Imidazopirazinas 6-tiosustituidas para uso como inhibidores de MPS-1 y TKK en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos.

Un compuesto de fórmula general (I):**Fórmula**

en la que:

R1 representa un resto de *CH2-Z,

indicando * el punto de unión con el resto de la molécula, en el que Z es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, aril-alquilo de C1-C6-, heteroaril-alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, R'(R")N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, H2N-alquilo de C1-C6-, -alquilo de C1-C6-CN, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo o heteroarilo;

dicho grupo alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, aril-alquilo de C1-C6-, heteroaril-alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, R'(R")N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, H2N-alquilo de C1-C6-, -alquilo de C1- C6-CN, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido, de manera idéntica o diferente, con 1, 2, 3, o 4 grupos R7;

R2 representa un grupo**Fórmula**

en el que * indica el punto de unión con el resto de la molécula, y en el que:

R6a, R6b, R6c, R6d representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrogeno o de halógeno, o un grupo -CN, alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, R(R')N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, -C(≥O)R, -C(≥O)N(H)R, - C(≥O)N(R)R', -C(≥O)OR, -N(R)R', -NO2, -N(H)C(≥O)R, -N(R)C(≥O)R', -N(H)C(≥O)N(R)R', - N(R)C(≥O)N(R')R", -N(H)C(≥O)OR, -N(R)C(≥O)OR', -N(H)S(≥O)R', -N(R)S(≥O)R', -N(H)S(≥O)2R, - N(R)S(≥O)2R', -N≥S(≥O)(R)R', -OR, -O(C≥O)R, -O(C≥O)N(R)R', -O(C≥O)OR, -S(≥O)2N(H)R, -S(≥O)2N(R)R'; y

R6e representa un grupo ciclopropilo que está opcionalmente sustituido, de manera idéntica o diferente, con 1, 2, 3, o 4 grupos seleccionados de: hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, alquilo de C1-C6-, -alcoxi de C1-C6, haloalquilo de C1-C6-;

R3 representa un grupo alquilo C1-C6-S-, -S-(CH2)m-alquenilo de C2-C6, -S-(CH2)m-cicloalquenilo de C4-C8, -S- (CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, -S-(CH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), -S-(CH2)m- (heterocicloalquenilo de 4 a 8 miembros), -SR, -S(≥O)R, -S(≥O)2R, -S(≥O)2N(R)R';

estando dicho grupo alquilo C1-C6-S-, -S-(CH2)m-alquenilo de C2-C6, -S-(CH2)m-cicloalquenilo de C4-C8, -S- (CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, -S-(CH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), -S-(CH2)m- (heterocicloalquenilo de 4 a 8 miembros), -SR, -S(≥O)R, -S(≥O)2R, -S(≥O)2N(R)R' opcionalmente sustituido, de manera idéntica o diferente, con 1, 2, 3, o 4 grupos R8,

R4 representa un átomo de hidrógeno;

R5 representa un átomo de hidrógeno;

R7 representa un átomo de hidrogeno o de halógeno, o un grupo -CN, HO-, alcoxi de C1-C6-, alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-, R(R')N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6, HO-alcoxi de C1- C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, alquenilo de C2-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo-, heteroarilo-, -C(≥O)R, -C(≥O)N(H)R, -C(≥O)N(R)R', -C(≥O)OR, - N(R)R', -NO2, - N(H)C(≥O)R, -N(R)C(≥O)R', -N(H)C(≥O)N(R)R', -N(R)C(≥O)N(R')R",-N(H)C(≥O)OR, - N(R)C(≥O)OR', -N(H)S(≥O)R, -N(R)S(≥O)R', -N(H)S(≥O)2R, -N(R)S(≥O)2R', -N≥S(≥O)(R)R', -OR, -O(C≥O)R, -O(C≥O)OR, -SR, -S(≥O)R, -S(≥O)2R, -S(≥O)2N(H)R, -S(≥O)2N(R)R';

R8 representa un átomo de hidrogeno o de halógeno, o un grupo -CN, HO-, alcoxi de C1-C6-, alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-, R(R')N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6, HO-alcoxi de C1- C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, alquenilo de C2-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo-, heteroarilo-, -C(≥O)R, -C(≥O)N(H)R, -C(≥O)N(R)R', -C(≥O)OR, - N(R)R', -NO2, -N(H)C(≥O)R, -N(R)C(≥O)R', -N(H)C(≥O)N(R)R', -N(R)C(≥O)N(R')R",-N(H)C(≥O)OR, - N(R)C(≥O)OR', -N(H)S(≥O)R, -N(R)S(≥O)R', -N(H)S(≥O)2R, -N(R)S(≥O)2R', -N≥S(≥O)(R)R', -OR, -O(C≥O)R, -O(C≥O)OR, -SR, -S(≥O)R, -S(≥O)2R, -S(≥O)2N(H)R, -S(≥O)2N(R)R';

R, R' y R" son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6-;

m es un número entero de 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;

o un estereisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos.

