Depósito intrauterino.

Un sistema intrauterino (1) para la retención de un compuesto biológicamente activo dentro del útero de un mamífero hembra,

comprendiendo el sistema:

un depósito (22) del compuesto, comprendiendo el depósito una estructura para el control de la velocidad (26) que controla la velocidad de liberación del compuesto dentro del útero y en donde el depósito tiene una forma sustancialmente estable y no se desgasta durante su uso;

un armazón (16) que define un espacio interior (20) para la recepción del depósito, teniendo el armazón una estructura abierta que permite el acceso a una parte sustancial de la superficie externa del depósito; y

uno o más elementos de retención (6) para retener el armazón dentro del útero, caracterizado por que el depósito comprende un núcleo de matriz polimérica (24).

Depósito intrauterino Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención La invención se refiere de forma general a sistemas intrauterinos y en particular a depósitos que son capaces de retener y liberar un compuesto biológicamente activo dentro del útero. La invención además se refiere a un método de fabricación de un sistema intrauterino que tiene un compuesto biológicamente activo depositado en el mismo.

2. Descripción de la técnica relacionada El uso de dispositivos intrauterinos (DIU) se considera desde hace tiempo una forma cómoda de proporcionar anticoncepción a largo plazo. La presencia de un dispositivo dentro del útero provoca la liberación de leucocitos y prostaglandinas por el endometrio o la mucosa uterina. Estas sustancias son hostiles tanto al esperma como a los óvulos y se sabe que impiden la fertilización y toda unión posterior del óvulo fertilizado al endometrio. El uso de cobre en un DIU incrementa el efecto espermicida.

Un DIU de aceptación general es el comercializado actualmente por N.V. Organon con el nombre Multiload. Dicho dispositivo está representado en la patente de Estados Unidos 3.952.734 y comprende un vástago alargado que tiene en un extremo dos brazos en voladizo resistentes que se extienden lateralmente a cada lado del vástago. En torno al vástago hay enrollado un hilo de cobre. Para su inserción en la cavidad uterina el vástago está contenido dentro de una vaina con forma de tubo por medio de la cual se puede introducir el dispositivo a través del cérvix. La vaina encierra el vástago de manera estrecha y se seleccionan la forma y la flexibilidad de los brazos de manera que puedan colapsar en torno a la vaina durante su inserción. A continuación se puede retirar la vaina y los brazos se despliegan para retener el DIU dentro del útero. Para poder recuperarlo, hay un hilo unido al vástago en el extremo opuesto de los brazos. El hilo se extiende a través del cérvix y se puede tirar de él para retirar el dispositivo. En circunstancias normales el DIU se puede usar eficazmente sin retirarlo durante periodos prolongados de hasta 5 años.

Más recientemente, se han desarrollado dispositivos que pueden incluir una cantidad de hormona para la retención y liberación a largo plazo dentro del útero. Estos dispositivos en general se denominan sistemas intrauterinos (SIU) y este término se usará de aquí en adelante para referirse a DIU que tienen un agente incorporado. Un sistema está comercializado por Schering AG con el nombre Mirena. El sistema comprende un armazón de polietileno en forma de T con un depósito de esteroides en torno al vástago. El depósito consta de un cilindro compuesto de una mezcla de levonorgestrel y silicona. El depósito está cubierto por una membrana de silicona que controla la velocidad de liberación a 20 µg al día aproximadamente durante un periodo de 3 a 5 años. La inserción y retirada del sistema en general es similar a la que se ha descrito anteriormente. Dicho sistema se muestra en la patente de Estados Unidos 4.341.728. El uso de esteroides puede potenciar el efecto anticonceptivo y también contribuye a los beneficios sanitarios no anticonceptivos del sistema. Los DIU de tipo bobina de cobre tienden a incrementar el sangrado durante el ciclo menstrual de la mujer. Al usar un sistema a base de hormonas, se puede reducir o incluso detener el sangrado menstrual. La administración local de hormonas también permite el uso de dosificaciones inferiores en comparación con otros métodos hormonales para la anticoncepción, cuyo modo de acción principal es la supresión de la función del ovario. Otro dispositivo que usa una dosis de progestágeno para aumentar el efecto de una bobina de cobre se muestra en la patente alemana DE 4.125.575 C. De acuerdo con el documento, el progestágeno se puede suministrar en forma cristalina en el cabezal del DIU y su velocidad de liberación se puede controlar por difusión a través de poros finos o una perforación. De manera alternativa, se puede mezclar en un material de silicona-gelatina o un material a base de caucho y se puede aplicar externamente al DIU.

