Derivados de indazol como inhibidores de la cinasa para el tratamiento del cáncer.

Un compuesto de fórmula (I):

en el que:

Ar es arilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes elegidos independientemente entre halOgeno,



alquenilo, alquinilo, ciano, nitro, NHCOR4, COR4, NR5R6, NR5COR4, 0R7, SR7, SOR10, SO2R10, NHSOR10, NHSO2R10, R8R9N-alquilo C1-C6, R80-alquilo C1-C6, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido adicionalmente, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo y arilo, en los que:

R4 es hidrOgeno, alquenilo, alquinilo, NR5R6, 0R7, SR7, R8R9N-alquilo Ci-C6, R80-alquilo C1-C6, un alquilo Ci-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido adicionalmente, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo o arilo;

R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquenilo, alquinilo, R8R9N-alquilo C2-C6, R80-alquilo C2-C6, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido adicionalmente, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo o arilo, o R5 y R6, tomados junto con el atomo de nitrógeno al que estan unidos pueden formar un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido;

R7 es hidrogeno, alquenilo, alquinilo, COR4, SOR10, SO2R10, R8R9N-alquilo C2-C6, R80-alquilo C2-C6, un alquilo Ci-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido adicionalmente, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo o arilo, donde R4 es como se ha definido anteriormente;

R8 y R9 son independientemente hidr6geno, alquenilo, alquinilo, COR4, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido adicionalmente, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo o arilo, o R8 y R9, tomados junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, pueden formar un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido, donde R4 es como se ha definido anteriormente;

R10 es hidrOgeno, alquenilo, alquinilo, NR5R6, 0R7, R8R9N-alquilo Ci-C6, R80-alquilo Ci-C6, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido adicionalmente, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo o arilo, donde R5, R6, R7, R8 y R9 son como se han definido anteriormente;

R es un alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido adicionalmente, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo o arilo;

R1, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, halogeno, nitro, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido adicionalmente, NR5R6 u 0R7, donde R5, R6 y R7 son corm se han definido anteriormente; y una de sus sales farmaceuticamente aceptable.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2007/063998.

Solicitante: NERVIANO MEDICAL SCIENCES S.R.L..

Nacionalidad solicitante: Italia.

Dirección: VIALE PASTEUR, 10 20014 NERVIANO (MI) ITALIA.

Inventor/es: NESI, MARCELLA, BANDIERA, TIZIANO, PERRONE, ETTORE, LOMBARDI BORGIA, ANDREA, POLUCCI,PAOLO, BOSSI,ROBERTO.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/4162 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con sistemas heterocíclicos.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.

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Fragmento de la descripción:

Derivados del indazol como inhibidores de la cinasa para el tratamiento del cáncer

La presente invención se refiere a algunos compuestos de indazol sustituidos que modulan la actividad de las proteínas cinasas. Los compuestos de esta invención son útiles por lo tanto para tratar enfermedades causadas por la desregulación de la actividad proteína cinasa. La presente invención también proporciona métodos para preparar estos compuestos y composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos. La presente invención también describe métodos para el tratamiento de enfermedades usando composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos.

El mal funcionamiento de las proteínas cinasas (PKs) es la marca distintiva de numerosas enfermedades. Una gran parte de oncogenes y de proto-oncogenes implicados en cánceres humanos codifican para PKs. Las actividades PKs aumentadas también están implicadas en muchas enfermedades no malignas, tales como hiperplasia benigna de próstata, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociadas con la aterosclerosis, fibrosis pulmonar, glomerulonefritis artrítica y estenosis y restenosis postquirúrgicas.

Las PKs también están implicadas en estados inflamatorios y en la multiplicación de virus y parásitos. Las PKs también pueden tener un papel principal en la patogénesis y el desarrollo de trastornos neurodegenerativos.

Para una referencia general sobre el malfuncionamiento o la desregulación de las PKs véase, por ejemplo, Current Opinión in Chemical Biology 1999, 3, 459 - 465.

El receptor del factor de crecimiento 1 similar a la insulina (IGF-1R, IGF1R) es un miembro de la subfamilia de receptores de insulina de las tirosina cinasas receptoras (RTKs).