Imidazopirazinas 6-tiosustituidas para uso como inhibidores de MPS-1 y TKK en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos

La presente invención se refiere a compuestos de imidazopirazinas sustituidas de fórmula general (I) como se describe y define en el presente documento, a métodos e intermedios para preparar dichos compuestos, a composiciones y combinaciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, al uso de dichos compuestos para fabricar una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad, así como a compuestos intermedios útiles en la preparación de dichos compuestos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos químicos que inhiben Mps-1 (Huso Monopolar 1) cinasa (conocida también como tirosina treonina cinasa, TTK). La Mps-1 es una Ser/Thr cinasa de especificidad dual que desempeña un papel fundamental en la activación del punto de control mitótico (también conocido como punto de control del huso, punto de control del ensamblaje del huso) asegurando de esta manera una segregación apropiada de cromosomas durante la mitosis [Abrieu A et al., Cell, 21, 16, 83-93], Cada célula que se divide tiene que asegurar una separación igual de los cromosomas replicados en las dos células hijas. Tras entrar en mitosis, los cromosomas se fijan en sus cinetocoros a los microtúbulos del huso mitótico. El punto de control mitótico es un mecanismo de vigilancia que es activo siempre y cuando estén presentes cinetocoros no fijados y evita que las células mitóticas entren en anafase y, de ese modo, completen la división celular con cromosomas no fijados [Suijkerbuijk SJ y Kops GJ, Biochemica et Biophysica Acta, 28, 1786, 24-31; Musacchio A y Salmón ED, Nat Rev Mol Cell Biol., 27, 8, 379-93], Una vez que todos los cinetocoros se han fijado de una manera anfitélica correcta, es decir, bipolar, con el huso mitótico, el punto de control se satisface y la célula entra en anafase y continúa la mitosis. El punto de control mitótico consiste en una red compleja de un número de proteínas esenciales, incluyendo miembros de las familias MAD (deficientes en la detención mitótica, MAD 1-3) y Bub (gemación desinhibida por bencimidazol, Bub 1-3), la proteína motora CENP-E, Mps-1 cinasa así como otros componentes, muchos de los cuales están sobre-expresados en las células proliferantes (por ejemplo, células cancerosas) y tejidos [Yuan B et al., Clinical Cáncer Research, 26, 12, 45-1], El papel fundamental de la actividad de la Mps-1 cinasa en la señalización del punto de control mitótico se ha mostrado mediante el silenciamiento por shRNA, genética química así como inhibidores químicos de Mps-1 cinasa [Jelluma N et al., PLos ONE, 28, 3, e2415; Jones MH et al., Current Biology, 25, 15, 16-65; Dorer RK et al., Current Biology, 25, 15, 17-76; Schmidt M et al., EMBO Reports, 25, 6, 866-72],

Existe abundantes pruebas que relacionan una función reducida pero incompleta del punto de control mitótico con aneuploidía y tumorigénesis [Weaver BA y Cleveland DW, Cáncer Research, 27, 67, 113-5; King RW, Biochimica et Biophysica Acta, 28, 1786, 4-14], En contraste, se ha reconocido que la inhibición completa del punto de control mitótico da como resultado una falta de segregación grave del cromosoma e inducción de la apoptosis en células tumorales [Kops GJ et al., Nature Reviews Cáncer, 25, 5, 773-85; Schmidt M y Medema RH, Cell Cicle, 26, 5, 159-63; Schmidt M y Bastians H, Drug Resistance Updates, 27, 1, 162-81], Por lo tanto, la abolición del punto de control mitótico a través de la inhibición farmacológica de Mps-1 cinasa u otros componentes del punto de control mitótico representa un nuevo enfoque para el tratamiento de trastornos proliferativos, incluyendo tumores sólidos tales como carcinomas, sarcomas, leucemias y neoplasias linfoides u otros trastornos asociados con la proliferación celular descontrolada.

