Sulfonamidas derivadas de aminas secundarias con grupos 1,3-dioxolanilalquílicos y fenilmetilpurínicos, y su utilización como agentes anticancerígenos.

Sulfonamidas derivadas de aminas secundarias con grupos 1,3-dioxolanilalquílicos y fenilmetilpurínicos,

y su utilización como agentes anticancerígenos.

La presente invención se refiere a derivados de sulfonilanilina, o-, m- y p-sustituidos, y/o 1-dimetilaminonaftalen-5-sulfonilanilina (dansilanilina) en los que el átomo de nitrógeno de la anilina se encuentra alquilado por un grupo 2-(1,3-dioxolan-2-il)alquílico y además, el anillo bencénico de la anilina se encuentra alquilado por el grupo 2-fenilmetilpurínico sustituido con halógenos en la purina, unido a través del enlace N-9 de la purina cuando se parta de la sulfonilanilina o-, m- y p-sustituida, y a través de los enlaces N-9 o N-7 de la purina cuando se parta de la dansilanilina; a su procedimiento de síntesis y a su uso como medicamento para el tratamiento de cáncer.

SULFONAMIDAS DERIVADAS DE AMINAS SECUNDARIAS CON GRUPOS 1, 3-DIOXOLANILALQUÍLICOS Y FENILMETILPURÍNICOS, Y SU UTILIZACIÓN COMO AGENTES ANTICANCERÍGENOS

La presente invención se refiere a la preparación de sulfonamidas secundarias (derivadas de aminas secundarias) , y a su uso como medicamentos para el tratamiento y prevención del cáncer, en particular para el tratamiento de cáncer de mama, pulmón, colorrectal, páncreas, neoplasias y síndromes mieloproliferativos.

En particular se presentan derivados de sulfonilanilina, o-, m-y p-sustituidos, y/o 5-N, N-dimetilaminonaftalen-1-sulfonilanilina (dansilanilina) en los que el átomo de nitrógeno anilínico se encuentra alquilado por un grupo 2- (1, 3-dioxolan-2il) alquílico y además, el anillo bencénico de la anilina se encuentra alquilado por un grupo 2-fenilmetilpurínico sustituido con halógenos en la purina, que está unido a través del enlace N-9 de la purina cuando se parte de la sulfonilanilina, o, m-y p-sustituida, y a través de los enlaces N-9 o N-7 de la purina cuando se parte de la dansilanilina o-, m-y p-sustituida.

ESTADO DE LA TECNICA

El cáncer sigue siendo una de las causas principales de muerte en el mundo civilizado. A pesar de los grandes progresos que se han llevado a cabo en cuanto a la comprensión de las bases moleculares del cáncer, de la detección y del tratamiento, su mortalidad sigue siendo alta y no hay una cura definitiva a pesar de las mejoras que han experimentado las diversas terapias. Los regímenes actuales muestran supervivencias limitadas cuando se aplican a la mayoría de cánceres en estadios avanzados. Con el auge de la bioinformática y la biología molecular, se han desarrollado nuevas técnicas que permiten analizar las modificaciones globales del genoma y del proteoma de las células tumorales. La detección mediante estas técnicas de las modificaciones génicas y proteicas inducidas por nuevos fármacos antitumorales, permiten caracterizar las dianas potenciales de estos compuestos y el conocimiento más certero de cuál es el mecanismo de acción de los mismos. La profundización en los mecanismos de regulación de estos eventos apoya el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas basadas en el diseño racional de nuevos agentes antitumorales selectivos frente a sus dianas moleculares.

En la patente P200601538 se describen mezclas racémicas y sus usos en el tratamiento del cáncer de las estructuras 1 y 2.

Dichas familias de compuestos 1 y 2 presentan actividad antitumoral frente a diversas estirpes de cánceres y baja toxicidad frente a una línea celular sana (línea epitelial de mama normal MCF-10A) . En particular la P200601538 divulga compuestos en los que en el anillo heptagonal los heteroátomos presentes son O y X, donde X se selecciona de entre O, S y SO2 y sus concentraciones inhibitorias 50 (CI50) sobre la línea celular humana derivada de cáncer de mama MCF-7.

