Formulaciones farmacéuticas para el tratamiento del cáncer.

Un compuesto de fórmula :**Fórmula**

o su sal farmacéuticamente aceptable,

solvato, hidrato o estereoisómero, para su uso en un método para tratar o gestionar diversos tipos o estadios del mieloma múltiple,

en el que dicho método comprende además la administración de un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es dexametasona.

Formulaciones farmacéuticas para el tratamiento del cáncer

1. Campo de la invención

Esta invención se refiere a un compuesto de fórmula

o su sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato o estereoisómero, para su uso en un método para tratar o gestionar diversos tipos o estadios del mieloma múltiple, en el que dicho método comprende también la administración de un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es la dexametasona.

2. Antecedentes de la invención

2.1 Patobiología del cáncer y de otras enfermedades

El cáncer se caracteriza principalmente por un aumento en el número de células anómalas derivadas de un tejido normal dado, una invasión de tejidos adyacentes por parte de estas células anómalas, o la propagación linfática o a través de la sangre de células malignas hasta nodulos linfáticos regionales y hasta sitios distantes (metástasis). Los datos clínicos y los estudios de biología molecular indican que el cáncer es un proceso de múltiples etapas que comienza con pequeños cambios preneoplásicos que, bajo ciertas condiciones, avanzan hacia la neoplasia. La lesión neoplásica puede evolucionar clónicamente y desarrollar una mayor capacidad para la invasión, el crecimiento, la metástasis y la heterogeneidad, en especial bajo condiciones en las que las células neoplásicas escapan a la vigilancia del sistema inmunológico del hospedante (Roitt, I., Brostoff, J. y Kale, D., Immunology, 17.1-

17.2 (3a ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993).

Existe una enorme variedad de cánceres que están descritos en detalle en la bibliografía médica. Los ejemplos incluyen cáncer de pulmón, colon, recto, próstata, mama, cerebro e intestino. La incidencia del cáncer continúa aumentando a medida que la población general envejece, a medida que se desarrollan nuevos cánceres, y a medida que crecen las poblaciones susceptibles (por ejemplo, personas infectadas por SIDA o excesivamente expuestas a la luz solar). Por tanto, existe una tremenda demanda de nuevos métodos y composiciones que puedan utilizarse para tratar pacientes con cáncer.

Muchos tipos de cánceres están asociados con la formación de nuevos vasos sanguíneos, un proceso denominado angiogénesis. Se han elucidado varios de los mecanismos implicados en la angiogénesis inducida por tumores. El mecanismo más directo es la secreción por las células tumorales de citoquinas con propiedades angiogénicas. Los ejemplos de estas citoquinas incluyen el factor del crecimiento fibroblástico ácido y básico (a,b-FGF), la angiogenina, el factor del crecimiento endotelial vascular (VEGF), y el TNF-a. Como alternativa, las células tumorales pueden liberar péptido angiogénicos a través de la producción de proteasas y la posterior degradación de la matriz extracelular, en la que se almacenan algunas citoquinas (por ejemplo, b-FGF). La angiogénesis también puede inducirse de modo indirecto a través del reclutamiento de células inflamatorias (en particular macrófagos) y la posterior liberación de sus citoquinas angiogénicas (por ejemplo, TNF-a, bFGF).

Una diversidad de otras enfermedades y trastornos también está asociada o caracterizada por una angiogénesis no deseada. Por ejemplo, una angiogénesis potenciada o no regulada se ha implicado en una serie de enfermedades y trastornos médicos que incluyen, pero no se limitan a enfermedades neovasculares oculares, enfermedades neovasculares coroidales, enfermedades neovasculares de la retina, rubeosis (neovascularización del ángulo), enfermedades víricas, enfermedades genéticas, enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas, y enfermedades autoinmunológicas. Los ejemplos de estas enfermedades y trastornos incluyen, pero no se limitan a retinopatía diabética, retinopatía de prematuridad, rechazo de injertos corneales; glaucoma neovascular; fibroplastia retrolental; y vitreorretinopatía proliferativa.

Por consiguiente, los compuestos que puedan controlar la angiogénesis o inhibir la producción de ciertas citoquinas, incluyendo TNF-a, pueden ser útiles en el tratamiento y la prevención de diversas enfermedades y trastornos.

2.2 Métodos para tratar el cáncer

La terapia del cáncer actual puede implicar cirugía, quimioterapia, terapia hormonal y/o tratamiento con radiación para erradicar las células neoplásicas en un paciente (véase, por ejemplo, Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3,

Rubenstein y Federman, eds., capítulo 12, sección IV). En fechas recientes, la terapia del cáncer también puede Implicar una terapia biológica o una ¡nmunoterapla. Todas estas estrategias presentan Inconvenientes significativos para el paciente. La cirugía, por ejemplo, puede estar contraindicada debido a la salud del paciente o puede ser inaceptable para el paciente. Además, la cirugía puede no eliminar completamente el tejido neoplásico. La terapia con radiación es eficaz sólo cuando el tejido neoplásico muestra una mayor sensibilidad a la radiación que el tejido normal. La terapia con radiación también puede provocar a menudo efectos secundarios graves. La terapia hormonal apenas se administra como único agente. Aunque la terapia hormonal puede ser eficaz, a menudo se utiliza para prevenir o retrasar la recurrencia del cáncer después de que otros tratamientos hayan eliminado a la mayoría de las células del cáncer. Las terapias biológicas y las inmunoterapias son pocas y pueden producir efectos secundarios, como sarpullidos o hinchamiento, síntomas parecidos a la gripe, incluyendo fiebre, escalofríos y fatiga, problemas en el tracto digestivo o reacciones alérgicas.