Los fármacos antimitóticos probados, tales como alcaloides de la vinca, taxanos o epotilonas, activan el punto de control del ensamblaje del uso (SAC), induciendo una detención mitótica ya sea estabilizando o desestabilizando la dinámica de microtúbulos. Esta detención evita la separación de cromátidas hermanas para formar las dos células hijas. La detención prolongada en la mitosis fuerza a una célula a la salida mitótica sin citocinesis, o a la catástrofe mitótica que conduce a la muerte celular. Por el contrario, los inhibidores de Mps-1 inducen una inactivación del SAC que acelera la progresión de las células a través de la mitosis, dando como resultado una falta de segregación grave del cromosoma y finalmente la muerte celular.

Estos hallazgos sugieren que los inhibidores de Mps-1 deberían ser valiosos terapéuticamente para el tratamiento de trastornos asociados con procesos celulares proliferativos descontrolados potenciados, tales como, por ejemplo, cáncer, inflamación, artritis, enfermedades virales, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares, o enfermedades fúngicas, en un animal de sangre caliente tal como el hombre.

Por lo tanto, los inhibidores de Mps-1 representan compuestos valiosos que deberían complementar las opciones terapéuticas como agentes individuales o en combinación con otros fármacos.

Se conoce de la técnica anterior que diferentes clases de compuestos muestran un efecto inhibidor sobre Mps-1 cinasa. Por ejemplo, el documento WO21/124826A1 describe compuestos de imidazoquinoxalinas sustituidas como inhibidores de Mps-1 cinasa; el documento WO211/26579A1 describe aminoquinoxalinas sustituidas como

inhibidores de Mps-1. Los documentos WO211/6398A1, WO211/64328A1 así como WO2116397A1, describen derivados de triazolopiridinas como inhibidores de Mps-1 cinasa.

Los derivados de imidazopirazinas se han descrito para el tratamiento o profilaxis de diferentes enfermedades:

la publicación de solicitud de patente US US 25/9832 (Sugen, Inc.) se refiere al uso de imidazopirazinas 8-amino-aril-sustituidas como inhibidores de cinasas. Se refiere a imidazo[1,2-a]pirazinas.

El documento WO 27/58942 A2 (Schering Corporation) se refiere a imidazopirazinas como inhibidores de proteína cinasas y/o cinasas del punto de control. En particular, se refiere a imidazo[1,2-a]pirazinas.

El documento WO 24/26877 A1 (Schering Corporation) se refiere a imidazopirazinas como inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas. En particular, se refiere a imidazo[1,2-a]pirazinas.

El documento WO 27/145921 A1 (Schering Corporation) se refiere a imidazopirazinas como inhibidores de proteína cinasas. En particular, se refiere a imidazo[1,2-a]pirazinas que están sustituidas, entre otras, en la posición 2.

El documento WO 28/57512 A2 (Schering Corporation) se refiere a imidazopirazinas como inhibidores de proteína cinasas. En particular, se refiere a imidazo[1,2-a]pirazinas que están sustituidas, entre otras, en la posición 6 vía un átomo de azufre.

El documento WO 29/24585 A2 (Biofocus DPI Limited) se refiere a imidazopirazinas que se pueden usar para la prevención y tratamiento de una infección viral, en particular HCV, HRV, Sb y/o CVB. En particular, se refiere a imidazo[1,2-a]pirazinas.

El documento WO 211/13729A1 describe derivados de imidazol condensados como inhibidores de Mps-1. Entre los derivados de imidazol condensados descritos, también están los derivados de imidazopirazinas. Por ejemplo, el documento WO 211/13729A1 describe compuestos de fórmula C1:

en la que (X, Y, V, W) es (-N=, =CR1-, =N-, -CR7=) (-CR2=, =N-, =N-, -CR7=) (-N=, =CR1- =N-, -N=) o (-N=, =CR1-, -O-, -N=);

R8 es cicloalquilo sustituido o no sustituido;

Z es un grupo representado por la fórmula -NR3R4, o un grupo representado por la fórmula -OR5;

A es un anillo hidrocarbonado aromático sustituido o no sustituido, un anillo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, un anillo hidrocarbonado no aromático sustituido o no sustituido, o un anillo heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido;

R1, R3, R4, R5, y R6 representan una gran variedad de sustituyentes (véase el documento WO 211/13729A1, por ejemplo la reivindicación 1).

