Derivados de 2-(1,2-Bencisoxazol-3-il)bencilaminas.

Derivados de 2-(1,2-bencisoxazol-3-il) bencilamina que tienen la Fórmula I general

en la que

R1 representa el grupo CONR2R3 que está presente en una de las posiciones 5,

6 o 7 del anillo de 1,2- bencisoxazol; R2 y R3 son de forma independiente H o alquilo (C1-4); y

R4 es ciclopropilo, 2-piridilo o fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Derivados de 2- (1, 2-Bencisoxazol-3-il) bencilaminas La presente invención se refiere a derivados de 2- (1, 2-bencisoxazol-3-il) bencilaminas, a composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos y al uso de estos derivados de 2- (1, 2-bencisoxazol-3-il) bencilaminas en el tratamiento del dolor neuropático crónico.

El dolor neuropático, o el dolor espontáneo y la sensibilidad anormal que sigue a una lesión de nervios, normalmente es el resultado de una lesión traumática, una infección o enfermedad, o cirugía, y puede persistir durante un lapso prolongado de tiempo después que ha sanado la lesión inicial. Las opciones de tratamiento actuales son limitadas o inadecuadas para muchas personas.

Los canales de HCN son los sustratos moleculares de las corrientes conocidas como Ih, If o Iq. Los canales controlados por nucleótidos cíclicos activados mediante hiperpolarización (HCN) , se conocen también como canales marcapasos, identificados en primer lugar como células marcapasos cardiacas (Di Francesco, 1993 Annu Rev Physiol. 55: 455-472) , se han encontrado también en una variedad de neuronas periféricas y centrales (por ejemplo, Notomi y Shigemoto 2004 J. Comp. Neurol. 471: 241-276) . Estos canales se activan lentamente por hiperpolarización para generar una corriente entrante despolarizante (denominada If en células cardiacas e Ih en neuronas) y son permeables a los iones de sodio y potasio. Las cuatro isoformas del canal HCN están presentes en regiones procesadoras del dolor del sistema nervioso incluyendo el tálamo, la amígdala, la médula espinal y las neuronas sensoriales primarias. Es probable que las cuatro subunidades estén presentes en los ganglios de la raíz dorsal (DRG) , teniendo HCN1 el nivel de expresión más elevado. Esto es consistente con la cinética de activación de la corriente Ih registrada procedente de DRG (Tu y col., J Neurosci. Res. 2004 76:713-722) .

Se ha detectado la corriente Ih en neuronas de muchas regiones del sistema nervioso implicadas en la nocicepción, que incluyen la sustancia gelatinosa de la médula espinal, los ganglios de la raíz dorsal, la amígdala, la corteza cingulada y el tálamo. Las corrientes Ih parecen expresarse de forma preferente por los DRG medios/grandes y pueden estar ausentes de la somata de la mayoría de DRG de tipo C (pequeños) (Scroggs y col., J Neurophysiol.

71: 271-279; Tu y col., J Neurosci. Res. 2004 76:713-722) . Además, se ha notificado que la lesión del nervio en ratas (modelo de Chung) aumentó la densidad de la corriente Ih en DRG grandes y produjo potenciales de acción espontáneos impulsados por el marcapasos en el nervio ligado. ZD 7288, un bloqueante del canal Ih, redujo la frecuencia de activación de las descargas ectópicas en las fibras A-beta y A-delta, sin producir el bloqueo de la conducción (Lee y col 2005 J Pain 417-424) .

La administración intraperitoneal de un bloqueante de Ih, ZD 7288, en un modelo de dolor neuropático, invierte la alodinia mecánica dependiente de la dosis (Chung/von Frey; Chaplan, y col 2003 J Neurosci. 23: 1169-1178) . ZD 7288 suprime también la alodinia en el modelo CFA de rata para el dolor inflamatorio y bloquea el dolor espontáneo en el modelo de lesión térmica moderada en ratas. Otro grupo de investigación ha notificado que la administración local de ZD 7288 en el nervio ciático 4 h después de la cirugía en ratas atenúa la alodinia mecánica en el modelo de Brennan (Dalle y Eisenach 2005 Reg. Anesth. and Pain Med 243-248) .