Para controlar eficazmente las propiedades farmacodinámicas, el sistema debe ser capaz de almacenar una dosis suficiente de agente para garantizar un flujo suficiente durante un periodo prolongado, pero debe ser suficientemente pequeño para prevenir lesiones o dolor al pasar a través del cérvix. Otra dificultad encontrada en la fabricación de DIU es la necesidad de producir una estructura que sea suficientemente fuerte para soportar sin romperse las fuerzas de inserción, extracción y uso, pero de nuevo que sea suficientemente pequeño para prevenir lesiones o dolor al pasar a través del cérvix. En particular, la conexión entre los brazos y el vástago debe ser flexible para permitir el plegamiento de los brazos en torno o dentro del elemento de inserción. Durante la retirada los brazos se deben plegar de nuevo sin romperse, puesto que la pérdida de parte del dispositivo dentro del útero podría dar lugar a complicaciones. Un dispositivo que intenta resolver estos problemas se muestra en la patente de Estados Unidos 7.080.647, en el que los brazos están unidos a una hendidura en un vástago de fibra medicado. La resistencia del dispositivo parece depender del material limitado disponible para la conexión de la hendidura. Se conoce otro dispositivo del documento WO 96/01092 en el que se usa un depósito medicado para formar los brazos del dispositivo y el vástago comprende un bucle que rodea los brazos.

Una dificultad adicional radica en garantizar la dosificación correcta del agente. Los dispositivos anteriores usan membranas para controlar la velocidad que rodean al agente. La necesidad de la integridad de la membrana ha requerido procedimientos de moldeo complicados para conectar la estructura del dispositivo al depósito del agente. Los documentos EP 1400258 y WO 06/079709 describen soluciones para la fabricación de DIU. Se desvelan una serie de SIU diferentes en los que se proporciona una cantidad de agente, por ejemplo, en forma de revestimiento en una superficie externa del dispositivo.

Otro dispositivo alternativo se conoce del documento de Estados Unidos 3.656.483 que desvela una estructura tubular que tiene perforaciones que permiten la liberación de un material biológicamente activo. El material tiene forma de una serie de gránulos que están desplazados hacia las perforaciones mediante un elemento de resorte. La filtración de la medicación tiene lugar en la región perforada y la velocidad de liberación está controlada por el paso del agente a través de las perforaciones. A medida que se disuelve cada gránulo, los gránulos restantes son empujados hacia abajo por el resorte. De esta forma se pueden liberar sucesivamente una serie de agentes diferentes. No obstante, la velocidad de liberación de cada agente depende de la interrelación entre la formulación y las perforaciones en la estructura tubular. Cualquier bloqueo de las perforaciones afectará a la posterior liberación de la medicación. La resistencia de la estructura viene dada por el tubo externo, que puede dificultar y hacer más dolorosa la inserción del dispositivo.

El documento de Estados Unidos 4.102.998 desvela un dispositivo anticonceptivo intrauterino que comprende una caña alargada que tiene porciones en voladizo divergentes en su extremo distal, dicho dispositivo que tiene incorporado a dicha caña un imán permanente y que tiene una parte sustancial de su superficie cubierta con un material elastomérico de silicona biológicamente inerte que puede contener un analgésico o un agente anti-fertilidad que se libera gradualmente en el útero. En una realización, el extremo inferior del dispositivo está formado con uno o más contenedores pequeño rellenables para ciertos tipos de medicación que se libera gradualmente en la vagina y en el extremo inferior del útero durante un periodo de tiempo prolongado. El medicamento se puede introducir en el contenedor mediante la introducción de una aguja hipodérmica fina en un glóbulo Silastic que forma el extremo inferior de un contenedor cilíndrico.

Sería deseable ser capaces de fabricar un dispositivo sencillo en el que se pueda predecir fácilmente la velocidad de liberación de la medicación o el agente. La velocidad también se debe mantener de forma fiable en la práctica. Además, la construcción del dispositivo debe ser sencilla y suponer un número mínimo de componentes y a la vez ser fuerte y flexible y suficientemente pequeño para permitir su fácil inserción.

