Nuevos derivados de fenilimidazol como inhibidores de la enzima PDE10A.

Un compuesto que tiene la estructura I**Fórmula**

en la que HET es un grupo heteroaromático de la fórmula II que contiene de 2 a 4 átomos de nitrógeno:

**Fórmula**

en donde Y puede ser N o CH, Z puede ser N o C, y en donde HET puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes R7- R9 seleccionados individualmente de H, alquilo C1-C6, halógeno, ciano; haloalquilo C1-C6,arilo, alcoxi e hidroxialquilo C1-C6, y en donde * indica el punto de unión,

-L- es un enlace seleccionado de -CH2-CH2-, -S-CH2-, -CH2-S- o -CH≥CH-,

R1 se selecciona de H; alquilo C1-C6; alquil C1-C6-cicloalquilo C3-C8; hidroxialquilo C1-C6; CH2CN; CH2C(O)NH2; arilalquilo C1-C6; y alquil C1-C6-heterocicloalquilo,

R2-R6 se seleccionan individualmente de H, alcoxi C1-C6 y halógeno,

y sus tautómeros y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, y sus formas polimórficas, con la condición de que el compuesto no es 2-(5-fenil-1H-imidazol-2-ilmetilsulfanil)-1H-benzoimidazol ni 2-(5-fenil-1H imidazol-2-il-sulfanilmetil)-1H-benzoimidazol.

Nuevos derivados de fenilimidazol como inhibidores de la enzima PDE10A

Campo de la invención La presente invención proporciona compuestos que son inhibidores de la enzima PDE10A, y como tales son útiles para tratar trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos. Especialmente, la invención proporciona compuestos que son altamente selectivos para la PDE10 por encima de otros subtipos de PDE. La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la invención y métodos para tratar los trastornos utilizando los compuestos de la invención.

Antecedentes de la invención Los nucleótidos cíclicos, monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) y monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) funcionan como segundos mensajeros intracelulares que regulan un vasto ordenamiento de procesos en las neuronas. Los cAMP y cGMP intracelulares se generan por las adenil-ciclasas y guanil-ciclasas, y se degradan por las fosfodiesterasas (PDE) de los nucleótidos cíclicos. Los niveles intracelulares de cAMP y cGMP se controlan por la señalización intracelular, y la estimulación/represión de las adenil-ciclasas y guanil-ciclasas en respuesta a la activación de los GPCR (receptores acoplados a proteínas G) es un modo bien caracterizado de controlar las concentraciones de nucleótidos cíclicos (Antoni, F.A. Front. Neuroendocrinol. 2000, 21, 103-132) . Los niveles de cAMP y cGMP controlan a su vez la actividad de las cinasas dependientes de cAMP y cGMP así como otras proteínas con elementos de respuesta a los nucleótidos cíclicos, que a través de la subsiguiente fosforilación de proteínas y otros procesos regulan funciones neuronales claves tales como la transmisión sináptica, la diferenciación y la supervivencia neuronal.

Hay 21 genes de fosfodiesterasas que se pueden dividir en 11 familias de genes. Hay diez familias de adenililciclasas, dos de guanilil-ciclasas, y once de fosfodiesterasas. Las PDE son una clase de enzimas intracelulares que regulan los niveles de cAMP y cGMP mediante la hidrólisis de los nucleótidos cíclicos hasta sus respectivos monofosfatos de nucleótidos. Algunas PDE degradan el cAMP, algunas el cGMP y algunas ambos. La mayor parte de las PDE tienen una expresión generalizada y desempeñan funciones en muchos tejidos, mientras que algunas son más específicas de un tejido.

La fosfodiesterasa 10A (PDE10A) es una fosfodiesterasa con especificidad dual que puede convertir tanto el cAMP en AMP como el cGMP en GMP (Loughney, K. et al. Gene 1999, 234, 109-117; Fujishige, K. et al. Eur. J. Biochem. 1999, 266, 1118-1127 y Soderling, S. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 1999, 96, 7071-7076) . La PDE10A está expresada principalmente en las neuronas del cuerpo estriado, núcleo accumbens y en el tubérculo olfatorio (Kotera, J. et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999, 261, 551-557 y Seeger, T.F. et al. Brain Research, 2003, 985, 113-126) .

