto de los átomos de anillo átomos de carbono;

o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Compuesto que tiene la fórmula I según la reivindicación 1, en el que:

X es alquileno C1-C9, alquenileno C2-Cg o alquinileno C2-C9;

Y es O o S;

R1, R2, R3 y R4 son, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxilo, NH2, alcoxilo C1-C6, CN o perfluoroalquilo C1-C6;

R5 y R6 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C4, cicloalquilo C3-C7, fenilo o bencilo o

R5 y R6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, de 3 a 12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o insaturado, que comprende opcionalmente desde uno hasta tres heteroátomos de anillo adicionales seleccionados independientemente de N, O o S, siendo el resto de los átomos de anillo átomos de carbono; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que tiene la fórmula II o III:

4.

6.

7.

8.

o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que tiene la fórmula IV:

o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Compuesto según la reivindicación 4, en el que R3 es halógeno o hidrógeno.

Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que X es alquileno C1-C3, alquenileno C2-C3 o alquinileno C2-C3.

Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que Y es O.

Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que Y es S.

9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R5 y R6 son cada uno, independientemente, alquilo C1-C6.

1. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R5 y R6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico monocíclico saturado que comprende opcionalmente desde uno hasta tres heteroátomos de anillo adicionales seleccionados de N, O o S, siendo el resto de los átomos de anillo átomos de carbono, preferiblemente piperidina, morfolina, pirrolidina, homopiperidina, aziridina o azetidina.

11. 12.

13.

14.

Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, en el que X es alquinileno C2-C3. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que:

Y es S u O;

X es alquileno C1-C3; y

R5 y R6 son cada uno, independientemente, alquilo C1-C6.

Compuesto según la reivindicación 1, que es:

2-[((dimetilamino)metil[1,3]tiazolo[5,4-c]isoquinolin-5(4H)-ona;

2-[3-(dimetilamino)prop-1 -in-1 -il][1,3]tiazolo[5,4-c]isoquinolin-5(4H)-ona;

2-((2-(dimetilamino)etil)tiazolo[5,4-c]isoquinolin-5(4H)-ona;

2-(((dimetilamino)metil)-9-hidroxitiazolo[5,4-c]isoquinolin-5(4H)-ona;

9-hidroxi-2-(morfolin-4-ilmetil)[1,3]tiazolo[5,4-c]isoquinolin-5(4H)-ona;

9-hidroxi-2-(piperidin-1-ilmetil)[1,3]tiazolo[5,4-c]isoquinolin-5(4H)-ona;

9-hidroxi-2-(pirrolidin-1-ilmetil)[1,3]tiazolo[5,4-c]isoquinolin-5(4H)-ona;

{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-¡l]metil}-9-hidroxi[1,3]tiazolo[5,4-c]¡soquinol¡n-5(4H)-ona;

9-hidroxi-2-(octahidroquinolin-1-(2H)-ilmetil)[1,3]tiazolo[5,4-c]isoquinolin-5(4H)-ona-

2-{[((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]metil}-9-hidroxi[1,3]tiazolo[5,4-c]isoquinolin-5(4H)-ona;

9-hidroxi-2-[(2-etilpirrolidin-1-il)metil][1,3]tiazolo[5,4-c]isoquinolin-5(4H)-ona;

9-hidroxi-2-{[(2R)-2-(trifluorometil)pirrol¡din-1-il]metil}[1,3]tiazolo[5,4-c]isoquinol¡n-5(4H)-ona; o

2-{[((2R,6S)-2,6-dimetilpiperidin-1-il]metil}-9-hidroxi[1,3]tiazolo[5,4-c]isoquinolin-5(4H)-ona;

o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz farmacéuticamente aceptable de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y un portador farmacéuticamente aceptable.

Compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para su uso en el tratamiento de daño debido a isquemia y reperfusion, el tratamiento de una enfermedad degenerativa el tratamiento de inflamación o el tratamiento de cánceres en un sujeto.