Composiciones para la estimulación de resistencia inmunitaria innata de mamíferos a patógenos.

Un agonista de TLR9 para su uso en un metodo para tratar, inhibir o atenuar una infeccion microbiana que comprende administrar una cantidad eficaz de un agonista de TLR9 y un agonista de TLR2/6 a un individuo que tiene o esta en riesgo de desarrollar o adquirir una infeccion microbiana;

donde dicho agonista de TLR2/6 es un lipopolipeptido diacilado sintetico.

Composiciones para la estimulación de resistencia inmunitaria innata de mamíferos a patógenos Antecedentes de la invención

I. Campo de la invención

La presente invención se refiere generalmente a los campos de la microbiología, inmunología y farmacoterapia antimicrobiana. Más particularmente, las composiciones de la invención se refieren a la modulación de inmunidad innata en los pulmones de un individuo para el tratamiento o atenuación de infección o invasión microbiana usando composiciones de molécula pequeña.

II. Antecedentes

La susceptibilidad de los pulmones a la infección surge de los requisitos arquitectónicos del intercambio de gases. Para soportar la ventilación, los seres humanos exponen continuamente 1 m2 de área superficial de pulmón al entorno externo. Los pulmones se exponen no solo al aire, sino también a las partículas, gotitas y patógenos que están suspensas dentro de él. A diferencia de las superficies cutáneas que están envueltas en piel impermeable o el tubo gastrointestinal con una gruesa manta adsorbente de moco, los pulmones presentan una gran superficie de separación medioambiental con una defensa de barrera mínima. Se excluye una barrera más sustancial por la demanda de difusión gaseosa sin obstáculos.

A pesar de su vulnerabilidad estructural, los pulmones generalmente se defienden a sí mismos satisfactoriamente contra la infección mediante una variedad de mecanismos mecánicos, humorales y celulares (Knowles et al., 22; Martin y Frevert, 25; Rogan, et al., 26; Travis, et al., 21); (Mizgerd, 28; Bals y Hiemstra, 24; Bartlett et al., 28; Hiemstra, 27; Hippenstiel et al., 26; Schutte y McCray, 22). La mayoría de los patógenos microbianos inhalados dejan de penetrar en los alvéolos debido al impacto contra las paredes de las vías respiratorias, en las que quedan atrapados por moco y luego se expulsan por el sistema escalador mucociliar (Knowles et al., 22). Para aquellos patógenos que escapan de este destino, la presencia constitutiva de péptidos antimicrobianos en el fluido de revestimiento de las vías respiratorias limita su crecimiento (Rogan et al., 26; Travis, et al., 21). Los macrófagos alveolares que residen en los espacios aéreos más distales pueden ingerir estos organismos, limpiando así los pulmones de una posible infección.

Aunque frecuentemente se consideran barreras de intercambio de gas pasivas, las vías respiratorias y epitelios alveolares complementan las defensas del pulmón básicas experimentando sorprendentes cambios estructurales y funcionales locales cuando se encuentran estímulos patógenos. En respuesta a inflamación viral, fúngica o alérgica, las células secretoras de las vías respiratorias rápidamente aumentan su altura y llenan su citoplasma apical con gránulos secretores, un proceso llamado metaplasia inflamatoria (Evans et al., 24; Williams et al., 26). En presencia de patógenos, los epitelios alveolares activan sus sistemas plasmalemales y la maquinaria secretora, cooperando así los leucocitos en la protección del pulmón (Evans et al., 25). Quizás, y lo que es más importante, las interacciones microbianas con receptores de reconocimiento de patrones epiteliales respiratorios producen numerosos productos microbicidas que van a expresarse en el fluido de revestimiento de las vías respiratorias, que incluye defensinas, catelicidinas, lisozima y especies reactivas de oxígeno (Rogan et al., 26; Forteza et al., 25; Akinbi et al., 2; Bals y Hiemstra, 24; Bals y Hiemstra, 26). Debe observarse que la neumonía (bacteriana o viral) es la principal causa de muerte por infección en el mundo.

