Derivados de benzofurano.

Compuesto representado por la siguiente Formula (I):**Fórmula**



en el que la formula estructural parcial:

**Fórmula**

de la formula (I) es una de las siguientes formulas:**Fórmula**

donde:

R8 es:

(1) arilo C8_14 que puede sustituirse con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un atomo de halógeno;

(ii) alcoxi C1.6 que puede sustituirse con un atomo de halógeno;

(iii) alquilo Ci que puede sustituirse con un sustituyente seleccionado de un atomo de halogeno, hidroxi, amino y di(alquilo C1.6)amino;

(iv) alquiltio C1.6;

(v) alquilsulfonilo Cis; (vi) ciano;

(vii) carbamoilo;

(viii) alquilsulfinilo C1.6 y

(ix) alquilcarbonilo C1.6;

o (2) un anillo heterociclico aromatic° de 5 a 10 elementos que contiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de un atomo de nitrogeno, un atomo de azufre y un atomo de oxIgeno, aparte de un atomo de carbono y que puede sustituirse con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, alquilo C1-e, alcoxi C1.6 y fenilo que puede sustituirse con alcoxi C1-6;

es un solo enlace;

Ri es un atom° de hidrOgeno o alquilo C1-6 que puede sustituirse con un hidroxi; R2 es:

(1) un atom° de hidógeno; o

(2) alquilo C1-6 que puede sustituirse con un sustituyente seleccionado de un hidroxi, amino, di(alquilo C1.6) amino,

(alquilo Ci.6)(bencipamino, mono(alquilo C1.6)amino, di-benzylamino, alquilo C1.6-carbonilamino, formiloxi,

alquilsulfoniloxi C1-8, ciano, carboxi, mono(alquilo C1-6)carbamoilo, alcoxi C1-8 que puede sustituirse con un sustituyente seleccionado de alcoxi C1_6 y fenilo, alquiltio Ci.c, alquilsulfonilo C1-8, morfolina, 1,1-dioxidotiomorfolina, pirazolil, imidazolil sustituido con alquilo Ci.6, pirrolidinilo, piperidinilo sustituido con oxo o hidroxi y 1,4-dioxa-8- azaspiro[4,5]deca-8-il; o

IR, y R2forman un anillo ciclopentano o un anillo tetrahidropirano junto con un atom° de carbon° adyacente;

R3 es un atom° de hidrOgeno;

R4 as tin atom° de hidrogeno;

Derivados de benzofurano CAMPO TÉCNICO

[1] La presente invención se refiere a los derivados de benzofurano y a un agente farmacéutico que los contiene. Más específicamente, la presente invención se refiere al compuesto que tiene excelentes actividades farmacológicas tales como una actividad de mejora de la actividad del factor neurotrófico, una actividad de mejora del metabolismo de la glucosa, una actividad de inhibición de la muerte celular neuronal, una actividad estimulante de la neurogénesis, una actividad estimulante de la regeneración neuronal, una actividad de mejora del metabolismo de la glucosa, una actividad de inhibición de la proteína beta (13) amiloide, una actividad de inhibición de la proteína tau y tau fosforilada, una actividad de mejora de la función cognitiva y similares, que es eficaz como agente profiláctico y terapéutico para enfermedades del sistema nervioso central y similares.

ESTADO DE LA TÉCNICA

[2] Los trastornos neurodegenerativos son trastornos progresivos que provocan daños destructivos como la muerte de las células nerviosas. Como enfermedades neurodegenerativas principales se han conocido los trastornos del sistema nervioso central como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la enfermedad de Huntington y similares, y neuropatías periféricas representadas por la neuropatía diabética. Muchos de ellos están relacionados con el envejecimiento y, de hecho, la aparición aumenta con el envejecimiento, aunque también hay algunos casos en los que el inicio comienza incluso a una edad mediana e incluso a una edad más joven.