Se ha teorizado que, en las patologías dolorosas crónicas, los nervios aferentes primarios se vuelven hiperexcitables debido a la sensibilización periférica tras la inflamación, y a un cambio en la expresión del canal de iones en el sitio del nervio dañado asociado con neuropatía. La inhibición inducida por ZD 7288 de Ih reduce la actividad espontánea en el DRG mielinizado del nervio lesionado (Yagi y col, 2000 Proc 9º World Congress on Pain 109-117) reduciendo de esta manera el dolor asociado. Los datos preclínicos actuales indican que los bloqueantes del canal Ih tendrán utilidad en el tratamiento del dolor neuropático crónico.

Se han divulgado los derivados de la 2- (1, 2-Bencisoxazol-3-il) bencilamina en las solicitudes de patente internacional WO 97/40027 (Akzo Nobel N.V.) y WO 99/18941 (Akzo Nobel N.V.) como inhibidores del canal Ih, útiles en el tratamiento de trastornos psiquiátricos tales como depresión, ansiedad y psicosis. Aunque estos derivados de 2- (1, 2bencisoxazol-3-il) bencilamina se han encontrado que eran activos en modelos animales en los que la lesión del nervio periférico produce dolor neuropático (modelo de Chung del dolor neuropático) , estos compuestos con elevada penetración en el SNC (sistema nervioso central) producen efectos secundarios tales como ataxia y temblores a dosis similares (múltiplo < 2) a aquellas que son eficaces en roedores.

Sigue habiendo una necesidad de inhibidores del canal de Ih que tengan una actividad preferentemente periférica.

A este fin, la presente invención proporciona derivados 2- (1, 2-bencisoxazol-3-il) bencilamina que tiene la fórmula I general

en la que R1 representa el grupo CONR2R3 que está presente en una de las posiciones 5, 6 o 7 en el anillo de 1, 2bencisoxazol;

R2 y R3 son de forma independiente H o alquilo (C1-4) ; y R4 es ciclopropilo, 2-piridilo o fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Se encontró de forma sorprendente que los compuestos de la invención, que difieren en su estructura de los compuestos de la técnica anterior más cercana (documento WO 97/40027) por la presencia del grupo carboxamida CONR2R3, tenían una penetración restringida del SNC y se encontró que eran eficaces en el modelo del dolor neuropático in vivo (Chung) a dosis en las que no se observaron efectos secundarios en el SNC (incluso a un múltiplo de dosis > 5) .

El término alquilo (C1-4) tal como se usa en la definición de la Fórmula I significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1-4 átomos de carbono. De tipo butilo, isobutilo, butilo terciario, propilo, isopropilo, etilo y metilo.

Se prefiere metilo.

El término halógeno significa F, Cl, Br o I. Un halógeno preferido es F. El término 2-piridilo, tal como se usa en la definición de la Fórmula I significa un anillo de piridina en el que la cadena de alquilo se une al carbono siguiente al nitrógeno.

Se prefieren los derivados de 2- (1, 2-bencisoxazol-3-il) bencilamina de fórmula I en los que R1 representa el grupo 20 CONR2R3 en la posición 6 en el anillo de 1, 2-bencisoxazol.

Se prefieren además los compuestos de fórmula I. R2 y R3 son ambos metilo o hidrógeno, lo más preferible, R2 y R3 son ambos hidrógeno.

Los derivados de 2- (1, 2-bencisoxazol-3-il) bencilamina de la invención son enantiómeros individuales que tienen la configuración (S) .

Una realización de la invención proporciona derivados de 2- (1, 2-bencisoxazol-3-il) bencilamina que tienen la fórmula I general

en la que R1 representa el grupo CONR2R3 que está presente en una de las posiciones 5, 6 o 7 en el anillo 1, 2-bencisoxazol; 30 R2 y R3 son de forma independiente H o alquilo (C1-4) ; y R4 es ciclopropilo:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Otra realización de la invención proporciona derivados de 2- (1, 2-bencisoxazol-3-il) bencilamina que tienen la Fórmula I general

en la que R1 representa el grupo CONR2R3 que está presente en una de las posiciones 5, 6 o 7 en el anillo de 1, 2bencisoxazol;

