Inhibidores de AKT.

Un compuesto de fórmula:**Fórmula**

en la que:

A es

R1 es CH3,

CH2CH3 o CF3;

R2 es H, CF3, CH2CF3, CH2CH2CF3, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, CN, Cl, Br, CH≥CH2, CH2CH2OCH3, C(CH3)2CH2OCH3 o tetrahidropiran-4-ilo, en el que cicloalquilo C3-C6 está opcionalmente sustituido con metilo en la posición 1 y tetrahidropiran-4-ilo está opcionalmente sustituido con metilo en la posición 4 y R3 es H; o R2 y R3 son ambos Cl;

R4 es H y R5 es CH3, C(CH3)3, CH(CH3)2, ciclobutilo, ciclopentilo, CH2-ciclopropilo, C(CH3)2CH2CH3 o tetrahidropiran- 4-ilo;

o R4 y R5 son ambos CH3;

o R4 y R5 conjuntamente con el N al que están unidos forman una pirrolidina, opcionalmente sustituida con hidroxilo en la posición 3, o una azetidina;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Inhibidores de AKT

El objetivo de la fosfatidilinositol-3-cinasa (PI3K) /AKT/en mamíferos de la ruta de rapamicina (mTOR) comprende un número de puntos de señalización que son críticos en el control del crecimiento celular y de la supervivencia celular.

AKT, también conocida como proteína cinasa B, es una serina-treonina proteína cinasa que tiene un papel clave en esta ruta. La activación de AKT está mediada por PI3K. PI3K genera fosfolípidos que se unen a AKT. Tras la unión, AKT se capta a la membrana plasmática y se activa por fosforilación. La activación y la señalización de AKT promueve supervivencia, crecimiento y proliferación celulares. La activación incrementada de AKT se ha implicado en una amplia diversidad de cánceres.

Una serie de compuestos de piperidina sustituidos que tienen actividad inhibidora de AKT se divulgan en el documento WO 2008/075109. Estos compuestos se divulgan para su uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones que comprenden o que surgen de crecimiento de células anormales o de muerte celular detenida de forma anómala, incluyendo cáncer.

Queda una necesidad de proporcionar inhibidores alternativos de AKT que se puedan usar en el tratamiento de trastornos proliferativos tales como cáncer. La presente invención proporciona inhibidores de AKT alternativos. Ciertos compuestos de la presente invención son inhibidores de AKT más potentes que aquellos conocidos en la técnica.

Ciertos compuestos de la presente invención tienen actividad de cinasa 2 (ROCK2) baja comparados con inhibidores conocidos en la técnica. Ciertos compuestos de la presente invención tienen eficacia oral incrementada comparados con inhibidores de ATK conocidos en la técnica.

La presente invención proporciona compuestos de fórmula:

Fórmula I en la que: 25 A es R1 es CH3, CH2CH3 o CF3;

R2 es H, CF3, CH2CF3, CH2CH2CF3, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, CN, Cl, Br, CH=CH2, CH2CH2OCH3, C (CH3) 2CH2OCH3 o tetrahidropiran-4-ilo, en el que cicloalquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con metilo en la 30 posición 1 y tetrahidropiran-4-ilo está opcionalmente sustituido con metilo en la posición 4 y R3 es H; o R2 y R3 son ambos Cl; y R4 es H y R5 es CH3, C (CH3) 3, CH (CH3) 2, ciclobutilo, ciclopentilo, CH2-ciclopropilo, C (CH3) 2CH2CH3 o tetrahidropiran-4-ilo; o R4 y R5 son ambos CH3; o R4 y R5 conjuntamente con el N al que están unidos forman una

pirrolidina, opcionalmente sustituida con hidroxi en la posición 3, o una azetidina;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

La presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

La presente invención proporciona un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia.

La presente invención proporciona un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en tratamiento de cáncer de pulmón, cáncer de mama o glioblastoma. La presente invención también proporciona un procedimiento de tratamiento de cáncer de pulmón, cáncer de mama y glioblastoma en un mamífero que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Adicionalmente, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de cáncer de pulmón, cáncer de mama o glioblastoma. Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para su uso en terapia que comprende un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y proporciona una composición farmacéutica para tratar cáncer de pulmón, cáncer de mama o glioblastoma que comprende un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención conjuntamente con un vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente con otros agentes terapéuticos.

Los términos químicos generales usados en las fórmulas anteriores tienen sus significados usuales. Por ejemplo, el término "alquilo C1-C4" se refiere a una cadena alifática saturada, monovalente, lineal o ramificada, de uno a cuatro átomos de carbono e incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y t-butilo. Etilo, propilo, isopropilo, butilo e isobutilo son grupos alquilo preferidos. Etilo se prefiere particularmente.

Los compuestos de esta invención son bases y de acuerdo con ello reaccionan con cualquiera de un número de ácidos orgánicos e inorgánicos para formar sales farmacéuticamente aceptables y la presente invención incluye las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I. El término "sal farmacéuticamente aceptable" como se usa en el presente documento, se refiere a sales de los compuestos de Fórmula I que son sustancialmente no tóxicas para organismos vivos. Tales sales incluyen las sales farmacéuticamente aceptables enumeradas en Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977) , que se conocen por el experto. En una realización, el compuesto de la presente invención es la base libre de la sal clorhidrato. En particular, es la base libre.