Existen varias líneas de evidencia que sugieren que la señalización del IGF-1R puede contribuir a la tumorigénesis y que interferir la función IGF-1R representa una opción terapéutica válida contra el cáncer. Para una revisión sobre los IGFs y la señalización del IGF-1R, su función fisiológica y una descripción detallada de la evidencia que soporta la implicación de este sistema en el cáncer humano que se ha resumido anteriormente, así como en otras patologías, el lector puede dirigirse a las múltiples revisiones sobre este tema y las referencias contenidas en ellas, por ejemplo Baserga R.ef al, Biochim Biophys Acta vol. 1332, páginas F15-F126, 1997; Khandwala H.M. et al, EndocrRevvol. 21, páginas 215-44, 2; Le Roith D. et al, Endocr Rev vol. 22, páginas 53-74, 21; Valentinis B. et ai, Mol Pathol vol. 54, paginas 133-7, 21; Wang Y. et al, Curr Cáncer Dmg Targets vol. 2, páginas 191-27, 22; Laron, Z. J Clin Endocrino! Metab vol. 89, páginas 131-144, 24; Hofmann F et al, Dmg Discov Todayvol. 1, páginas 141-7, 25.

La cinasa del linfoma anaplásico (ALK) es un receptor de tirosina cinasa que pertenece a la subfamilia de los RTKs de receptores de la insulina: el gen ALK se localiza en el cromosoma 2 y se expresa principalmente en las células neuronales, especialmente durante el desarrollo. El gen ALK está implicado en una translocación cromosómica equilibrada con el gen de la Nucleofosmina (NPM) en el cromosoma 5 en una amplia subserie de linfbmas de células grandes anaplásicos (ALCL). En el ALCL ALK+, como resultado de la translocación, el promotor ubicuo NPM dirige una expresión ectópica de la proteína de fusión en la que el resto NPM se dimeriza y el dominio ALK cinasa experimenta una autofosforilación y se vuelve constitutivamente activo.

Muchos datos de la bibliografía han demostrado que la proteína de fusión NPM-ALK tiene un potencial oncogénico fuerte y que su expresión ectópica es responsable de la transformación celular. Además, la expresión constitutiva de NPM-ALK humana en linfocitos T de ratones es suficiente para el desarrollo de neoplasia linfoidea en animales transgénicos con un periodo de latencia corto.

El ALCL es una enfermedad definida caracterizada por la expresión superficial del antígeno CD3 (Ki-1) y supone el 2% de linfomas no-Hodgkin en adultos y el 13% en pediatría, afectando principalmente a pacientes jóvenes masculinos. El ALCL ALK+ supone el 7% del total de los ALCLs y es una enfermedad agresiva con signos sistémicos y frecuentemente con implicación extranodal (médula ósea, piel, huesos, tejidos blandos).

Se ha encontrado que aproximadamente 15-2% de los ALCLs que expresan ALK presentan diferentes translocaciones cromosómicas que implican la porción citoplasmática de ALK, con diferentes restos N-terminales, produciendo todas ellas la activación constitutiva del dominio ALK cinasa.

Además, se ha encontrado que líneas celulares establecidas de tumores sólidos de origen ectodérmico como melanomas, carcinomas de mama, así como neuroblastomas, glioblastomas, sarcomas de Ewings y retinoblastomas, expresan el receptor ALK.

En conclusión, la interferencia con la señalización ALK representa probablemente una vía específica y eficaz para bloquear la proliferación de células tumorales en el ALCL y posiblemente en otras indicaciones.

Compendio de la invención

Se han descrito varios derivados del indazol útiles para la terapia de varias enfermedades tales como cáncer, enfermedades neurodegenerativas, cardiovasculares, metabólicas y del sistema nervioso central en los documentos W2775847 de Takeda Pharmaceutical, W263276, W2462662, W2422544 y W237843 todas ellas de Aventis, W26845 de Kyowa Hakko Kogyo y W263276 de la Universidad de Connecticut.

A pesar de estos desarrollos, todavía existe la necesidad de agentes eficaces para dichas enfermedades. Los inventores han descubierto ahora que los compuestos de fórmula (I), descritos a continuación, son inhibidores de la cinasa y que, por lo tanto, son útiles en terapia como agentes antitumorales. Consecuentemente, un primer objetivo de la presente invención es proporcionar un compuesto de indazol sustituido representado por la fórmula (I),

en la que::

Ar es un arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, alquenilo, alquinilo, ciano, nitro, NHCOR4, COR4, NR5R6, NR5COR4, OR7, SR7, SOR1, SO2RIO, NHSOR1, NHSO2RIO, R8R9N-alquilo C1-C6, R8-alquilo C1-C6, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido adicionalmente, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo y arilo, en los que:

R4 es hidrógeno, alquenilo, alquinilo, NR5R6, OR7, SR7, R8R9N-alquilo C1-C6, R8-alquilo C1-C6, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido adicionalmente, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo o arilo;