La PDE10A de ratón es el primer miembro identificado de la familia PDE10 de fosfodiesterasas (Fujishige, K. et al. J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438-18445 y Loughney, K. et al. Gene 1999, 234, 109-117) y han sido identificadas las variantes de corte y empalme en N-terminal tanto de los genes de rata como de los genes humanos (Kotera, J. et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999, 261, 551-557 y Fujishige, K. et al. Eur. J. Biochem. 1999, 266, 1118-1127) . Existe un alto grado de homología entre especies. La PDE10A se localiza únicamente en los mamíferos con respecto a otras familias de PDE. El mRNA para PDE10 está altamente expresado en los testículos y en el cerebro (Fujishige, K. et al. Eur J Biochem. 1999, 266, 1118-1127; Soderling, S. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 1999, 96, 70717076 y Loughney, K. et al. Gene 1999, 234, 109-117) . Estos estudios indican que dentro del cerebro, la expresión de PDE10 es muy alta en el cuerpo estriado (núcleo caudado y putamen) , núcleo accumbens y tubérculo olfatorio. Más recientemente, se ha realizado un análisis del modelo de expresión en el cerebro de roedores del mRNA de PDE10A (Seeger, T.F. et al. Abst. Soc. Neurosci. 2000, 26, 345, 10) y proteínas de PDE10A (Menniti, F. S. et al. William Harvey Research Conference 'Phosphodiesterase in Health and Disease, Porto, Portugal, Dec. 5-7, 2001) .

La PDE10A es expresada en altos niveles por las neuronas espinosas mediales (MSN) del núcleo caudado, del núcleo accumbens y las correspondientes neuronas del tubérculo olfatorio. Estas constituyen el núcleo del sistema de ganglios basales. Las MSN tienen un papel fundamental en el bucle talamocortical de ganglios córtico-basales, integrando el aporte convergente cortical/talámico, y enviando esta información integrada de vuelta a la corteza. Las MSN expresan dos clases funcionales de neuronas: la clase D1 que expresa los receptores D1 de dopamina y la clase D2 que expresa los receptores D2 de dopamina. La clase D1 de neuronas es parte de la ruta 'directa' de salida estriatal, que funciona en líneas generales para facilitar las respuestas de comportamiento. La clase D2 de neuronas es parte de la ruta 'indirecta' de salida estriatal, que funciona para suprimir las respuestas de comportamiento que compiten con las que son facilitadas por la ruta 'directa'. Estas rutas competitivas actúan como el freno y el acelerador en un coche. A simple vista, la limitación de movimiento en la enfermedad de Parkinson resulta de una sobreactividad de la ruta 'indirecta', mientras que el exceso de movimiento en trastornos tales como la enfermedad de Huntington representa una sobreactividad de la ruta directa. La regulación por la PDE10A de la señalización de cAMP y/o cGMP en el compartimiento dendrítico de estas neuronas puede estar implicada en la filtración del aporte

córtico/talámico a las MSN. Además, la PDE10A puede estar implicada en la regulación de la liberación de GABA en la sustancia negra y en el globo pálido (Seeger, T. F. et al. Brain Research, 2003, 985, 113-126) .

El antagonismo del receptor D2 de dopamina está bien establecido en el tratamiento de la esquizofrenia. Desde la década de 1950, el antagonismo del receptor D2 de dopamina ha sido el principal pilar en el tratamiento de las psicosis y todos los fármacos antipsicóticos eficaces son antagonistas de los receptores D2. Los efectos de D2 probablemente estén mediados principalmente por las neuronas del cuerpo estriado, núcleo accumbens y tubérculo olfatorio, puesto que estas áreas reciben las proyecciones dopaminérgicas más densas y tienen la expresión más fuerte de los receptores D2 (Konradi, C. and Heckers, S. Society of Biological Psychiatr y , 2001, 50, 729-742) . El agonismo del receptor D2 de dopamina lleva a la disminución de los niveles de cAMP en las células en las que se expresa a través de la inhibición de la adenilato-ciclasa, y esto es un componente de la señalización de D2 (Stoof, J. C; Kebabian J. W. Nature 1981, 294, 366-368 y Neve, K. A. et al. Journal of Receptors and Signal Transduction 2004, 24, 165-205) . A la inversa, el antagonismo del receptor D2 aumenta de un modo efectivo los niveles de cAMP, y este efecto podría ser imitado por la inhibición de las fosfodiesterasas que degradan el cAMP.

