Dihidropirrolo[2,1-a]isoquinolinas condensadas en anillo.

derivado de dihidropirrolo[2,1-a]isoquinolina condensado en anillo de acuerdo con la fórmula I **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que

R1 es fenilo, heteroarilo (C2-5), cicloalquilo (C3-6), alquilo (C1-6), heterocicloalquilo (C2-5) o heterocicloalquenilo (C2-5), cada uno opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C1-3) o halógeno; o

R1 es halógeno;

R2 es H o alquilo (C1-4);

R3 es hidroxilo, alcoxi (C1-3); alquiltio (C1-3) o alquilo (C1-4);

R4 es heteroarilo (C1-5), heterocicloalquilo (C2-5) o heterocicloalquenilo (C2-5), cada uno opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, ciano, halógeno, alcoxi (C1-3) o alquilo (C1-6), estando el grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi o flúor; o

R4 es halógeno, nitro, ciano, amino, ácido carboxílico o N-hidroxi-imidamida; o

R4 es alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-6), alcoxi (C1-6), alquiltio (C1-6), alquil-(C1-6) OC(O)alquilo (C1-6), cada uno opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo, ciano o flúor; o

R4 es -NH(CO)R6, -NHSO2R6, -NHR6, -C(O)N(R7)R8, -C(O)OR6, -S(O)R6 o -SO2R6;

R5 es H o halógeno;

R6 es alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6) o heteroarilo (C2-5), cada uno opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C1-3), alcoxi (C1-3), hidroxi o halógeno; o

R6 es (di)[alquil (C1-4)]amino-alquilo (1-4C), (di)[alquil (C1-4)]aminoC(O)alquilo (C1-4) o heterocicloalquil (C2-5)-alquilo (C1-4), estando el grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C1-4), oxo, hidroxi, flúor o (di)[alquil (C1-4)]aminoalquilo (C1-4);

Y es un enlace, Y es (CH2)n o Y es X(CH2)m, en donde uno o más de los átomos de hidrógeno en los grupos 25 (CH2)n o (CH2)m en Y puede estar opcionalmente sustituido con alquilo (C1-3), flúor o hidroxi;

X es O, S o NR9;

R7 es H o alquilo (C1-6), opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo;

R8 es H o alquilo (C1-6), alquenlilo (C1-6) o heteroarilo (C2-5), cada uno opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C1-3), alcoxi (C1-3), hidroxi o halógeno; o

R8 es heterocicloalquil (C2-5)-alquilo (C1-4), estando el grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con alquilo (C1-4) o (di)[alquil (C1-4)]aminoalquilo (C1-4); o

R7 y R8 pueden formar, junto con el nitrógeno de interconexión, un grupo heterocicloalquilo (2-5), opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxicarbonilo (C1-6) o alquilo (C1-6), estando el grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi o flúor;

R9 es hidrógeno o R10-carbonilo;

R10 es alquilo (C1-3), opcionalmente sustituido con halógeno;

n es 0-4;

m es 2 o 3.

Dihidropirrolo[2, 1-a]isoquinolinas condensadas en anillo

La presente invención se refiere a derivados de dihidropirrolo[2, 1-a]isoquinolinas condensadas en anillo, a 5 composiciones farmacéuticas que los comprenden y al uso de dichos compuestos para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de la infertilidad.

Las gonadotropinas cumplen funciones importantes en varias funciones de corporales, incluyendo el metabolismo, la regulación de la temperatura y el proceso reproductor. Las gonadotropinas actúan en tipos de células gonadales 10 específicas para iniciar la diferenciación ovárica y testicular y la esteroidogénesis. La gonadotropina pituitaria FSH (hormona estimuladora del folículo) , por ejemplo, desempeña un papel crucial en la estimulación del desarrollo y la maduración del folículo, mientras que la LH (hormona luteinizante) induce la ovulación. (Sharp, R.M. Clin Endocrinol. 33, 787-807 (1990) ; Dorrington y Armstrong, Recent Prog. Horm. Res. 35, 301-342 (1979) ) . Actualmente, la FHS se aplica clínicamente para la estimulación ovárica, es decir, la estimulación ovárica controlada para la fertilización in 15 vitro (FIV) y la inducción de la ovulación en mujeres infértiles anovulatorias (Insler, V., Int. J. Feritility 33, 85-97 (1988) , Navot y Rosenwaks, J. Vitro Fert. Embr y o Transfer 5, 3-13 (1988) ) , así como para el hipogonadismo masculino y la infertilidad masculina.