R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquenilo, alquinilo, R8R9N-alquilo C2-C6, R8-alquilo C2-C6, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido adicionalmente, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo o arilo, o R5 y R6, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido;

R7 es hidrógeno, alquenilo, alquinilo, COR4, SOR1, SO2RIO, R8R9N-alquilo C2-C6, R8-alquilo C2-C6, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido adicionalmente, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo o arilo, donde R4 es como se ha definido anteriormente;

R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquenilo, alquinilo, COR4, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido adicionalmente, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo o arilo, o R8 y R9, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido, donde R4 es como se ha definido anteriormente;

R1 es hidrógeno, alquenilo, alquinilo, NR5R6, OR7, R8R9N-alquilo C1-C6, R8-alquilo C1-C6, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido adicionalmente, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo o arilo, donde R5, R6, R7, R8 y R9 son como se han definido anteriormente;

R es un alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido adicionalmente, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo o arilo;

R1, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido adicionalmente, NR5R6 u OR7, donde R5, R6 y R7 son como se han definido anteriormente;

y una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también proporciona métodos para sintetizar los derivados de indazol sustituido de fórmula (I) preparados mediante un procedimiento que consiste en transformaciones de sintesis estándar.

La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se ha definido anteriormente, para usarlo en un método para tratar enfermedades... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

en el que:

Ar es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos Independientemente entre halógeno, alquenilo, alquinilo, ciano, nitro, NHCOR4, COR4, NR5R6, NR5COR4, OR7, SR7, SOR1, SO2R1, NHSOR1, NHSO2RIO, R8R9N-alquilo C1-C6, R8-alquilo C1-C6, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido adicionalmente, cicloalqullo C3-C6, heteroclclilo y arilo, en los que:

R4 es hidrógeno, alquenilo, alquinilo, NR5R6, OR7, SR7, R8R9N-alquilo C1-C6, R8-alquilo Ci-C6, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido adicionalmente, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo o arilo;

R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquenilo, alquinilo, R8R9N-alquilo C2-C6, R8-alquilo C2-C6, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido adicionalmente, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo o arilo, o R5 y R6, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido;

R7 es hidrógeno, alquenilo, alquinilo, COR4, SOR1, SO2RIO, R8R9N-alquilo C2-C6, R8-alquilo C2-C6, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido adicionalmente, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo o arilo, donde R4 es como se ha definido anteriormente;

R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquenilo, alquinilo, COR4, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido adicionalmente, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo o arilo, o R8 y R9, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido, donde R4 es como se ha definido anteriormente;

R1 es hidrógeno, alquenilo, alquinilo, NR5R6, OR7, R8R9N-alquilo C1-C6, R8-alquilo Ci-Ce, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido adicionalmente, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo o arilo, donde R5, R6, R7, R8 y R9 son como se han definido anteriormente;

R es un alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido adicionalmente, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo o arilo;

R1, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido adicionalmente, NR5R6 u OR7, donde R5, R6 y R7 son como se han definido anteriormente;

y una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

2.- Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que Ar es un grupo de fórmula:

en la que Ra, Rb y Re son independientemente hidrógeno, halógeno, alquenilo, alquinilo, ciano, nitro, NHCOR4, COR4, NR5R6, NR5COR4, OR7, SR7, SOR1, SO2R1, NHSOR1, NHSO2R1, R8R9N-alquilo Ci-C6, R8-alquilo C1-C6, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido adicionalmente, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo o arilo, en los que R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R1 son como se han definido anteriormente, y

R es un arilo opcionalmente sustituido adicionalmente.

Rb Rb

en la que Ra es hidrógeno, halógeno, nitro, NHCOR4 o NR5R6 y Rb es hidrógeno, nitro, NR5R6, OR7 o R8R9N- alquilo CrC6 donde R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son como se han definido anteriormente, y

R es un fenilo opcionalmente sustituido adicionalmente.