Las actividades antitumorales de estos compuestos son notables y comparables a los agentes activos convencionalmente utilizados en terapia como el agente citotóxico 5-fluorouracilo (Díaz-Gavilán, M. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett.2008, 18, 1457-1460) . En su esfuerzo por proporcionar agentes antiproliferativos mejorados los inventores posteriormente han divulgado nuevos compuestos, O, N-acetales y su síntesis en los que X en el anillo heptagonal es un átomo de N sustituido con un grupo nitrobencénsulfonilo (Díaz-Gavilán, M. et al., Tetrahedron 63 2007 52745286) . Los resultados sobre las actividades antiproliferativas de diversos compuestos O, N-acetales N-9 y N-7 purínicos o N-1 y N-pirimidínicos in vitro frente a la línea celular de cáncer de mama humano MCF-7 han sido recientemente publicadas (Díaz-Gavilán, M. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett.2008, 18, 1457-1460) . Estos resultados, han puesto de manifiesto, entre otros aspectos, que los compuestos antitumorales más potentes son los derivados de purina. También parecen en general más potentes los compuestos que presentan un anillo de 4, 1benzoxazepina frente a los compuestos que presenta un anillo de 4, 1

benzoxatiepino o de 4, 1-benzodioxepino.

En la patente WO2010/0118268 se describe el (RS) -9-[1- (p-nitrobencénsulfonil) 1, 2, 3, 5-tetrahidro-4, 1-benzoxazepin-3-il]-2, 6-dicloro-9H-purina. Posteriormente, en la patente P201030415 se presentan los dos enantiómeros de este último nuevo prototipo tetracíclico, con inhibición doble del EGFR y del VEGF, con producción de un elevado nivel de apoptosis en células tumorales y además, sin manifestación de toxicidad aguda ni crónica.

DESCRIPCION DE LA INVENCION 15 La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula general I:

R representa un grupo fenilo mono-, di-o tri-sustituido en los que R’’ se

selecciona de ente los restos H, 2-NO2, 3-NO2, 4-NO2, 4-Me, 4-OMe, 3, 4

20 diOMe, 3, 5-diCl, 3, 5-diMe, o bien representa al grupo 5-dimetilamino-1

naftilo;

R’ representa un purina que está unida al grupo metilénico bencílico a través

de su átomo de N-9, cuando la sulfonamida es una fenilsulfonamida,

mientras que la unión entre el heterociclo y el carbono bencílico se puede

25 llevar a cabo a través de los átomos N-9 o N-7 de la purina cuando la

sulfonamida es la 5-N, N-dimetilaminoantranil-1-sulfonamida (o

dansilamida) ;

X e Y representan cada uno, independientemente entre sí, un átomo

seleccionado del grupo formado por –H, –F, -Cl, -Br, e -I;

n puede ser todos los números naturales, desde 1 hasta 4, ambos inclusive.

En una realización particular, los compuestos de la invención se presentan en forma cristalina como compuestos libres o solvatos (por ejemplo hidratos)

estando ambas formas comprendidas en el ámbito de protección de la presente invención. Los métodos de solvatación son generalmente conocidos en el estado de la técnica.

En otra realización particular, los compuestos objeto de la invención tienen la 10 fórmula Ia en la que X=Cl, Y= H; X=Br, Y=H; o X=Y=Cl.

En otra realización particular, los compuestos objeto de la invención tienen la 15 fórmula Ib

en la que X=Cl, Y=H; X=Br, Y=H; o X=Y=Cl.

En otra realización particular, los compuestos objeto de la invención tienen la 20 fórmula Ic.

En otra realización particular, los compuestos objeto de la invención tienen la fórmula Id.

en la que X=Cl, X=Br, Y=H, o X=Y=Cl.

En otra realización particular, los compuestos objeto de la invención tienen la 10 fórmula Ie.