Sin embargo, el estado de la técnica descrito anteriormente no describe los compuestos de imidazopirazina específicamente sustituidos de fórmula general (I) de la presente invención, o un estereisómero, un tautómero, un N- óxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos, como se describe y define aquí, y que en lo sucesivo en el presente documento se denominan "compuestos de la presente invención", o su actividad farmacológica. Se ha descubierto ahora, y esto constituye la... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula general (I):

HI\T

R

R

en la que:

R1 representa un resto de *CH2-Z, indicando * el punto de unión con el resto de la molécula,

en el que Z es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, aril-alquilo de Ci-C6-, heteroaril-alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de CrC6-, R(R")N-alquilo de Ci-C6-, HO-alquilo de CrC6-, H2N-alquilo de Ci-C6-, -alquilo de C1-C6-CN, alcoxi de Ci-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de CrCe-alquilo de Ci-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo o heteroarilo;

dicho grupo alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, aril-alquilo de C1-C6-, heteroaril-alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de Ci-C6-, R(R")N-alquilo de Ci-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, H2N-alquilo de C1-C6-, -alquilo de C1- C6-CN, alcoxi de Ci-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de Ci-C6-alquilo de Ci-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido, de manera idéntica o diferente, con 1,2, 3, o 4 grupos R7;

R2 representa un grupo

en el que * indica el punto de unión con el resto de la molécula, y en el que:

Rea R6b r6c^ Red representan independientemente entre sí, un átomo de hidrogeno o de halógeno, o un grupo -CN, alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, R(R)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de Ci-C6-, alcoxi de Ci-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de Ci-C6-alquilo de Ci-Ce-, -C(=)R, -C(=)N(H)R, - C(=)N(R)R, -C(=)OR, -N(R)R, -N2, -N(H)C(=)R, -N(R)C(=)R, -N(H)C(=)N(R)R, -

N(R)C(=)N(R)R", -N(H)C(=)OR, -N(R)C(=)R, -N(H)S(=)R, -N(R)S(=)R, -N(H)S(=)2R, -

N(R)S(=)2R, -N=S(=)(R)R, -OR, -(C=)R, -(C=)N(R)R, -(C=)R, -S(=)2N(H)R, -S(=)2N(R)R;

y

R6e representa un grupo ciclopropilo que está opcionalmente sustituido, de manera idéntica o diferente, con 1, 2, 3, o 4 grupos seleccionados de: hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, alquilo de C1-C6-, -alcoxi de C1-C6, halo- alquilo de C1-C6-;

R3 representa un grupo alquilo C1-C6-S-, -S-(CH2)m-alquen¡lo de C2-C6, -S-(CH2)m-cicloalquenilo de C4-C8, -S- (CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, -S-(CH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), -S-(CH2)m-

(heterocicloalquenilo de 4 a 8 miembros), -SR, -S(=)R, -S(=)2R, -S(=)2N(R)R;

estando dicho grupo alquilo Ci-C6-S-, -S-(CH2)m-alquenilo de C2-C6, -S-(CH2)m-cicloalquenilo de C4-C8, -S- (CH2)m-cicloalqu¡lo de C3-C6, -S-(CH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), -S-(CH2)m-

(heterocicloalquenilo de 4 a 8 miembros), -SR, -S(=)Rg, -S(=)2R, -S(=)2N(R)R opcionalmente sustituido, de manera idéntica o diferente, con 1,2, 3, o 4 grupos R8,

R4 representa un átomo de hidrógeno;

R5 representa un átomo de hidrógeno;

,6b

R7 representa un átomo de hidrogeno o de halógeno, o un grupo -CN, HO-, alcoxi de Ci-C6-, alquilo de Ci-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-, R(R)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6, HO-alcoxi de Ci- C6, alcoxi de Ci-C6-alquilo de Ci-C6-, halo-alcoxi de Ci-C6-alquilo de Ci-C6-, alquenilo de C2-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo-, heteroarilo-, -C(=)R, -C(=)N(H)R, -C(=)N(R)R, -C(=)R, - N(R)R, -N2, -N(H)C(=)R, -N(R)C(=)R, -N(H)C(=)N(R)R, -N(R)C(=)N(R)R",-N(H)C(=)R, - N(R)C(=)R, -N(H)S(=)R, -N(R)S(=)R, -N(H)S(=)2R, -N(R)S(=)2R, -N=S(=)(R)R, -OR, -(C=)R, -(C=)R, -SR, -S(=)R, -S(=)2R, -S(=)2N(H)R, -S(=)2N(R)R;