4.- Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable que se elige entre el grupo que consiste en:

N-(5-bencenosulfonil-1H-indazol-3-il)-4-(4-metil-p¡perazin-1-¡l)-benzamida;

N-[5(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-met¡l-piperazin-1-il)-benzam¡da;

2-amino-N-[5(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-met¡l-piperaz¡n-1-¡l)-benzamida;

N-(5-bencenosulfonil)-1H-indazol-3-il)-4]-(4-metil-p¡peraz¡n-1-il)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzam¡da;

N-[5(3-fluoro-bencenosulfonil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida;

N-[5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida;

[2-(5-bencenosulfonil-1 H-indazol-3-ilcarbamoil)-5-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida del ácido 1 H-pirrol-2-carboxílico;

[2-5-(3-fluoro-bencenosulfonil-1 H-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida del ácido 1 H-pirrol-2- carboxilico;

[2-5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil-1 H-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida del ácido 1 H-pirrol-

2- carboxílico;

[2-(5-bencenosulfonil-1 H-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida del ácido (S)-tetrahidrofíiran-2- carboxílico;

[2-(5-bencenosulfonil-1 H-indazol-3-ilcarbamoil)-5-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida del ácido 1 H-pirrol-3-carboxílico;

[2-5-(3-fluoro-bencenosulfonil-1 H-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4-metil-piperazin-1-il)-fen¡l]-amida del ácido 1 H-pirrol-3- carboxílico;

[2-5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil-1 H-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4-metil-piperazin-1-il)-fen¡l]-amida del ácido 1 H-pirrol-

3- carboxílico;

[2-(5-bencenosulfonil-1 H-indazol-3-ilcarbamoil)-5-(4-met¡l-p¡perazin-1-il)-fenil]-amida del ácido 1-metil-1 H-pirrol-2- carboxílico;

[2-[5(3-fluoro-bencenosulfonil)-1 H-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-amida del ácido 1 -metil-1 H- pirrol-2-carboxílico;

[2-[5(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-1 H-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-amida del ácido 1 -metil- 1 H-pirrol-2-carboxílico;

N-[5(3-fluoro-5-metoxi-bencenosulfonil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-¡l)-2-(tetrah¡dro-p¡ran-4-ilamino)-

benzamida;

N-[5(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-etil-[1,4]-diazepan-1-il)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzamida;

N-[5-(3,5-difluoro-bencenosulfon¡l)-1H-indazol-3-il]-4-(2-dimetilamino-etoxi)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida;

N-[5(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-1H-indazol-3-il]-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida;

N-[5(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-1H-indazol-3-¡l]-4-(1-met¡l-p¡perid¡n-4-¡loxi)-2-(tetrah¡dro-p¡ran-4-ilamino)-

benzamida;

N-[5(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-1H-¡ndazol-3-¡l]-4-dimetilam¡no-metil-2-(tetrahidro-piran-4-ilam¡no)-benzam¡da;

N-[5-(3,5-d¡fluoro-bencenosuHbn¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-4-p¡rrol¡d¡n-1-ilmet¡l-2-(tetrahidro-p¡ran-4-¡lam¡no)-benzam¡da;

N-[5-(3,5-d¡fluoro-bencenosulfonil)-1H-¡ndazol-3-¡l]-4-p¡perid¡n-1-ilmet¡l-2-(tetrah¡dro-piran-4-ilamino)-benzam¡da;

N-[5(3,5-d¡fluoro-bencenosulfon¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-4-(1-met¡l-p¡perid¡n-4-¡lam¡no)-2-(tetrah¡dro-p¡ran-4-ilam¡no)-

benzamida;

N-[5(3,5-d¡fluoro-bencenosulfon¡l)-1H-¡ndazol-3-¡I]-4-(2-dimet¡lamino-1-metil-et¡lamino)-2-(tetrah¡dro-piran-4-ilamino)-

benzamida;

4-(2-dietilamino-1-metil-etilamino)-N-[5(3,5-d¡fluoro-bencenosulfonil)-1H-indazol-3-il]-2-(tetrahidro-p¡ran-4-ilam¡no)-

benzamida;

4-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-N-[5(3-fluoro-bencenosulfon¡l)-1H-¡ndazol-3-il]-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-

benzamida;

N-[5(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-1H-indazol-3-il]-4-[(2-dimetilam¡no-etil)-metil-amino]-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-

benzamida;

N-[5-(3,5-difluoro-bencenosulfon¡l)-1H-¡ndazol-3-il]-4-{[2-(isopropil-metil-amino)-et¡l]-metil-amino}-2-(tetrahidro-piran-

4-ilamino)-benzamida;

N-[5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-1H-¡ndazol-3-il]-4-[met¡i-(2-piperid¡n-1-il-et¡l)-amino]-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-

benzamida;

N-[5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-1H-indazol-3-il]-4-[metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-

benzamida;

N-[5(3,5-difluoro-bencenosulfonii)-1H-indazol-3-ii]-4-[(2-dimetilamino-etil)-etil-amino]-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-

benzamida;