La mayor parte de los 21 genes de fosfodiesterasa están ampliamente expresados; por lo tanto es probable que la inhibición tenga efectos secundarios. Debido a que la PDE10A, en este contexto, tiene el perfil de expresión deseado con una expresión alta y relativamente específica en las neuronas del cuerpo estriado, núcleo accumbens y tubérculo olfatorio, la inhibición de la PDE10A es probable que tenga efectos similares al antagonismo del receptor D2 y por lo tanto que tenga efectos antipsicóticos.

Aunque es de esperar que la inhibición de la PDE10A imite en parte el antagonismo del receptor D2, se podría esperar que tenga un perfil diferente. El receptor D2 tiene componentes de señalización además del cAMP (Neve, K.

A. et al. Journal of Receptors and Signal Transduction 2004, 24, 165-205) , por lo que la interferencia con cAMP a través de la inhibición de PDE10A puede modular negativamente en lugar de antagonizar directamente la señalización de dopamina a través de los receptores D2. Esto puede reducir el riesgo de los efectos secundarios extrapiramidales que se observan con un fuerte antagonismo de D2. Al contrario, la inhibición de PDE10A puede tener algunos efectos que no se observan con un fuerte antagonismo del receptor D2. La PDE10A se expresa también en los receptores D1 que se expresan en las neuronas estriatales (Seeger, T. F. et al. Brain Research, 2003, 985, 113-126) . Puesto que el agonismo del receptor D1 lleva a la estimulación de la adenilato-ciclasa y produce un aumento de los niveles de cAMP, la inhibición de PDE10A es probable que tenga también efectos que imiten... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la estructura I

en la que HET es un grupo heteroaromático de la fórmula II que contiene de 2 a 4 átomos de nitrógeno:

en donde Y puede ser N o CH, Z puede ser N o C, y en donde HET puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes R7- R9 seleccionados individualmente de H, alquilo C1-C6, halógeno, ciano; haloalquilo C1-C6, arilo, alcoxi e hidroxialquilo C1-C6, y en donde * indica el punto de unión,

- L- es un enlace seleccionado de -CH2-CH2-, -S-CH2-, -CH2-S- o -CH=CH-,

R1 se selecciona de H; alquilo C1-C6; alquil C1-C6-cicloalquilo C3-C8; hidroxialquilo C1-C6; CH2CN; CH2C (O) NH2; arilalquilo C1-C6; y alquil C1-C6-heterocicloalquilo,

R2-R6 se seleccionan individualmente de H, alcoxi C1-C6 y halógeno,

y sus tautómeros y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, y sus formas polimórficas, con la condición de que el compuesto no es 2- (5-fenil-1H-imidazol-2-ilmetilsulfanil) -1H-benzoimidazol ni 2- (5-fenil-1Himidazol-2-il-sulfanilmetil) -1H-benzoimidazol.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que HET se selecciona del grupo que consiste en [1, 2, 4]triazolo[1, 5a]pirazina, imidazo[1, 2-a]pirimidina, imidazo[4, 5-b]pirimidina, [1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidina, [1, 2, 4]triazolo[1, 5c]pirimidina, 5, 7-dimetil-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidina y 5, 7-dimetil-imidazo[1, 2-a]pirimidina.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que HET se selecciona del grupo que consiste en [1, 2, 4]triazolo[1, 5a]piridina, imidazo[1, 2-a]piridina, pirazolo[1, 5-a]piridina, 5, 7-dimetil-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]piridina, 5, 7-dimetilimidazo[1, 2-a]piridina, 5-cloro-imidazo[1, 2-a]piridina, 5-metil-imidazo[1, 2-a]piridina, 5-trifluorometil-imidazo[1, 2a]piridina, 6-bromo-5, 7-dimetil-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]piridina, 6-bromo-7-metil-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]piridina, 6-cloro-8metil-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]piridina, 6-cloro-imidazo[1, 2-a]piridina, 7-metil-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]piridina y 8-metilimidazo[1, 2-a]piridina.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que HET se selecciona del grupo que consiste en 1-metil-1Hbenzoimidazol y 1-fenil-1H-benzoimidazol.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que HET es [1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]piridin-6-carbonitrilo o imidazo[1, 2a]piridin-7-carbonitrilo.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que HET es 2- (6-cloro-benzoimidazol-1-il) -etanol.

