Dihidrobenzoindazoles.
Un compuesto de dihidrobenzoindazol de acuerdo con la fórmula I:
**Fórmula**
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que
R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, nitro, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-5 6), alcoxi(C1-6), heteroarilo(C2-5), cicloalquilo(C3-6); o
R1 es heteroarilo (C2-5), opcionalmente condensado con un grupo benzo y opcionalmente sustituido en el grupo heteroarilo o benzo con halógeno o un grupo alquilo(C1-4); o
R1 es heterocicloalquilo (C2-5) o heterocicloalquenilo(C2-5), ambos opcionalmente sustituidos con uno o más flúor, grupos alquilo(C1-2) o grupos alcoxi(C1-3)
R2 es un grupo alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), alcoxi(C1-6) o (alquil(C1-4)sulfonilamino, estando todos los grupos alquilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxilo o flúor; o
R2 es heteroarilo(C2-5), R5-carbonilamino o R5-aminocarbonilo
R3 es alcoxi(C1-6) o hidroxilo;
R4 es (di)[alquil(C1-6)]amino; o R4 es pirrolidin-1-ilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo(C1- 2); o R4 es 1,4-diazacicloheptilo, opcionalmente sustituido en el nitrógeno en posición 4 con alquil(C1-6)carbonilo o cicloalquil(C3-6)carbonilo; o
R4 es
R5 es heteroarilo(C2-5) o alquilo(C1-6), ambos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxilo o halógenos; o
R5 es heterocicloalquil(C2-5)alquilo(C1-4), estando el grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con alquilo(C1-4) o (di)[alquil(C1-4)]aminoalquilo(C1-4); y
R6 es alquilo(C1-6).
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/061029.
Solicitante: Merck Sharp & Dohme B.V.
Nacionalidad solicitante: Países Bajos.
Dirección: Waarderweg 39 2031 BN Haarlem PAISES BAJOS.
Inventor/es: TIMMERS, CORNELIS MARIUS, LOOZEN, HUBERT, JAN, JOZEF.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/416 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con sistemas carbocíclicos, p. ej. indazol.
- A61K31/5415 A61K 31/00 […] › condensados en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. fenotiazina, clorpromazina, piroxicam.
- A61K31/551 A61K 31/00 […] › teniendo dos átomos de nitrógeno como heteroátomos de un ciclo, p. ej. clozapina, dilazep.
- A61P15/08 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 15/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos genitales o sexuales (para trastornos de las hormonas sexuales A61P 5/24 ); Anticonceptivos. › para los trastornos de las gónadas o para favorecer la fertilidad, p. ej. inductores de la ovulación o de la espermatogénesis.
- C07D231/54 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 231/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,2 o diazol-1,2 hidrogenado. › condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos.
- C07D401/04 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D403/06 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
- C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D409/04 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D409/14 C07D 409/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D413/04 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D413/12 C07D 413/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D417/04 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
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Fragmento de la descripción:
Dihidrobenzoindazoles
La presente invención se refiere a derivados de 4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol, a composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos y al uso de dichos compuestos en fabricación de medicamentos para el tratamiento de la
infertilidad.
La gonadotropinas desempeñan importantes funciones en una variedad de funciones corporales incluyendo metabolismo, regulación de la temperatura y el proceso reproductor. Las gonadotropinas actúan sobre tipos celulares gonadales específicos para iniciar la diferenciación ovárica y testicular y la esteroidogénesis. La gonadotropina pituitaria FSH (hormona estimulador de folículo), por ejemplo, juega un papel fundamental en la estimulación del desarrollo folicular y la maduración, mientras que LH (hormona luteinizante) induce la ovulación (Sharp, R.M., Clin Endocrinol. 33, 787-87 (199); Dorrington y Armstrong, Recent Prog. Horm. Res. 35, 31-342, (1979)). Actualmente, FSH se aplica clínicamente para la estimulación ovárica, es decir, la estimulación ovárica controlada para fertilización in vitro (IVF) y la inducción de ovulación en hembras ovuladoras infértiles (Insler, V., Int. J. Fertility 33, 85-97 (1988), Navot y Rosenwaks, J. Vitro Fert. Embryo Transfer 5, 3-13 (1988)), así como para el hipogonadismo femenino y la infertilidad masculina.