R8 representa un átomo de hidrogeno o de halógeno, o un grupo -CN, HO-, alcoxi de Ci-C6-, alquilo de Ci-C6-, halo-alquilo de Ci-C6-, halo-alcoxi de CrCe-, R(R)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6, HO-alcoxi de Cr C6, alcoxi de Ci-C6-alquilo de Ci-C6-, halo-alcoxi de Ci-C6-alquilo de Ci-C6-, alquenilo de C2-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo-, heteroarilo-, -C(=)R, -C(=)N(H)R, -C(=)N(R)R, -C(=)R, - N(R)R, -N2, -N(H)C(=)R, -N(R)C(=)R, -N(H)C(=)N(R)R, -N(R)C(=)N(R)R",-N(H)C(=)R, - N(R)C(=)R, -N(H)S(=)R, -N(R)S(=)R, -N(H)S(=)2R, -N(R)S(=)2R, -N=S(=)(R)R, -OR, -(C=)R, -(C=)R, -SR, -S(=)R, -S(=)2R, -S(=)2N(H)R, -S(=)2N(R)R;

R, R y R" son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6-;

m es un número entero de , 1,2, 3, 4, 5 ó 6;

o un estereisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que:

R1 representa un resto de *CH2-Z, indicando * el punto de unión con el resto de la molécula,

en el que Z es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, aril-alquilo de C1-C6-, heteroaril-alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, R(R")N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, H2N-alquilo de Ci-C6-, -alquilo de C1-C6-CN, alcoxi de Ci-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de Ci-C6-alquilo de Ci-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo o heteroarilo;

dicho grupo alquilo de Ci-Ce-, -(CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, aril-alquilo de Ci-Ce-, heteroaril-alquilo de Ci-C6-, halo-alquilo de Ci-C6-, R(R")N-alquilo de Ci-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, H2N-alquilo de Ci-C6-, -alquilo de C1- C6-CN, alcoxi de Ci-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de Ci-C6-alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido, de manera idéntica o diferente, con 1,2, 3, o 4 grupos R7;

R2 representa un grupo

en el que * indica el punto de unión con el resto de la molécula, y en el que:

R6a, R6b, r6c, R6d representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrogeno o de halógeno, o un grupo -CN, alquilo de Ci-C6-, alcoxi de Ci-C6-, halo-alquilo de Ci-C6-, R(R)N-alquilo de Ci-C6-, HO-alquilo de CrC6-, alcoxi de Ci-C6-alquilo de Ci-C6-, halo-alcoxi de Ci-C6-alquilo de Ci-C6-, -C(=)R, -C(=)N(H)R, - C(=)N(R)R, -C(=)R, -N(R)R, -NOz, -N(H)C(=)R, -N(R)C(=)R, -N(H)C(=)N(R)R, -

N(R)C(=)N(R)R", -N(H)C(=)R, -N(R)C(=)R, -N(H)S(=)R, -N(R)S(=)R, -N(H)S(=)2R, - N(R)S(=)2R, -N=S(=)(R)R, -OR, -(C=)R, -(C=)N(R)R, -(C=)R, -S(=)2N(H)R, -S(=)2N(R)R;

y

R6e representa un grupo ciclopropilo;

R3 representa un grupo alquilo C1-C6-S-, -S-(CH2)m-alquenilo de C2-C6, -S-(CH2)m-cicloalquenilo de C4-C8, -S- (CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, -S-(CH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), -S-(CH2)m-

(heterocicloalquenilo de 4 a 8 miembros), -SR, -S(=)R, -S(=)2R, -S(=)2N(R)R;

estando dicho grupo alquilo C1-C6-S-, -S-(CH2)m-alquenilo de C2-C6, -S-(CH2)m-cicloalquenilo de C4-C8, -S- (CH2)m-cicloalqu¡lo de C3-C6, -S-(CH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), -S-(CH2)m-