7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde -L- es -CH2-CH2-.

8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde -L-es -CH2-S-.

9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde -L- es -S-CH2-.

10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, en donde -L- es -CH=CH-.

11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde R1 es hidrógeno.

12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde R1 no es hidrógeno.

13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde R2, R3, R4, R5 y R6 son todos hidrógeno.

14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde al menos uno de R2, R3, R4, R5 y R6 es alcoxi C1-C6, tal como metoxi.

15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde al menos uno de R2, R3, R4, R5 y R6 es halógeno, tal como cloro o flúor.

16. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en donde R7, R8 y R9 son todos hidrógeno.

17. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en donde al menos uno de R7, R8 y R9 es alquilo C1-C6, tal como metilo.

18. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en donde al menos uno de R7, R8 y R9 es alcoxi C1-C6.

19. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en donde al menos uno de R7, R8 y R9 es halógeno, tal como cloro o bromo.

20. El compuesto de la reivindicación 1, , en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 5, 7-Dimetil-2-[1- (3-metil-butil) -4-fenil-1H-imidazol-2-ilsulfanilmetil]-imidazo[1, 2-a]pirimidina; 5, 7-Dimetil-2- (4-fenil-1-propil-1H-imidazol-2-ilsulfanilmetil) -imidazo[1, 2-a]pirimidina; 2- (1-Ciclopropilmetil-4-fenil-1H-imidazol-2-ilsulfanilmetil) -5, 7-dimetil-imidazo[1, 2-a]pirimidina; 5, 7-Dimetil-2- ( (1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-iltio) metil) imidazo[1, 2-a]pirimidina; 5, 7-Dimetil-2-[1- (2-morfolin-4-il-etil) -4-fenil-1H-imidazol-2-ilsulfanilmetil]-imidazo[1, 2-a]pirimidina: 5, 7-Dimetil-2- (1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-ilsulfanilmetil) -[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]piridina; 2- (1-Ciclopropilmetil-4-fenil-1H-imidazol-2-ilmetilsulfanil) -5, 7-dimetil-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]piridina; 2- (1-Bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-ilmetilsulfanil) -5, 7-dimetil-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]piridina; [2- (5, 7-Dimetil-imidazo[1, 2-a]pirimidin-2-ilmetilsulfanil) -4-fenil-imidazol-1-il]-acetonitrilo; 5, 7-Dimetil-2-[4-fenil-1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -1H-imidazol-2-ilsulfanilmetil]-imidazo[1, 2-a]pirimidina; 5, 7-Dimetil-2- (1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-ilmetilsulfanil) -[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]piridina; 5, 7-Dimetil-2- (4-fenil-1H-imidazol-2-ilmetilsulfanil) -[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]piridina; 2- (1-Metil-4-fenil-1H-imidazol-2-ilsulfanilmetil) -5-trifluorometil-imidazo[1, 2-a]piridina; 2- (1-Etil-4-fenil-1H-imidazol-2-ilmetilsulfanil) -5, 7-dimetil-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]piridina; 5, 7-Dimetil-2-[2- (1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il) -etil]-imidazo[1, 2-a]pirimidina; [2- (5, 7-Dimetil-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]piridin-2-ilsulfanilmetil) -4-fenil-imidazol-1-il]-acetonitrilo; 2- (1-lsopropil-4-fenil-1H-imidazol-2-ilmetilsulfanil) -5, 7-dimetil-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]piridina; 2- (1-Metil-4-fenil-1H-imidazol-2-ilmetilsulfanil) -[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]piridina; 2- (1-Bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-ilsulfanilmetil) -5, 7-dimetil-imidazo[1, 2-a]pirimidina; 2- (4-Fenil-1H-imidazol-2-ilmetilsulfanil) -[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]piridina; 6-Cloro-8-metil-2- (1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-ilmetilsulfanil) -[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]piridina; trans-5, 7-Dimetil-2-