La gonadotropina FSH se libera a partir del pituitaria anterior bajo la influencia de hormona liberadora de gonadotropina y estrógenos, y a partir de la placenta durante el embarazo. En las hembras, FSH actúa sobre el desarrollo de los folículos promotores de ovarios y es la hormona principal reguladora de la secreción de estrógenos. En el macho, FSH es responsable de la integridad de los túbulos seminíferos y actúa sobre las células de Sertoli para proporcionar la gametogénesis. Se usa FSH purificada clínicamente para tratar la infertilidad en hembras y para algunos tipos de fallo en cuanto a espermatogénesis en machos. Las gonadotropinas destinadas afines terapéuticos se pueden aislar a partir de fuentes de orina humana y son de baja pureza (Morse y col., Amer J. Reproduct, Immunol and Microbiology 17, 143 (1988)). Alternativamente, se pueden preparar como gonadotropinas recombinantes. FSH humano recombinante se encuentra disponible comercialmente y se usa en reproducción asistida (Oliive y col., Mol. Hum. Reprod. 2, 371-381 (1996); Devroeyycol. Lancet 339,117-1171 (1992)).
Las acciones de la hormona FSH están mediadas por un receptor de membrana específico que es un miembro de la gran familia de los receptores acoplados a proteína-G. Estos receptores consisten en un polipéptido individual con siente dominios de transmembrana y son capaces de interactuar con la proteína Gs, lo que conduce a la activación de la adenilato ciclasa.
El receptor FSH (FSHR) es una diana altamente específica en el proceso de proliferación de folículo ováñco y se expresa de forma exclusiva en el ovario. Se pueden usar agonistas de FSHR de bajo peso molecular con los mismos fines clínicos que FSH nativo, es decir, para el tratamiento de infertilidad y para la estimulación ovárica controlada que antecede a la fertilización in vitro.
Recientemente, se han desarrollado determinados derivados de tetrahidroquinolina en la Solicitud Internacional WO 23/428 (AKZO NOBEL N.V.) como sustancias moduladoras de FSHR, que tienen propiedades bien agonistas o antagonistas.
Los miméticos de FSH de bajo peso molecular con propiedades agonistas se divulgaron en la Solicitud Internacional WO 2/815 (Applied Research Systems ARS Holding N.V.); WO 24/31182 (Applied Research Systems ARS Holding N.V.); WO 22/976 (Affymax Research Institute); WO 25/87765 (Arena Pharmaceuticals, Inc); WO 26/117368 (AKZO NOBEL N.V.); WO 26/1173 (AKZO NOBEL N.V.); WO 26/11371 (AKZO NOBEL N.V.) y en el documento WO 26/11723 (AKZO NOBEL N.V.). El documento US 22/147345 y el documento US 6968 divulgan compuestos útiles en el tratamiento de trastornos de fertilidad.
Existe claramente la necesidad de miméticos de hormonas de bajo peso molecular que activen selectivamente el receptor FSH.
Para lo cual, la presente invención proporciona derivados de dihidrobenzoindazoles.
Más específicamente, la presente invención proporciona compuestos de dihidrobenzoindazol de acuerdo con la Fórmula I
**(Ver fórmula)**Fórmula I
En la presente, fórmula los grupos R tienen las siguientes definiciones:
R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, nitro, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alcoxi(C1-6), heteroarilo (C2-5), cicloalquilo(C3-6); o
R1 es heteroarilo (C2-5), opcionalmente condensado con un grupo benzo y opcionalmente sustituido en el grupo heteroarilo o benzo con halógeno o un grupo alquilo(C1-4); o
R1 es heterocicloalquilo (C2-5) o heterocicloalquenilo (C2-5), ambos opcionalmente sustituidos con uno o más flúor, grupos alquilo(C1-2) o grupos alcoxi(C1-3)
R2 es un grupo alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), alcoxi (C1-6), heteroarilo (C2-5), R5- carbonilamino, R5-aminocarbonilo o alquil(C1-4)sulfonilamino. Todos los grupos alquilo de R2 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxilo o flúor.
R3 es alcoxi(C1-6) o hidroxilo.
R4 es (di)alquil(C-l 6)amino; o R4 es pirrolidin-1 -ilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo(C1-
2); o
R4 es diazacicloheptilo, opcionalmente sustituido en el nitrógeno en posición 4 con alquil(C1-6)carbonilo o cicloalquil(C3-6)carbonilo; o
R4 es
**(Ver fórmula)**O
R5 es heteroarilo(C2-5) o alquilo(C1-6), ambos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxi o halógenos; o
R5 es heterocicloalquil(C2-5)alquilo(C1-4), estando el grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con alquilo(C1-4) o (di)[alquil(C1-4)]aminoalquilo(C1-4).
R6 es alquilo(C1-6).
Los compuestos de dihidrobenzoindazol de acuerdo con la presente invención son potentes activadores del receptor de FSH y se pueden usar con los mismos fines clínicos que FSH nativo, ya que se comportan como agonistas, con la ventaja de que se pueden preparar de forma sintética, pueden mostrar propiedades de estabilidad alterada y se puede administrar de manera diferente.