Con respecto a la quimioterapia, existe una diversidad de agentes quimioterapéuticos disponible para el tratamiento del cáncer. La mayoría de los productos quimioterapéuticos para el cáncer actúan inhibiendo la síntesis de ADN, directa o indirectamente inhibidendo la biosíntesis de precursores del desoxirribonucleótido trifosfato, para evitar la replicación del ADN y la concomitante división celular (Gilman et al., Goodman and Gilmans: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10a ed. (McGraw Hill, Nueva York)).

A pesar de la disponibilidad de una diversidad de agentes quimioterapéuticos, la quimioterapia tiene muchas desventajas (Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein y Federman, eds., capítulo 12, sección 10, 1998). Casi todos los agentes quimioterapéuticos son tóxicos, y la quimioterapia provoca efectos secundarios significativos y a menudo peligrosos, incluyendo naúseas graves, depresión de la médula ósea e inmunosupresión. Además, incluso con la administración de una combinación de agentes quimioterapéuticos, muchas células tumorales son resistentes o desarrollan resistencia a los agentes quimioterapéuticos. De hecho, las células que son resistentes a los agentes quimioterapeúticos concretos empleados en el protocolo de tratamiento a menudo demuestran ser resistentes a otros fármacos, incluso si estos agentes actúan a través de un mecanismo diferente del que tienen los fármacos utilizados en el tratamiento específico. Este fenómeno se denomina resistencia a fármacos pleiotrópica o a múltiples fármacos. Debido a la resistencia a fármacos, muchos cánceres demuestran ser refractarios a los protocoloes de tratamiento quimioterapéutico convencionales.

Otras enfermedades o trastornos asociados o caracterizados por una angiogénesis no deseada también son difíciles de tratar. Sin embargo, se ha propuesto que algunos compuestos, como la protamina, la heparina y los esteroides son útiles en el tratamiento de ciertas enfermedades específicas (Taylor et al., Nature, 297:307 (1982); Folkman et al., Science, 221:719 (1983); y las patentes de EEUU n° 5.001.116 y 4.994.443). La talidomida y ciertos derivados de ésta también se han propuesto para el tratamiento de estas enfermedades y trastornos (patentes de EEUU n° 5.593.990, 5.629.327, 5.712.291, 6.071.948 y 6.114.355, de DAmato).

Aún así, existe una necesidad significativa de métodos seguros y eficaces para el tratamiento, la prevención y la gestión del cáncer y de otras enfermedades y trastornos, en particular de enfermedades que son refractarias a los tratamientos convencionales, como cirugía, terapia de radiación, quimioterapia y terapia hormonal, al mismo tiempo que reduzcan o eviten las toxicidades y/o los efectos secundarios asociados con las terapias convencionales.

2.3 IMID

Se han realizado una serie de estudios con el objetivo de proporcionar compuestos que puedan emplearse de modo seguro y eficaz para tratar enfermedades asociadas con una producción anómala de TNF-a. Véase, por ejemplo, Marriott, J.B., et al., Expert. Opin. Biol. Ther., 1 (4): 1-8 (2001); G.W. Muller, et al., Journal of Medicinal Chemistry,... [Seguir leyendo]

1.- Un compuesto de fórmula :

o su sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato o estereoisómero, para su uso en un método para tratar o 5 gestionar diversos tipos o estadios del mieloma múltiple,

en el que dicho método comprende además la administración de un segundo agente activo, en el que el segundo agente activo es dexametasona.

2.- El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en el que el mieloma múltiple es un mieloma múltiple en recaída o refractario.

3.- El compuesto para el uso de la reivindicación 1,

en el que el método comprende la administración del compuesto y dexametasona como tratamiento de rescate para postransplantes de bajo riesgo en pacientes con mieloma múltiple, o

en el que el método comprende la administración del compuesto y dexametasona como tratamiento de

mantenimiento para pacientes con mieloma múltiple tras el transplante de médula ósea autóloga, o

en el que el método comprende la administración del compuesto y dexametasona como tratamiento de

mantenimiento después de la consolidación de DCEP, tras un tratamiento con una dosis alta de melfalano y el

transplante de células pluripotenclales de sangre periférica a pacientes de 65 o más años con mieloma múltiple.

4.- El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el compuesto está presente en una forma de dosificación unitaria oral en forma de una cápsula o un comprimido.