En otra realización particular, los compuestos objeto de la invención tienen la fórmula If.

en la que X=Cl, X=Br, Y=H, o X=Y=Cl.

En una realización preferente, los compuestos objeto de la invención son compuestos de fórmula general I donde X= Cl o Br e Y= H; o X=Y=Cl.

En una realización aún más preferente, los compuestos objeto de la invención se 10 seleccionan del grupo detallado en la Tabla 1:

NO2 NMe2

R

,

R=

SO2

O

O

n Y

N

N

7

R' =

, N

N

R' N

N

NX

X

Comp. n R X Y Isómero

3 1 p-NO2-C6H4 - Cl H N-9

4 1 p-NO2-C6H4 - Br H N-9

5 1 p-NO2-C6H4 - Cl Cl N-9

6 2 p-NO2-C6H4 - Cl H N-9

7 2 p-NO2-C6H4 - Br H N-9

8 2 p-NO2-C6H4 - Cl Cl N-9

9 1 5-Me2N-C10H6 - Cl Cl N-9

10 1 5-Me2N-C10H6 - Cl Cl N-7

11 2 5-Me2N-C10H6 - Cl Cl N-9

12 2 5-Me2N-C10H6 - Cl Cl N-7

Tabla 1

En un segundo aspecto, la invención proporciona el empleo de los compuestos de fórmula I en medicina. Concretamente, se reivindican los compuestos de fórmula I para su uso en medicina. En una realización particular, la invención proporciona los compuestos de fórmula I para el tratamiento del cáncer, preferentemente de los cánceres de mama, pulmón, colorrectal, páncreas y síndromes mieloproliferativos.

Por otra parte, se reivindica el empleo de un compuesto de fórmula I en la elaboración de un medicamento. En una realización particular, los compuestos de fórmula I se emplean en la elaboración de un medicamento para el cáncer, preferentemente de los cánceres de mama, pulmón, colorrectal, páncreas, neoplasias y síndromes mieloproliferativos.

En un tercer aspecto, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo al menos un compuesto de fórmula I. Dichas composiciones farmacéuticas pueden contener uno o más excipientes y/o sustancias transportadoras. Además dichas formulaciones puede contener

cualquier otro ingrediente activo que tenga propiedades... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de fórmula general I

R’ representa un purina que está unida al grupo metilénico bencílico a través de su átomo de N-9, cuando el derivado es una fenilsulfonamida, mientras que la unión entre el heterociclo y el carbono bencílico se puede llevar a cabo a través de los átomos N-9 o N-7 de la purina, cuando el derivado es una 5-N, N-dimetilaminonaftalen-1-sulfonamida;

X e Y representan cada uno, independientemente entre sí, un átomo seleccionado del grupo formado por –H, –F, -Cl, -Br, e -I; n puede ser todos los números naturales, desde 1 hasta 4, ambos inclusive.

2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, con fórmula general Ia

3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, con fórmula general Ib

en la que X=Cl, Y=H; X=Br, Y=H; o X=Y=Cl.

4. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, con fórmula general Ic.

en la que X=Cl, Y=H; X=Br, Y=H; o X=Y=Cl,

5. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, con fórmula general Id.

en la que X=Cl, X=Br, Y=H, o X=Y=Cl.

6. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, con fórmula general Ie.

en la que X=Cl, X=Br, Y=H, o X=Y=Cl.

7. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, con fórmula general If.

en la que X=Cl, X=Br, Y=H, o X=Y=Cl.

8. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en los compuestos de fórmula general 3a 12 10

Comp. n R X Y Isómero

3 1 p-NO2-C6H4 - Cl H N-9

4 1 p-NO2-C6H4 - Br H N-9

5 1 p-NO2-C6H4 - Cl Cl N-9

6 2 p-NO2-C6H4 - Cl H N-9

7 2 p-NO2-C6H4 - Br H N-9

8 2 p-NO2-C6H4 - Cl Cl N-9

9 1 5-Me2N-C10H6 - Cl Cl N-9

10 1 5-Me2N-C10H6 - Cl Cl N-7

11 2 5-Me2N-C10H6 - Cl Cl N-9

12 2 5-Me2N-C10H6 - Cl Cl N-7

9. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, ambas inclusive, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. 5

10. La composición farmacéutica según la reivindicación anterior en forma sólida oral, preferiblemente comprimidos, cápsulas o granulados.