Existe la necesidad de métodos y composiciones adicionales para inhibir y/o tratar infecciones microbianas. Resumen de la invención

La presente invención se define por las reivindicaciones. Proporciona composiciones que estimulan la resistencia innata (resistencia innata estimulada (StIR)). También se desvelan métodos de uso de tales composiciones para estimular la StIR. En ciertas realizaciones, la StIR es StIR del pulmón. Un aspecto de la invención proporciona una mayor relación terapéutica/toxicidad o índice. Realizaciones de la invención incluyen composiciones y formulaciones para la potenciación de las defensas biológicas del sujeto mamífero, por ejemplo, humanas, contra infección, por ejemplo, la inmunidad del sujeto contra infección. En ciertos aspectos, las composiciones de la invención se depositan en una cantidad eficaz en los pulmones de un individuo. Aspectos de la invención proporcionan un potenciamiento rápido y temporal o aumento de las defensas biológicas contra la infección microbiana. La potenciación de la inmunidad de un sujeto atenúa las infecciones microbianas. La atenuación puede ser inhibiendo, tratando o previniendo la infección o crecimiento microbiano o supervivencia. Los aspectos de la invención potencian las defensas del pulmón y las vías respiratorias de un sujeto.

En ciertos aspectos de la divulgación se contemplan métodos para tratar, inhibir o atenuar una infección microbiana en un individuo que tiene o está en riesgo de desarrollar una infección tal, métodos que comprenden administrar una cantidad eficaz de una composición de StIR que comprende uno o más ligandos para uno o más receptores innatos.

Se han identificado varios receptores innatos que incluyen, pero no se limitan a, receptor similar a Toll (TLR), receptores de lectina tipo C (CLR) y receptores similares al dominio de oligomerización de unión a nucleótidos (receptores similares a Nod o NLR). Los TLR son una clase de proteínas que desempeñan una función clave en el sistema ¡nmunitario innato. Son receptores no catalíticos que atraviesan una única membrana que reconocen moléculas estructuralmente conservadas derivadas de microbios. Una vez estos microbios están presentes sobre o en la piel o tubo intestinal, pulmón y mucosa genitourinaria, son reconocidos por TLR, que activan respuestas de células ¡nmunitarias. De forma interesante, muchos de estos agonistas de TLR no inducen una StIR significativa cuando se administran solos. Normalmente, un individuo o sujeto que está tratándose usando los métodos descritos en el presente documento se ha expuesto a un microbio patógeno o está en riesgo de tal exposición.

Ciertas realizaciones de la divulgación se refieren a composiciones que pueden administrarse a las vías respiratorias que comprenden 1, 2, 3, 4 o más agonistas de TLR, además de métodos que usan tales composiciones. Los agonistas de TLR están seleccionados de agonista de TLR2/1, TLR2/6, TLR3, TLR4, TLR5, TLR9 o TLR7. En ciertos aspectos, los agonistas de TLR están seleccionados de agonista de TLR9 y TLR2/6. En otro aspecto, los agonistas de TLR están seleccionados de agonista de TLR5. En todavía otro aspecto, un agonista de TLR5 puede usarse en combinación con un agonista de TLR2/6, TLR4, TLR9 o TLR7. En ciertos aspectos, un agonista de TLR9 puede usarse en combinación con TLR2/6, TLR4, TLR5 o TLR7. En otro aspecto, un agonista de TLR2/6 puede usarse en combinación con un agonista de TLR4, TLR5, TLR9 o TLR7. En ciertos aspectos, un agonista de TLR4 puede usarse en combinación con un agonista de TLR2/6, TLR5, TLR9 o TLR7. En otro aspecto, un agonista de TLR7 puede usarse en combinación con un agonista de TLR2/6, TLR4, TLR5 o TLR9. En todavía otro aspecto, cualquiera de estas dobles combinaciones puede incluir un tercer o un cuarto o un quinto agonista de TLR seleccionado de un agonista de TLR2/6, TLR4, TLR5, TLR9 o TLR7.

Ciertas realizaciones de la divulgación se refieren a métodos para tratar, inhibir o atenuar una infección microbiana que comprende administrar una cantidad eficaz de un agonista de TLR9 y un agonista de TLR2/6 a un individuo que ha estado o está en riesgo de desarrollar o adquirir una infección microbiana. En ciertos aspectos, el agonista de TLR2/6 es PAM2CSK4. En otro aspecto, el agonista de TLR9 es un oligodesoxinucleótido tipo C (ODN). El ODN tipo C puede incluir, pero no se limita a, ODN2395 u ODNM362 u ODN111 u otro ODN tipo C o análogo del mismo. En ciertos aspectos, el sujeto se ha expuesto o está en riesgo de exposición a un microbio patógeno. El microbio puede ser un virus, una bacteria o un hongo.