La gonadotropina FSH se libera desde la pituitaria anterior bajo la influencia de estrógenos y de la hormona 20 liberadora de gonadotropina, y desde la placenta durante el embarazo. En la mujer, la FHS actúa en los ovarios, favoreciendo el desarrollo de los folículos y es la principal hormona reguladora de la secreción de estrógenos. En el hombre, la FSH es responsable de la integridad de los túbulos seminíferos y actúa en las células de Sertoli para sustentar la gametogénesis. La FSH purificada se utiliza clínicamente para tratar la infertilidad en mujeres y para tratar algunos tipos de insuficiencia de espermatogénesis en hombres. Las gonadotropinas destinadas a fines 25 terapéuticos se pueden aislar de las fuentes de orina humana y tienen baja pureza (Morse et al, Amer. J. Reproduct. Immunol. and Microbiology 17, 143 (1988) ) . Como alternativa, se pueden preparar como gonadotropinas recombinantes. La FSH humana recombinante se encuentra dispone en el comercio y se está utilizando en reproducción asistida. (Olijve et al. Mol. Hum. Reprod. 2, 371-381 (1996) ; Devroey et al. Lancet 339, 1170-1171 (1992) ) . 30

Las acciones de la hormona FSH están mediadas por un receptor de membrana específico que es un miembro de la gran familia de receptores acoplados a proteína G. Los receptores de este tipo consisten en un único polipéptido con siete dominios transmembrana y pueden interaccionar con las proteínas G, dando lugar a la activación de la adenilato ciclasa. 35

El receptor de FSH (FSHR) es una diana altamente específica en el proceso de crecimiento del folículo ovárico y se expresa exclusivamente en el ovario. Los agonistas del FSHR de bajo peso molecular pueden utilizarse para los mismos fines clínicos que la FSH nativa, es decir, para el tratamiento de la infertilidad y para la estimulación ovárica controlada que precede a la fertilización in vitro. Se han desvelado recientemente ciertos derivados de 40 tetrahidroquinolina en la Solicitud Internacional WO 2003/004028 y WO 2004/056780 (AKZO NOBEL N.V.) como sustancias moduladoras del FSHR, que tienen propiedades agonistas o antagonistas.

Los miméticos de FSH de bajo peso molecular con propiedades agonistas se desvelan en la Solicitud Internacional WO 2000/08015 (Applied Research Systems ARS Holding N.V.) ; WO 2004/031182 (Applied Research Systems ARS 45 Holding N.V.) ; WO 2002/09706 (Affymax Research Institute) ; WO 2005/087765 (Arena Pharmaceuticals, Inc) ; WO 2006/117368 (AKZO NOBEL N.V.) ; WO 2006/117370 (AKZO NOBEL N.V.) ; WO 2006/117371 (AKZO NOBEL N.V.) y en WO 2006/117023 (AKZO NOBEL N.V.) .

Sigue habiendo claramente una necesidad de miméticos de hormonas de bajo peso molecular que activen 50 selectivamente el receptor de FSH.

Para ese propósito, la presente invención proporciona derivados de dihidropirrolo[2, 1-a]isoquinolina condensada en anillo .