(heterocicloalquenilo de 4 a 8 miembros), -SR, -S(=)R, -S(=)2R, -S(=)2N(R)R opcionalmente sustituido, de manera idéntica o diferente, con 1,2, 3, o 4 grupos R8;

R7 representa un átomo de hidrogeno o de halógeno, o un grupo -CN, HO-, alcoxi de Ci-C6-, alquilo de Ci-C6-, halo-alquilo de Ci-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-, R(R)N-alquilo de Ci-C6-, HO-alquilo de CrC6, HO-alcoxi de Cr C6, alcoxi de Ci-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de Ci-C6-alquilo de C1-C6-, alquenilo de C2-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo-, heteroarilo-, -C(=)R, -C(=)N(H)R, -C(=)N(R)R, -C(=)R, - N(R)R, -N2, -N(H)C(=)R, -N(R)C(=)R, -N(H)C(=)N(R)R, -N(R)C(=)N(R)R",-N(H)C(=)R, - N(R)C(=)R, -N(H)S(=)R, -N(R)S(=)R, -N(H)S(=)2R, -N(R)S(=)2R, -N=S(=)(R)R, -OR, -(C=)R, -(C=)R, -SR, -S(=)R, -S(=)2R, -S(=)2N(H)R, -S(=)2N(R)R;

R8 representa un átomo de hidrogeno o de halógeno, o un grupo -CN, HO-, alcoxi de C1-C6-, alquilo de Ci-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-, R(R)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6, HO-alcoxi de Ci- C6, alcoxi de Ci-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de Ci-C6-alquilo de C1-C6-, alquenilo de C2-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo-, heteroarilo-, -C(=)R, -C(=)N(H)R, -C(=)N(R)R, -C(=)OR, - N(R)R, -N2, -N(H)C(=)R, -N(R)C(=)R, -N(H)C(=)N(R)R, -N(R)C(=)N(R)R",-N(H)C(=)R, - N(R)C(=)R, -N(H)S(=)R, -N(R)S(=)R, -N(H)S(=)2R, -N(R)S(=)2R, -N=S(=)(R)R, -OR, -(C=)R, -(C=)R, -SR, -S(=)R, -S(=)2R, -S(=)2N(H)R, -S(=)2N(R)R;

R, R y R" son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6-;

m es un número entero de , 1,2, 3, 4, 5 ó 6;

o un estereisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los

mismos.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que:

R1 representa un resto de *CH2-Z, indicando * el punto de unión con el resto de la molécula,

en el que Z es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, aril-alquilo de C1-C6-, heteroaril-alquilo de Ci-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, R(R")N-alquilo de Ci-C6-, HO-alquilo de Ci-C6-, H2N-alquilo de C1-C6-, -alquilo de C1-C6-CN, alcoxi de Ci-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de Ci-C6-alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo o heteroarilo;

dicho grupo alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, aril-alquilo de C1-C6-, heteroaril-alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de Ci-C6-, R(R")N-alquilo de Ci-6-, HO-alquilo de C1-C6-, H2N-alquilo de C1-C6-, -alquilo de C1- Ce-CN, alcoxi de Ci-C6-alquilo de Ci-C6-, halo-alcoxi de Ci-C6-alquilo de Ci-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido, de manera idéntica o diferente, con 1,2, 3, o 4 grupos R7;

R2 representa un grupo

R4 representa un átomo de hidrógeno; R5 representa un átomo de hidrógeno;

R'

6b

*

en el que * indica el punto de unión con el resto de la molécula, y en el que:

Rea, R6b r6c R6d representarii independientemente entre sí, un hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-C6-; y R6e representa un grupo ciclopropilo;

(heterocicloalquenilo de 4 a 8 miembros), -SR, -S(=)R, -S(=)2R, -S(=)2N(R)R opcionalmente sustituido, de manera idéntica o diferente, con 1,2, 3, o 4 grupos R8;

R4 representa un átomo de hidrógeno;

R5 representa un átomo de hidrógeno;