En otros aspectos, el agonista de TLR9 y el agonista de TLR2/6 se administran en una formulación nebulizada. El agonista de TLR9 y/o el agonista de TLR2/6 pueden administrarse en una cantidad de aproximadamente ,1, 1, 5, 1, 5 pg o mg/kg a aproximadamente 5, 1, 5, 1 pg o mg/kg del peso corporal del individuo, que incluye todos los valores e intervalos intermedios.

Ciertas realizaciones se refieren a una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un agonista de TLR9 y un agonista de TLR2/6, un agente antiinflamatorio y... [Seguir leyendo]

1. Un agonista de TLR9 para su uso en un método para tratar, inhibir o atenuar una infección microbiana que comprende administrar una cantidad eficaz de un agonista de TLR9 y un agonista de TLR2/6 a un individuo que tiene o está en riesgo de desarrollar o adquirir una infección microbiana; donde dicho agonista de TLR2/6 es un lipopolipéptido diacilado sintético.

2. Un agonista de TLR2/6 para su uso en un método para tratar, inhibir o atenuar una infección microbiana que comprende administrar una cantidad eficaz de un agonista de TLR9 y un agonista de TLR2/6 a un individuo que tiene o está en riesgo de desarrollar o adquirir una infección microbiana; donde dicho agonista de TLR2/6 es un lipopolipéptido diacilado sintético.

3. Una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un agonista de TLR9 y un agonista de TLR2/6 para su uso en un método para tratar, inhibir o atenuar una infección microbiana que comprende administrar una cantidad eficaz de un agonista de TLR9 y un agonista de TLR2/6 a un individuo que tiene o está en riesgo de desarrollar o adquirir una infección microbiana; donde dicho agonista de TLR2/6 es un lipopolipéptido diacilado sintético.

4. Un agonista o composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el agonista de TLR2/6 es PAM2CSK4.

5. Un agonista o composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el agonista de TLR9 es un oligodesoxinucleótido (ODN) tipo C.

6. El agonista o composición para su uso de la reivindicación 5, donde el ODN tipo C es ODN2395 u ODNM362 u ODN111.

7. Un agonista o composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el sujeto ha estado expuesto aun microbio patógeno.

8. Un agonista o composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el microbio es un

virus, una bacteria o un hongo.

9. El agonista o composición para su uso de la reivindicación 8, donde:

(a) el virus es Adenoviridae, Coronaviridae, Filoviridae, Flaviviridae, Hepadnaviridae, Herpesviridae, Orthomyxoviridae, Paramyxovirinae, Pneumovirinae, Picornaviridae, Poxyiridae, Retroviridae, Togaviridae, Parainfluenza, Influenza, H5N1, Marburgo, Ébola, coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo, fiebre amarilla, virus respiratorio sincitial humano, Hantavirus o Vaccinia;

(b) la bacteria es Bacillus anthracis, Yersinia pestis, Francisella tularensis, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Staphylococcus pneumoniae, Staphylococcus maltophilia, Burholderia spp. o Moraxella spp; o

(c) el hongo es un Aspergillus, Candida, Cryptococcus, Histoplasma, Coccidioides, Blastomyces, Zygometes o Pneumocystis.

1. Un agonista o composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el agonista de TLR9 y el agonista de TLR2/6 se administran en una formulación nebulizada.

11. Un agonista o composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la cantidad eficaz del agonista de TLR9 y agonista de TLR2/6 se deposita en los pulmones del individuo.

12. Un agonista o composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el agonista de TLR9 y el agonista de TLR2/6 se administra en una cantidad de entre ,1 mg/kg y 1 mg/kg del peso corporal del individuo.

13. Una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un agonista de TLR9 y un agonista de TLR2/6, un agente antiinflamatorio y uno o más excipientes farmacéuticos, donde dicha composición es estéril y esencialmente libre de microbios patógenos; donde dicho agonista de TLR2/6 es un lipopolipéptido diacilado sintético.

14. La composición de la reivindicación 13, donde la composición está formulada para nebulización.

15. La composición de la reivindicación 13, donde el agonista de TLR2/6 es PAM2CSK4; o donde el agonista de TLR9 es un oligodesoxinucleótido tipo C (ODN), preferiblemente ODN2395 u ODN M362 u ODN111.