Más específicamente, la presente invención proporciona compuestos de dihidropirrolo[2, 1-a]isoquinolina condensada en anillo de acuerdo con la fórmula I

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En esta Fórmula, R1 a R5 tienen las siguientes definiciones:

R1 es fenilo, heteroarilo (C2-5) , cicloalquilo (C3-6) , alquilo (C1-6) , heterocicloalquilo (C2-5) o heterocicloalquenilo (C2-5) , cada uno opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C1-3) o halógeno; o

R1 es halógeno 10

R2 es H o alquilo (C1-4) ;

R3 es hidroxilo, alcoxi (C1-3) ; alquiltio (C1-3) o alquilo (C1-4) ;

R4 es heteroarilo (C1-5) , heterocicloalquilo (C2-5) o heterocicloalquenilo (C2-5) , cada uno opcionalmente 15 sustituido con uno o más hidroxi, ciano, halógeno, alcoxi (C1-3) o alquilo (C1-6) , estando el grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi o flúor; o

R4 es halógeno, nitro, ciano, amino, ácido carboxílico o N-hidroxi-imidamida; o 20

R4 es alquilo (C1-6) , alquenilo (C2-6) , alquinilo (C2-6) , cicloalquilo (C3-6) , alcoxi (C1-6) , alquiltio (C1-6) , (C1-6) alquiloC (O) alquilo (C1-6) , cada uno opcionalmente sustituido con hidroxi hidroxi, oxo, ciano o flúor; o

R4 es -NH (CO) R6, -NHSO2R6, -NHR6, -C (O) N (R7) R8, -C (O) OR6, -S (O) R6 o - SO2R6;

R5 es H o halógeno;

R6 es alquilo (C1-6) , alquenilo (C2-6) o heteroarilo (C2-5) , cada uno opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C1-3) , alcoxi (C1-3) , hidroxi o halógeno; o 30

R6 es (di) [alquil (C1-4) ]aminoalquilo (C1-4) , (di) [alquil (C1-4) ]aminoC (O) alquilo (C1-4) o heterocicloalquil (C2-5) -alquilo (C1-4) , estando el grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C1-4) , oxo, hidroxi, flúor o (di) [alquil (C1-4) ]aminoalquilo (C1-4) ;

Y es un enlace, Y es (CH2) n o Y es X (CH2) m, en el que uno o más de los átomos de hidrógeno en los grupos 35 (CH2) n o (CH2) m en Y puede estar opcionalmente sustituido con alquilo (C1-3) , flúor o hidroxi;

X es O, S o NR9;

R7 es hidrógeno o alquilo (C1-6) , opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo; 40

R8 es hidrógeno, alquilo (C1-6) , alquenilo (C1-6) o heteroarilo (C2-5) , cada uno opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C1-3) , alcoxi (C1-3) , hidroxi o halógeno; o

R8 es heterocicloalquil (C2-5) -alquilo (C1-4) , estando el grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 45 alquilo (C1-4) o (di) [alquil (C1-4) ]aminoalquilo (C1-4) ; o

R7 y R8 pueden formar, junto con el nitrógeno de interconexión, un grupo heterocicloalquilo (2-5) , opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxicarbonilo (C1-6) o alquilo (C1-6) , estando el grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi o flúor; 50

R9 es hidrógeno o R10-carbonilo;

R10 es alquilo (C1-3) , opcionalmente sustituido con halógeno;

neis 0-4; y

m es 2 o 3.

Los derivados de dihidropirrolo[2, 1-a]isoquinolina condensada en anillo de acuerdo con la presente invención son 5 potentes activadores del receptor de FSH y pueden usarse para los mismos propósitos clínicos que el FSH nativo puesto que se comportan como agonistas, con la ventaja de que pueden prepararse sintéticamente, pueden mostrar propiedades de estabilidad alteradas y pueden administrarse de forma diferente.

Por tanto, los agonistas del receptor de FSH de la presente invención pueden usarse para el tratamiento de 10 trastornos de fertilidad, por ejemplo, estimulación ovárica controlada y procedimientos de IVF.

La expresión alquilo (C1-3) , como se usa en la definición, significa un grupo alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, que son metilo, etilo, n-propilo o isopropilo.

La expresión alquilo (C1-4) como se usa en la definición significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1-4 átomos de carbono, que es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo.

La expresión alquilo (C1-6) significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, , por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Se prefieren grupos alquilo (C1-20 5) , siendo alquilo (C1-4) el más preferido.