R7 representa un átomo de hidrogeno o de halógeno, o un grupo -CN, HO-, alcoxi de Ci-C6-, alquilo de Ci-C6-, halo-alquilo de Ci-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-, R(R)N-alquilo de Ci-C6-, HO-alquilo de Ci-C6, HO-alcoxi de Cr C6, alcoxi de Ci-C6-alquilo de Ci-C6-, halo-alcoxi de CrC6-alquilo de C1-C6-, alquenilo de C2-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo-, heteroarilo-, -C(=)R, -C(=)N(H)R, -C(=)N(R)R, -C(=)R, - N(R)R, -N2, -N(H)C(=)R, -N(R)C(=)R, -N(H)C(=)N(R)R, -N(R)C(=)N(R)R",-N(H)C(=)R, - N(R)C(=)OR, -N(H)S(=)R, -N(R)S(=)R, -N(H)S(=)2R, -N(R)S(=)2R, -N=S(=)(R)R, -OR, -(C=)R, -(C=)R, -SR, -S(=)R, -S(=)2R, -S(=)2N(H)R, -S(=)2N(R)R;

R8 representa un átomo de hidrogeno o de halógeno, o un grupo -CN, HO-, alcoxi de C1-C6-, alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de Ci-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-, R(R)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6, HO-alcoxi de Cr C6, alcoxi de Ci-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de Ci-C6-alquilo de C1-C6-, alquenilo de C2-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo-, heteroarilo-, -C(=)R, -C(=)N(H)R, -C(=)N(R)R, -C(=)OR, - N(R)R, -N2, -N(H)C(=)R, -N(R)C(=)R, -N(H)C(=)N(R)R, -N(R)C(=)N(R)R",-N(H)C(=)R, - N(R)C(=)R, -N(H)S(=)R, -N(R)S(=)R, -N(H)S(=)2R, -N(R)S(=)2R, -N=S(=)(R)R, -OR, -(C=)R, -(C=)R, -SR, -S(=)R, -S(=)2R, -S(=)2N(H)R, -S(=)2N(R)R;

R, R y R" son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6-;

m es un número entero de , 1,2, 3, 4, 5 ó 6;

o un estereisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los

mismos.

4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que:

R1 representa un resto de XH2-Z, indicando * el punto de unión con el resto de la molécula,

en el que Z es un grupo alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de Ci-C6- o HO-alquilo de C1-C6-;

dicho grupo alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6- o HO-alquilo de Ci-C6- está opcionalmente sustituido, de manera idéntica o diferente, con 1,2, 3, o 4 grupos R7;

R2 representa un grupo

en el que * indica el punto de unión con el resto de la molécula, y en el que:

R6a, R6b, R6c, R6d representan, independientemente entre sí, un hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6-; y R6e representa un grupo ciclopropilo;

R3 representa un grupo alquilo C1-C6-S- o -SR;

estando dicho grupo alquilo C1-C6-S- o -SR opcionalmente sustituido, de manera idéntica o diferente, con 1, 2, 3, o 4 grupos R ,

R4 representa un átomo de hidrógeno;

R5 representa un átomo de hidrógeno;

R7 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo HO- o -OR;

R8 representa un átomo de hidrogeno o de halógeno;

R, R y R" son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno; m es un número entero de , 1;

o un estereisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos.

5. Un compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en:

N-ciclopropil-4-{8-[(2-hidroxi-2-metilpropil)amino]-6-(propilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-2-metilbenzamida,

N-ciclopropil-4-{8-[(2-metilpropil)amino]-6-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida,

N-ciclopropil-2-metil-4-{6-(metilsulfanil)-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida,

N-ciclopropil-4-{8-[(2-hidroxi-2-metilpropil)amino]-6-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-2-metilbenzamida

o un estereisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos.

6. Un método para preparar un compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, comprendiendo dicho método la etapa de permitir que un compuesto intermedio de fórmula general (13):

hn'r1

en la que R1, R3, R4 y R5 son como se definen para la fórmula general (I) en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y Q es un átomo de cloro, bromo o yodo,

reaccione con un compuesto de fórmula general (13a):

R2-Y

(13a)

en la que R2 es como se define para la formula general (I) en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, e Y es un grupo functional adecuado, mediante el cual el grupo R2 de dicho compuesto de fórmula general (13a) se puede acoplar al átomo de carbono que posee un Q del compuesto de fórmula general (13) mencionado anteriormente, tal como un ácido borónico -B(OH)2 o un éster borónico -B(Oalquilo de Ci-Ce)2,

dando de ese modo un compuesto de fórmula general (I):

HN'

.R

R

(I)

en la que R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen para la fórmula general (I) en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

7. Un método para preparar un compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, comprendiendo dicho método la etapa de permitir que un compuesto intermedio de fórmula general (9):

en la que R2, R3, R4 y R5 son como se definen para la fórmula general (I) en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,

reaccione con un compuesto de fórmula general (9a):