De este modo, los agonistas del receptor de FSH de la presente invención se pueden usar para el tratamiento de trastornos de fertilidad, por ejemplo, estimulación ovárica controlada y procedimientos de IVF.
El término alquilo(C1-4) tal y como se usa en la definición significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tienen 1-4 átomos de carbono, que son metilo, etilo, n-propio, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o tere-butilo.
El término alquilo(C1-2) tal y como se usa en la definición significa un grupo alquilo que tiene 1-2 átomos de carbono, que son metilo o etilo.
El término alquilo(C1-6) significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tienen 1-6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, tere-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Se prefieren los grupos alquilo(C1-5), siendo alquilo (C1-4) el más preferido.
El término alquenilo(C2-6) significa un grupo alquenilo ramificado o no ramificado que tiene 2-6 átomos de carbono, tal como etenilo, 2-butenilo y n-pentenilo.
El término alquinilo(C2-6) significa un grupo alquinilo ramificado o no ramificado que tiene 2-6 átomos de carbono, tal como etinilo, propinilo o n-pentinilo.
El término alcoxi(C1-6) significa un grupo alcoxi que tiene 1-6 átomos de carbono, presentando el resto alquilo el mismo significado que se ha definido anteriormente. Se prefieren los grupo alcoxi(C1-3).
El término alcoxi(C1-4) significa un grupo alcoxi que tiene 1-4 átomos de carbono, presentando el resto alquilo el mismo significado que se ha definido anteriormente.
El término alcox(C1-3) significa un grupo alcoxi que tiene 1-3 átomos de carbono, presentando el resto alquilo el mismo significado que se ha definido anteriormente.
El termino heteroarilo(C2-5) significa un grupo aromático que tienen 2-5 átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, tal como imidazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, tienilo o furilo. Los grupos heteroarilo preferidos son tienilo, tiazolilo, furilo y piridinilo. El grupo heteroarilo(C2-5) puede estar unido por medio de un átomo de carbono o un nitrógeno, si resulta viable. Los grupos heteroarilo que contienen N incluyen sus correspondientes derivados de N-óxido cuando resulta apropiado.
El término alquilsulfonilamino(C1-4) significa un grupo alquilsulfonilamino, cuyo grupo alquilo contiene 1-4 átomos de carbono con el mismo significado que se ha definido con anterioridad.
El término... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1.- Un compuesto de dihidrobenzoindazol de acuerdo con la fórmula I:
**(Ver fórmula)**Fórmula I
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que
R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, nitro, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alcoxi(C1-6), heteroarilo(C2-5), cicloalquilo(C3-6); o
R1 es heteroarilo (C2-5), opcionalmente condensado con un grupo benzo y opcionalmente sustituido en el grupo heteroarilo o benzo con halógeno o un grupo alquilo(C1 -4); o
R1 es heterocicloalquilo (C2-5) o heterocicloalquenilo(C2-5), ambos opcionalmente sustituidos con uno o más flúor, grupos alquilo(C1-2) o grupos alcoxi(C1-3)
R2 es un grupo alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), alcoxi(C1-6) o (alquil(C1-4)sulfonilamino, estando todos los grupos alquilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxilo o flúor; o
R2 es heteroarilo(C2-5), R5-carbonilamino o R5-aminocarbonilo
R3 es alcoxi(C1-6) o hidroxilo;
R4 es (di)[alquil(C1-6)]am¡no; o R4 es pirrolidin-1 -ilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo(C1- 2); o R4 es 1,4-diazacicloheptilo, opcionalmente sustituido en el nitrógeno en posición 4 con alquil(C1-6)carbonilo o cicloalquil(C3-6)carbonilo; o
R4 es
**(Ver fórmula)**R5 es heteroarilo(C2-5) o alquilo(C1-6), ambos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxilo o halógenos; o
R5 es heterocicloalquil(C2-5)alquilo(C1-4), estando el grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con alquilo(C1-4) o (di)[alquil(C1-4)]aminoalquilo(C1-4); y
R6 es alquilo(C1-6).
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R2 es alcoxi (C1-6), heteroarilo(C2-5), R5- carbonilamino o alquil(C1-4)sulfoamino.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R2 es alcoxi(C1-4).
4. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, en el que R3 es metoxi.
5. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-4, en el que R4 es di[alquil(C1-6)]amino.
6. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-5, en el que R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, nitro, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alcoxi(C1-6), cicloalquilo(C3-6) o R1 estienilo.
7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de trastornos de fertilidad.
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, que además comprende al menos un agente 5 adicional terapéuticamente activo.
1. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para su uso en terapia.
11. El uso de un compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos de fertilidad.
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