La expresión cicloalquilo (C3-6) significa un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono, tales como ciclopropilo, etilciclopropilo,... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de dihidropirrolo[2, 1-a]isoquinolina condensado en anillo de acuerdo con la fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que 5

R1 es fenilo, heteroarilo (C2-5) , cicloalquilo (C3-6) , alquilo (C1-6) , heterocicloalquilo (C2-5) o heterocicloalquenilo (C2-5) , cada uno opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C1-3) o halógeno; o R1 es halógeno;

R2 es H o alquilo (C1-4) ; 10

R3 es hidroxilo, alcoxi (C1-3) ; alquiltio (C1-3) o alquilo (C1-4) ;

R4 es heteroarilo (C1-5) , heterocicloalquilo (C2-5) o heterocicloalquenilo (C2-5) , cada uno opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, ciano, halógeno, alcoxi (C1-3) o alquilo (C1-6) , estando el grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi o flúor; o R4 es halógeno, nitro, ciano, amino, ácido carboxílico o N-hidroxi-imidamida; o 15

R4 es alquilo (C1-6) , alquenilo (C2-6) , alquinilo (C2-6) , cicloalquilo (C3-6) , alcoxi (C1-6) , alquiltio (C1-6) , alquil- (C1-6) OC (O) alquilo (C1-6) , cada uno opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo, ciano o flúor; o R4 es -NH (CO) R6, -NHSO2R6, -NHR6, -C (O) N (R7) R8, -C (O) OR6, -S (O) R6 o -SO2R6;

R5 es H o halógeno;

R6 es alquilo (C1-6) , alquenilo (C2-6) o heteroarilo (C2-5) , cada uno opcionalmente sustituido con uno o más 20 alquilo (C1-3) , alcoxi (C1-3) , hidroxi o halógeno; o R6 es (di) [alquil (C1-4) ]amino-alquilo (1-4C) , (di) [alquil (C1-4) ]aminoC (O) alquilo (C1-4) o heterocicloalquil (C2-5) -alquilo (C1-4) , estando el grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C1-4) , oxo, hidroxi, flúor o (di) [alquil (C1-4) ]aminoalquilo (C1-4) ;

Y es un enlace, Y es (CH2) n o Y es X (CH2) m, en donde uno o más de los átomos de hidrógeno en los grupos 25 (CH2) n o (CH2) m en Y puede estar opcionalmente sustituido con alquilo (C1-3) , flúor o hidroxi;

X es O, S o NR9;

R7 es H o alquilo (C1-6) , opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo;

R8 es H o alquilo (C1-6) , alquenlilo (C1-6) o heteroarilo (C2-5) , cada uno opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C1-3) , alcoxi (C1-3) , hidroxi o halógeno; o 30

R8 es heterocicloalquil (C2-5) -alquilo (C1-4) , estando el grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con alquilo (C1-4) o (di) [alquil (C1-4) ]aminoalquilo (C1-4) ; o R7 y R8 pueden formar, junto con el nitrógeno de interconexión, un grupo heterocicloalquilo (2-5) , opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxicarbonilo (C1-6) o alquilo (C1-6) , estando el grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi o flúor; 35

R9 es hidrógeno o R10-carbonilo;

R10 es alquilo (C1-3) , opcionalmente sustituido con halógeno;

n es 0-4;

m es 2 o 3.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R4 es heteroarilo (C1-5) , opcionalmente sustituido con alquilo (C1-3) o halógeno; o R4 es nitro, alquilo (C1-6) , alcoxi (C1-6) , alquiltio (C1-6) o -NH (CO) R6.

3. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que R5 es H. 45

4. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, en el que R6 es alquilo (C1-3) .

5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R3 es alcoxi (C1-3) .

6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que Y es (CH2) n o Y es X (CH2) m, en el que uno o más de los átomos de hidrógeno en los grupos (CH2) n o (CH2) m en Y puede estar opcionalmente sustituido con alquilo (C1-3) .

7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que Y es (CH2) 3. 55

8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que Y es X (CH2) 2.

9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que R1 es tienilo o tiazolilo.

10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente 5 aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de trastornos de fertilidad.

11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. 10

12. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, que además comprende al menos un agente terapéuticamente activo adicional.

13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para su uso en terapia. 15

14. Uso de un compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos de fertilidad.