Algunos de los compuestos de la presente invención tienen uno o más centros quirales y pueden existir en una diversidad de configuraciones estereoisómeras. Como una consecuencia de estos centros quirales, los compuestos de la presente invención aparecen como racematos, mezclas de enantiómeros y como enantiómeros individuales, así como diastereómeros y mezclas de diastereómeros. Todos los tales racematos, enantiómeros y diastereómeros están dentro del ámbito de la presente invención. Los esteroisómeros y enantiómeros específicos de compuestos de Fórmula I se pueden preparar por alguien de habilidad ordinaria en la técnica utilizando técnicas y procedimientos bien conocidos, tales como aquellos divulgados por J. Jacques y cols., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981 y E.L. Eliel y S.H. Wilen, "Stereochemistr y of Organic Compounds", (Wiley-Interscience 1994) y Solicitud de Patente Europea N.º: EP-A-838448, publicada el 29 de abril, 1998. Ejemplos de resoluciones incluyen técnicas de recristalización o de cromatografía quiral.

Los términos "R" y "S" se usan en el presente documento como se usan comúnmente en química orgánica para designar la configuración específica de un centro quiral. El término "R" (recto) se refiere a aquella configuración de un centro quiral con una relación en el sentido de las agujas del reloj de prioridades de grupo (de la más alta a la segunda más baja) cuando se ve a lo largo del enlace hacia el grupo de prioridad más baja. El término "S" (izquierdo) se refiere a aquella configuración de un centro quiral con una relación en sentido contrario al de las agujas del reloj de prioridades de grupo (de la más alta a la segunda más baja) cuando se ve a lo largo del enlace hacia el grupo de prioridad más baja. La prioridad de grupos está basada en su número atómico (con el fin de disminuir el número atómico) . Una lista parcial de prioridades y una discusión de estereoquímica está contenida en "Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice", (J.H. Fletcher, et al., eds., 1974) en páginas 103

120.

La designación " " se refiere a un enlace que sobresale hacia fuera del plano de la página. La designación “ ”se refiere a un enlace que sobresale hacia atrás del plano de la página.

El término "enriquecimiento enantiomérico" se refiere al incremento en la cantidad de un enantiómero comparado con el otro. Un procedimiento conveniente de expresar el enriquecimiento enantiomérico logrado es el concepto de exceso enantiomérico, o "ee", que se encuentra usando la siguiente ecuación:

ee en % = E1 -E2

en la que E1 es la cantidad el porcentaje del primer enantiómero y E2 es la cantidad en porcentaje del segundo enantiómero. El enriquecimiento enantiomérico se determina fácilmente por alguien de habilidad ordinaria en la técnica que usa técnicas y procedimientos estándar, tales como cromatografía de gases o cromatografía líquida de alto rendimiento con una columna quiral.

Se prefiere que el carbono al que está unido R1 esté en la configuración... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula:

en la que: 5 A es R1 es CH3, CH2CH3 o CF3;

R2 es H, CF3, CH2CF3, CH2CH2CF3, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, CN, Cl, Br, CH=CH2, CH2CH2OCH3, C (CH3) 2CH2OCH3 o tetrahidropiran-4-ilo, en el que cicloalquilo C3-C6 está opcionalmente sustituido con metilo en la 10 posición 1 y tetrahidropiran-4-ilo está opcionalmente sustituido con metilo en la posición 4 y R3 es H;

o R2 y R3 son ambos Cl;

R4 es H y R5 es CH3, C (CH3) 3, CH (CH3) 2, ciclobutilo, ciclopentilo, CH2-ciclopropilo, C (CH3) 2CH2CH3 o tetrahidropiran4-ilo;

o R4 y R5 son ambos CH3;

o R4 y R5 conjuntamente con el N al que están unidos forman una pirrolidina, opcionalmente sustituida con hidroxilo en la posición 3, o una azetidina;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que A es:

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es CH3 o CF3.

4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es CF3, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2CH3, (CH2) 2CH3, ciclopropilo, Br, CH2CH2OCH3

o tetrahidropiran-4-ilo y R3 es H.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es CH2CF3, CH2CH2CF3 o CH2CH3 y R3 es H.

6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es H y R5 es C (CH3) 3; o R4 y R5 conjuntamente con el N al que están unidos forman una pirrolidina o una azetidina.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 y R5 conjuntamente con el N al que están unidos forman una pirrolidina o una azetidina.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de:

(R) -5-metil-4- (4- (1- (2- (pirrolidin-1-il) etil) -4- (3, 3, 3-trifluoropropil) -1H-imidazol-2-il) piperidin-1-il) -5, 6-dihidro-pirido[2, 3d]pirimidin-7 (8H) -ona;

(R) -4- (4- (4-etil-1- (2- (pirrolidin-1-il) etil) -1H-imidazol-2-il) piperidin-1-il) -5-metil-5, 6-dihidropirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) ona; y

(R) -4- (4- (1- (2- (azetidin-1-il) etil) -4- (2, 2, 2-trifluoroetil) -1H-imidazol-2-il) piperidin-1-il) -5- (trifluorometil) -5, 6-dihidropirido [2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona,

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es ( (R) -5-metil-4- (4- (1- (2- (pirrolidin-1-il) etil) -4- (3, 3, 3trifluoropropil) -1H-imidazol-2-il) piperidin-1-il) -5, 6-dihidropirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es (R) -5-metil-4- (4- (1- (2- (pirrolidin-1-il) etil) -4- (tetrahidro2H-piran-4-il) -1H-imidazol-2-il) piperidin-1-il) -5, 6-dihidropirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es (R) -5-metil-4- (4- (1- (2- (pirrolidin-1-il) etil) -4 (trifluorometil) -1H-imidazol-2-il) piperidin-1-il) -5, 6-dihidropirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.

14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de cáncer de pulmón, cáncer de mama o glioblastoma.