11. La composición farmacéutica según la reivindicación anterior en forma 10 parental, preferiblemente intravenosa.

12. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, que además comprende otro principio activo.

13. Uso de la composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en la elaboración de un medicamento.

14. Uso de la composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del cáncer. 20

15. Uso según la reivindicación anterior, donde el cáncer es de mama, colon, colorrectal, melanoma, pulmón, páncreas, neoplasia o síndrome mieloproliferativo.

16. Compuesto de fórmula IIb

R representa un grupo fenilo mono-, di-o tri-sustituido en los que R’ se selecciona de ente los restos H, 2-NO2, 3-NO2, 4-NO2, 4-Me, 4-OMe, 3, 4diOMe, 3, 5-diCl, 3, 5-diMe, o bien representa al grupo 5-dimetilamino-1naftilo;

n puede ser todos los números naturales, desde 1 hasta 4, ambos inclusive.

18. Compuesto de fórmula general V

donde,

R representa un grupo fenilo mono-, di-o tri-sustituido en los que R’ se selecciona de ente los restos H, 2-NO2, 3-NO2, 4-NO2, 4-Me, 4-OMe, 3, 4diOMe, 3, 5-diCl, 3, 5-diMe, o bien representa al grupo 5-dimetilamino-1

naftilo; n puede ser todos los números naturales, desde 1 hasta 4, ambos inclusive.

19. Procedimiento para la preparación del compuesto IIb que comprende la reacción entre 2- (terc-butildimetilsililoximetil) anilina con cloruro de dansilo 14b 20 (R= 5- (N, N-dimetilamino) naftilo) y Et3N

20. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general III que comprende la reacción entre los correspondientes derivados bromados 15 (n= 1-4, ambos inclusive) por reacción de intercambio nucleófilo utilizando como base una mezcla de carbonato sódico decahidratado e hidróxido sódico

21. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general IV que comprende la reacción entre los compuestos II y III en presencia de azodicarboxilato de dialquilo y de trifenilfosfina en un disolvente orgánico.

22. Procedimiento para la obtención de compuestos de fórmula general V que comprende la reacción entre los intermedios IV y el fluoruro de tetrabutilamonio, en un disolvente orgánico 23. Procedimiento para la preparación de los compuestos I por reacción entre los intermedios IV y una purina mono-o di-sustituida por halógenos en las posiciones 2 y/o 6, en presencia de azodicarboxilato de dialquilo y de trifenilfosfina en un disolvente orgánico 24. Procedimiento de síntesis de compuestos de fórmula general I, que comprende las siguientes etapas: 20 a) Se hace reaccionar el compuesto 13 con el cloruro de sulfonilo 14, dando lugar a un intermedio de fórmula general II. b) Por otro lado, se realiza una reacción de intercambio nucleófilo entre el 2- (γ-bromoalquil) -1, 3-dioxolano, 15, para dar lugar a un 25 intermedio de fórmula general III (2- (γ-hidroxialquil) -1, 3dioxolanos) .

c) Se hacen reaccionar los intermedios II y III, obtenidos en los pasos anteriores, en presencia de azodicarboxilato de dialquilo y de trifenilfosfina en un disolvente orgánico para obtener un compuesto de fórmula general IV.

d) Se hacen reaccionar el intermedio IV y fluoruro de tetrabutilamonio en un disolvente orgánico para obtenerlos intermedios V.

e) Se hacen reaccionar el intermedio V con una purina mono-o di-sustituida en presencia de azodicarboxilato de dialquilo y de trifenilfosfina en un disolvente orgánico para obtener finalmente un compuesto de fórmula general I.