R2 y R3 son de forma independiente H o alquilo (C1-4) ; y R4 es 2-piridilo;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Otra realización adicional de la invención proporciona derivados de 2- (1, 2-bencisoxazol-3-il) bencilamina que tienen la fórmula I general

en la que R1 representa el grupo CONR2R3 que está presente en una de las posiciones 5, 6 o 7 en el anillo de 1, 2bencisoxazol; R2 y R3 son, de forma independiente H o alquilo (C1-4) ; y

R4 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable Específicamente, se prefiere un derivado de 2- (1, 2-bencisoxazol-3-il) bencilamina, que está seleccionado entre:

- 3- (2- (1- (S) -amino-2- (piridin-2-il) etil) fenil) benzo[d]isoxazol-6-carboxamida;

- 3- (2- ( (S) -1-amino-2-feniletil) fenil) benzo[d]isoxazol-6-carboxamida; 20 -3- (2- (1- (S) -amino-2- (piridin-2-il) etil) fenil) -N, N-dimetilbenzo[d] isoxazol-6-carboxamida;

- 3- (2- (1- (S) -amino-2- (piridin-2-il) etil) fenil) -N, N-dimetilbenzo[d] isoxazol-7-carboxamida;

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1. Derivados de 2- (1, 2-bencisoxazol-3-il) bencilamina que tienen la Fórmula I general

en la que R1 representa el grupo CONR2R3 que está presente en una de las posiciones 5, 6 o 7 del anillo de 1, 2bencisoxazol; R2 y R3 son de forma independiente H o alquilo (C1-4) ; y R4 es ciclopropilo, 2-piridilo o fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. El derivado de 2- (1, 2-bencisoxazol-3-il) bencilamina de la reivindicación 1, en el que R4 es ciclopropilo.

3. El derivado de 2- (1, 2-bencisoxazol-3-il) bencilamina de la reivindicación 1, en el que R4 es 2-piridilo.

4. El derivado de 2- (1, 2-bencisoxazol-3-il) bencilamina de la reivindicación 1, en el que R4 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.

5. El derivado de 2- (1, 2-bencisoxazol-3-il) bencilamina de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R1 representa el grupo CONR2R3 en la posición 6 del anillo de 1, 2-bencisoxazol.

6. El derivado de 2- (1, 2-bencisoxazol-3-il) bencilamina de la reivindicación 5, en el que R2 y R3 son ambos metilo o hidrógeno, lo más preferible R2 y R3 son ambos hidrógeno.

7. El derivado de 2- (1, 2-bencisoxazol-3-il) bencilamina de la reivindicación 1 que está seleccionado entre:

- 3- (2- (1- (S) -amino-2- (piridin-2-il) etil) fenil) benzo[d]isoxazol-6-carboxamida;

- 3- (2- ( (S) -1-amino-2-feniletil) fenil) benzo[d]isoxazol-6-carboxamida;

-3- (2- (1- (S) -amino-2- (piridin-2-il) etil) fenil) -N, N-dimetilbenzo[d] isoxazol-6-carboxamida;

-3- (2- (1- (S) -amino-2- (piridin-2-il) etil) fenil) -N, N-dimetilbenzo[d] isoxazol-7-carboxamida;

- 3- (2- (1- (S) -amino-2-ciclopropiletil) fenil) benzo[d]isoxazol-6-carboxamida; y

- 3- (2- (1- (S) -amino-2- (piridin-2-il) etil) fenil) benzo[d]isoxazol-7-carboxamida; o una de sus sales farmacéuticamente aceptable

8. El derivado de 2- (1, 2-bencisoxazol-3-il) bencilamina de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para su uso en terapia.

9. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de 2- (1, 2-bencisoxazol-3-il) bencilamina de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en premezcla con auxiliares farmacéuticamente aceptables.

10. Uso de un derivado de Fórmula I tal como se define en la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor que está mediado a través de la modulación del canal Ih, preferiblemente dolor neuropático o inflamatorio.

11. Un derivado de 2- (1, 2-bencisoxazol-3-il) bencilamina de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para su uso en el tratamiento del dolor, que está mediado a través de la modulación del canal Ih.

12. Un derivado de 2- (1, 2-bencisoxazol-3-il) bencilamina de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para su uso en el tratamiento del dolor neuropático o inflamatorio.