Breve sumario de la invención La presente invención aborda estos problemas al proporcionar un sistema intrauterino para la retención de un compuesto biológicamente activo dentro del útero de un mamífero hembra,... [Seguir leyendo]

1. Un sistema intrauterino (1) para la retención de un compuesto biológicamente activo dentro del útero de un mamífero hembra, comprendiendo el sistema:

un depósito (22) del compuesto, comprendiendo el depósito una estructura para el control de la velocidad (26) que controla la velocidad de liberación del compuesto dentro del útero y en donde el depósito tiene una forma sustancialmente estable y no se desgasta durante su uso; un armazón (16) que define un espacio interior (20) para la recepción del depósito, teniendo el armazón una estructura abierta que permite el acceso a una parte sustancial de la superficie externa del depósito; y uno o más elementos de retención (6) para retener el armazón dentro del útero, caracterizado por que el depósito comprende un núcleo de matriz polimérica (24) .

2. El sistema de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el armazón es generalmente flexible e interacciona con el depósito para formar una estructura mecánica que tiene una rigidez superior bien a la del depósito o bien a la del armazón por separado.

3. El sistema de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el depósito tiene forma de elemento cilíndrico que tiene una superficie circunferencial y dos superficies terminales. 20

4. El sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el armazón comprende una abertura (332) para permitir la introducción del depósito en el espacio interior y un elemento de cierre (330) para el cierre de la abertura.

5. El sistema de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el elemento de cierre comprende un tapón sustancialmente impermeable.

6. El sistema de acuerdo con la reivindicación 4 o la reivindicación 5, en el que el elemento de cierre está situado en un extremo anterior del armazón y el elemento de recuperación (14) está situado en un extremo posterior del 30 armazón.

7. El sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el núcleo de matriz polimérica comprende un polímero de EVA que comprende más del 10 % de acetato de vinilo y el depósito tiene un diámetro de entre 1, 0 mm y 3, 0 mm, preferentemente entre 1, 5 mm y 3, 0 mm y una longitud entre 20 mm y 45 mm, preferentemente de 30 mm aproximadamente.

8. El sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el depósito comprende una estructura para controlar la velocidad que comprende una membrana que rodea al depósito, comprendiendo preferentemente un polímero de EVA que tiene menos del 40 %, más preferentemente menos del 33 % y de manera más preferente menos del 28 % de acetato de vinilo.

9. El sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el depósito comprende un compuesto esteroide progestogénico seleccionado del grupo que consiste en acetato de nomegestrol (NOMAc) , progesterona natural, levonogestrel, etonogestrel, didrogesterona, medrogestona, acetato de medroxiprogesterona, 45 acetato de megestrol, acetato de clormadinona, acetato de ciproterona, caproato de gestonorona, demegestona, promegestona, nesterona, trimegestona, noretisterona (noretindrona) , acetato de noretisterona, linestrenol, acetato de etinodiol, noretinodrel, norgestrel, norgestimato, gestodeno, dienogest y drospirenona.

10. El sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el armazón tiene una 50 estructura abierta que permite el acceso a al menos el 50 %, preferentemente al menos el 60 % y más preferentemente a al menos el 70 % de una superficie del depósito.

11. El sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el depósito comprende dos superficies terminales y el armazón cubre las dos superficies terminales para impedir la liberación del compuesto 55 desde las mismas.

12. El sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el armazón comprende un vástago alargado (4) en el que está situado el espacio interior, y los elementos de retención comprenden brazos que se extienden lateralmente desde el vástago.

13. El sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que además comprende un elemento de inserción (600) que comprende un tubo hueco (602) en el que se puede recibir el armazón.

14. El sistema de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el elemento de inserción tiene un diámetro externo 65 inferior a 4, 0 mm.

15. Un método para la formación de un sistema intrauterino que comprende:

la formación de un armazón que tiene un espacio interior y una estructura abierta; el suministro de un depósito de un compuesto biológicamente activo, teniendo el depósito una forma sustancialmente estable y que no se desgasta durante su uso y que tiene una superficie externa provista de una estructura para controlar la velocidad, formándose el depósito por coextrusión de un núcleo de matriz polimérica que contiene el compuesto y de una membrana para controlar la velocidad; y la inserción del depósito en el espacio interior de manera que una parte sustancial de la superficie externa queda expuesta a través de la estructura abierta.