4-[(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-N-[5(3-fluoro-bencenosulfon¡l)-1H-indazol-3-il]-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-

benzamida;

N-[5(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-1H-indazol-3-il]-4-[(3-dimetilamino-prop¡l)-metil-amino]-2-(tetrahidro-piran-4-

ilamino)-benzamida;

N-[5(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-dimetilamino-p¡peridin-1-¡l)-2-(tetrahidro-p¡ran-4-¡lamino)-

benzamida;

N-[5-(3,5-difluoro-bencenosuifonil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-

benzamida;

N-[5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-1H-indazol-3-il]-4-[metil-(1-metilp¡rrol¡din-3-¡l)-amino]-2-(tetrahidro-p¡ran-4-

ilamino)-benzamida;

N-[5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-1H-indazol-3-il]-2-(2-metoxi-etilamino)-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida;

N-[5-(3-fluoro-bencenosulfonil)-1H-indazol-3-il]-2-(2-metoxi-etilamino)-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida;

N-[5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-1H-indazol-3-il]-4-[2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-2-(2-metoxi-etilamino)-

benzamida;

N-[5-(3l5-difluoro-bencenosulfonil)-1H-indazol-3-il]-4-[(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-2-(2-metoxi-etilamino)-

benzamida;

N-[5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-1H-indazol-3-il]-2-(2-metoxi-1-metil-etilamino)-4-(4-met¡l-piperazin-1-il)-

benzamida;

N-[5-(3-fluoro-bencenosulfonil)-1H-indazol-3-il]-2-(2-metoxi-1-metil-etilamino)-4-(4-met¡l-piperazin-1-il)-benzamida;

N-[5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-1H-indazol-3-il]-4-[2-dimetilamino-et¡l)-metil-amino]-2-(2-metoxi-1-metil-etilamino)-

benzamida;

N-[5-(3l5-difluoro-bencenosulfonil)-1H-¡ndazol-3-¡l]-4-[(3-dimet¡lamino-propil)-metil-amino]-2-(2-metoxi-1-metil-

etilamino)-benzamida;

N-[5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-1H-indazol-3-¡l]-4-dimetilaminoetil-2-(2-metoxi-1-metil-etilamino)-benzamida;

N-[5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-1H-indazol-3-¡l]-2-((S)-2-metoxi-1-metil-etilamino)-4-(4-met¡l-p¡perazin-1-il)-

benzamida;

N-[5-(3-fluoro-bencenosulfonil)-1H-indazol-3-il]-2-((S)-2-metoxi-1-metil-etilamino)-4-(4-metil-piperazin-1-il)-

benzamida;

N-[5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-1H-indazol-3-il]-2-((R)-2-metoxi-1-metil-etilamino)-4-(4-metil-piperazin-1-il)-

benzamida;

N-[5-(3-fluoro-bencenosulfonil)-1H-indazol-3-il]-2-((R)-2-metoxi-1-metil-etilamino)-4-(4-metil-piperazin-1-il)-

benzamida;

N-[5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-1H-indazol-3-il]-2-(2-metoxi-1-metoximetil-etilam¡no)-4-(4-metil-piperazin-1-il)-

benzamida;

N-[5-(3-fluoro-bencenosulfonil)-1H-indazol-3-il]-2-(2-metoxi-1-metoximetil-etilamino)-4-(4-metil-piperazin-1-il)-

benzamida;

N-[5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-1H-indazol-3-il]-4-[2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-2-(2-metoxi-1-metoximetil-

etilamino)-benzamida;

N-[5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-1H-indazol-3-il]-4-[(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-2-(2-metoxi-1-metoximetil-

etilamino)-benzamida;

N-[5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-1H-indazol-3-il]-2-(2-metoxi-1,1-dimetil-etilamino)-4-(4-metil-piperazin-1-il)-

benzamida;

N-[5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-1H-indazol-3-il]-2-((R)-1-metoximetil-propilamino)-4-(4-metil-piperazin-1-il)-

benzamida;

N-[5(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-1H-indazol-3-il]-3-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-isonicotinamida;

N-[5(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-1H-indazol-3-il3-3-(2-metoxi-1-metil-et¡lamino)-¡sonicot¡namida;

N-[5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-1H-indazol-3-il]-6-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetrahidro-piran-4-¡lam¡no)-

nicotinamida;

N-[5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-1H-indazol-3-il3-4-[(3-dimet¡lamino-propil)-metil-amino]-2-isobutilamino-

benzamida;

5.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque el procedimiento comprende;

g) hidrolizar un compuesto de fórmula (X):

R

(X)

en la que Ar, R1, R2 y R3 son como se han definido en la reivindicación 1, o

en la que R1, R2, R3, R y Ar son como se han definido anteriormente, y R11 es bencilo, 4-metoxibencilo, 2,4- dimetoxibencilo o trífenilmetilo;

separar opcionalmente el compuesto resultante en los isómeros individuales; convertir el compuesto de fórmula (I) resultante en un compuesto de fórmula (I) diferente y/o en una de sus sales farmacéuticamente aceptable, si se desea.