H2N-R1

(9a)

en la que R1 es como se define para la fórmula general (I) en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, dando de ese modo un compuesto de fórmula general (I):

HN'

.R

R-

(D

en la que R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen para la fórmula general (I) en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

8. Un método para preparar un compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, comprendiendo dicho método la etapa de permitir que un compuesto intermedio de fórmula general (6):

hn'r1

en la que R1, R2, R4 y R5 son como se definen para la fórmula general (I) en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,

reaccione con un compuesto de fórmula general (6a):

R3-Y

(6a)

en la que R3 es como se define para la formula general (I) en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, e Y es un grupo functional adecuado, mediante el cual el grupo R3 de dicho compuesto de fórmula general (6a) se puede acoplar al átomo de carbono que posee un Br del compuesto de fórmula general (6) mencionado anteriormente, tal como un ácido borónico -B(OH)2 o un éster de un ácido borónico -B(Oalquilo de Ci-C6)2,

dando de ese modo un compuesto de fórmula general (I):

HN

.R'

(l)

en la que R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen para la fórmula general (I) en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

9. Un compuesto de fórmula general (I), o un estereisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad.

1. Un compuesto para uso según la reivindicación 9, en el que dicha enfermedad es una enfermedad de crecimiento celular descontrolado, hiperproliferación, una respuesta celular inmune inapropiada, o una respuesta celular inflamatoria inapropiada, particularmente en el que el crecimiento celular descontrolado, la hiperproliferación,, la respuesta celular inmune inapropiada, o la respuesta celular inflamatoria inapropiada está mediada directa o indirectamente por la cinasa del huso monopolar 1 (Mps-1), más particularmente en el que la enfermedad de crecimiento celular descontrolado, hiperproliferación, respuesta celular inmune inapropiada, o respuesta celular inflamatoria inapropiada es un tumor hematológico, un tumor sólido y/o metástasis de los mismos, por ejemplo leucemias y síndrome mielidisplásico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello, incluyendo tumores del cerebro y metástasis del cerebro, tumores del tórax, incluyendo tumores de pulmón macrocíticos y microcíticos, tumores gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores de mama y otros tumores ginecológicos, tumores urológicos, incluyendo tumores renales, de vejiga y próstata, tumores de la piel y sarcomas, y/o metástasis de los mismos.

11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general (I), o un estereisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. Uso de un compuesto de fórmula general (I), o un estereisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad.

13. Uso según la reivindicación 12, en el que dicha enfermedad es una enfermedad de crecimiento celular descontrolado, hiperproliferación, una respuesta celular inmune inapropiada, o una respuesta celular inflamatoria inapropiada, particularmente en el que el crecimiento celular descontrolado, la hiperproliferación, la respuesta celular inmune inapropiada, o la respuesta celular inflamatoria inapropiada está mediada directa o indirectamente por la cinasa del huso monopolar 1 (Mps-1), más particularmente en el que la enfermedad de crecimiento celular descontrolado, hiperproliferación, respuesta celular inmune inapropiada, o respuesta celular inflamatoria inapropiada es un tumor hematológico, un tumor sólido y/o metástasis de los mismos, por ejemplo leucemias y síndrome mielidisplásico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello, incluyendo tumores del cerebro y metástasis del cerebro, tumores del tórax, incluyendo tumores de pulmón macrocíticos y microcíticos, tumores gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores de mama y otros tumores ginecológicos, tumores urológicos, incluyendo tumores renales, de vejiga y próstata, tumores de la piel y sarcomas, y/o metástasis de los mismos.

14. Un compuesto de fórmula general (13):

hn'r1

en la que R1, R3, R4 y R5 son como se definen para la fórmula general (I) en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y Q es un átomo de cloro, bromo o yodo.

15. Un compuesto de fórmula general (9):

,5

R

R

,3

R

,4

R'

a 5.

16. Uso de un compuesto de fórmula general (13) según la reivindicación 14, en la preparación de un compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

17. Uso de un compuesto de fórmula general (9) según la reivindicación 15, en la preparación de un compuesto de 1 fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

18. Uso de un compuesto de fórmula general (6)

R

HN

en la que R1, R2, R4 y R5 son como se definen para la fórmula general (I) en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la preparación de un compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.