6.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 5, caracterizado porque la conversión de un compuesto de fórmula (XVII) en otro compuesto de fórmula (XVII) se realiza mediante una o más de las siguientes reacciones:

1) reducir un compuesto de fórmula (XVII) en el que Ar es un arito sustituido y uno de tos sustituyentes es NO2, para obtener un compuesto de fórmula (XVII) en el que dicho sustituyente es NH2;

2) acilar un compuesto de fórmula (XVII), en el que Ar es un arito sustituido y uno de los sustituyentes es NH2, por reacción con un agente acilante de fórmula (XXIII)

R4

W

(XXIII)

en la que R4 es como se ha definido en la reivindicación 1 y W es hidroxi, halógeno o un grupo saliente adecuado, para obtener un compuesto de fórmula (XVII) en el que dicho sustituyente es un residuo NHCOR4 donde R4 es como se ha definido anteriormente;

3) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XVII), en el que Ar es un arito sustituido y uno de tos sustituyentes es NH2, con un aldehido o cetona adecuado en presencia de un agente reductor, para obtener un compuesto de fórmula (XVII) en el que dicho sustituyente es un grupo NR5R6 en el que uno de R5 o R6 es hidrógeno y el otro es un alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido adicionalmente, cidoalquilo C3-C6, heterociclilo, R8R9N-alquilo C2-C6, R8-alquilo C2-C6, donde R8 y R9 son como se han definido en la reivindicación 1;

4) hidrolizar un compuesto de fórmula (XVII), en el que Ar es un arito sustituido y uno de tos sustituyentes es COR4, donde R4 es OR7 y R7 es metilo o etilo, para obtener un compuesto de fórmula (XVII) en el que dicho sustituyente COR4 representa COOH;

5) amidar un compuesto de fórmula (XVII), en el que Ar es un arito sustituido y uno de tos sustituyentes es COR4 donde R4 es OR7 y R7 es hidrógeno, con una amina de fórmula NHR5R6, donde R5 y R6 son como se han definido anteriormente, para obtener un compuesto de formula (XVII), en el que dicho sustituyente es CONR5R6, donde R5 y R6 son como se han definido anteriormente.

7.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 5, caracterizado porque la conversión opcional de un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) se realiza mediante una o más de las siguientes reacciones:

6) reducir un compuesto de fórmula (I) en el que Ar es un arito sustituido y uno de tos sustituyentes es NO2, para obtener un compuesto de fórmula (I) en el que dicho sustituyente es NH2;

7) acilar un compuesto de fórmula (I), en el que Ar es un arito sustituido y uno de tos sustituyentes es NH2, por reacción con un exceso de un compuesto de fórmula (XXIII)

en el que R4 es como se ha definido en la reivindicación 1 y W es hidroxi, halógeno o un grupo saliente adecuado, seguido por la desprotección selectiva del grupo acilo sobre el anillo pirazol para obtener un compuesto de fórmula (I) en el que dicho sustituyente es un residuo NHCOR4 donde R4 es como se ha definido anteriormente;

8) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I), en el que Ar es un arilo sustituido y uno de los sustituyentes

es NH2, con un aldehido o cetona adecuado en presencia de un agente reductor, para obtener un compuesto de fórmula (I), en el que dicho sustituyente es un grupo NR5R6 donde R5 o R6 son como se han definido en la conversión 3).

8.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de

fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se ha definido en la reivindicación 1, y al menos

un excipiente, vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.

9.- Un producto o kit que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se ha definido en la reivindicación 1, o una de sus composiciones farmacéuticas como se ha definido en la reivindicación 8, y uno o más agentes quimioterapéuticos, como una preparación combinada para uso simultáneo,

separado o secuencial en una terapia anticancerígena.

1.- Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se ha definido en la reivindicación 1, para usarlo como un medicamento.

11.- Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se ha definido en la reivindicación 1, para usarlo en un método para tratar el cáncer.


 

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