[3] Como resultado de los estudios sobre la estructura y la función del cerebro, se han ido elucidando los roles de los neurotransmisores y los tactores neurotróficos, etc., aunque aún se desconocen muchas partes de las causas de la enfermedad neurodegenerativa. Para la enfermedad de Parkinson, se ha esclarecido su relación con un neurotransmisor específico, a saber, la dopamina, por lo que se utiliza el L-DOPA que es el precursor de la dopamina como fármaco para reducir los sintomas nerviosos y para recuperar la función. Sin embargo, et L-DOPA no suprime el progreso de la neurodegeneración, y el efecto del L-DOPA se pierde gradualmente a medida que avanza la condición de la enfermedad, a saber, la degeneración y pérdida de las neuronas dopaminérgicas. Asimismo, la enfermedad de Alzheimer es un trastorno que es causado por la degeneración y pérdida de una variedad de células nerviosas como las neuronas acetilcollnérgicas, neuronas monoaminérgicas, y similares, y provoca el depósito de la placa senil o el cambio en neurofibrillas. En cuanto a los fármacos para tratarla, se han comercializado inhibidores de la collnesterasa o memantina, que es un antagonista de NMDA. Sin embargo, al igual que el L-DOPA para la enfermedad de Parkinson, siguen siendo un tratamiento sintomático para mejorar los síntomas nerviosos temporalmente. En este sentido, no se ha informado de fármacos que puedan proteger a las neuronas de la toxicidad de los factores que causan la muerte celular, incluyendo la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Parkinson, y puedan inhibir el progreso de enfermedades neurodegenerativas.

[4] Además, se considera que la muerte celular en enfermedades neurodegenerativas es causada por la toxicidad de los tactores que son intrínsecos a las enfermedades respectivas y, por ejemplo, en la enfermedad de Alzheimer, la 13 amiloide endógena se considera un factor que causa la muerte celular. La 13 amiloide es una proteína que constituye la placa senil, que es una característica neuropatológica que se observa en el cerebro de un paciente que padezca la enfermedad de Alzheimer, y se compone de 4 a 43 aminoácidos. Se ha descubierto que la adición de esta 13 amiloide a un sistema de cultivo primario de células nerviosas del hipocampo provoca la muerte de las células nerviosas [véase Documento no de patente n° 1] y. también, se ha demostrado que la coagulación de la G. amiloide es indispensable para la expresión de su toxicidad y similar [véanse los Documentos no de patente n° 2 y 3]. Para el mecanismo de expresión de la toxicidad de la I3 amiloide, se ha creido que 1) la I3 amiloide forma un canal de ion para permitir una afluencia de iones de calcio, 2) la íl amiloide acelera la generación de radicales libres, 3) la I3 amiloide activa la proteína tau quinasa I (TPK-l)/glucógeno sintasa quinasa 3 beta (GSK-3Í3) y promueve la fosforilación de tau, 4) la I3 amiloide activa la microglia, desde la cual se secreta la neurotoxina, y similares. Recientemente, se ha elucidado que los factores neurotróficos tales como IGF-1 (factor de crecimiento ¡nsulinico), NGF (factor de crecimiento nervioso), BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro), GDNF (tactor neurotrófico derivado de la línea de células gliales) y similares inhiben la apoptosis de las células nerviosas causada por la 13 amiloide y la muerte celular (apoptosis) es causada por la disfunción de la cascada de señales del factor nutricional [véase, el Documento no de patente n° 4]. Con respecto a ellos, se ha informado que la señal del IGF-1 (factor de crecimiento insulinico tipo 1) fosforita la Akt, también conocida como proteina quinasa B (PKB), a través de la fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3 quinasa: PI3K), y la Akt activada fosforita un sustrato como Bad o glucógeno sintasa quinasa 3b (GSK-3I3) y similares para inhibir la muerte celular neuronal. Como un mecanismo para ello, se hace evidente que la inhibición de GSK-3I3 basado en la activación de la PI-3 quinasa está implicada [véanse los Documentos no de patente n° 5 a 7], Cuando la B amiloide inhibe a la PI-3-quínasa y la TPK-I/GSK-3B se activa, se

inhibe la piruvato deshidrogenasa (PDH), lo que afecta al sistema de reacción sintética de la acetilcolina para reducir ei contenido de acetilcolina. Esto concuerda con la observación de que el contenido de acetilcolina desciende en el cerebro de un paciente que padezca la enfermedad de Alzheimer. Por el contrario, se espera que la activación de la PI-3 quinasa pueda lograr no sólo la prevención de la muerte de la célula nerviosa, sino también un aumento en el contenido de la acetilcolina en el cerebro, mejorando con ello los síntomas nerviosos. Además, se espera que la inhibición de TPK/GSK-3B pueda aumentar la utilización de la glucosa intracerebral, que desciende en la enfermedad de Alzheimer [véanse, los Documentos no de patente n° 7 y 8]. Además, también se ha divulgado la correlación entre el metabolismo de la glucosa en el cerebro y la función cognitiva en el cerebro [véase el Documento no de patente n° 9] y se espera que la mejora del metabolismo de la glucosa en el cerebro también pueda mejorar la función cognitiva del cerebro.

[5] Los compuestos de benzofurano son conocidos públicamente como compuestos útiles para la profilaxis o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central o trastornos cerebrales (por ejemplo, véanse los Documentos de patente n° 1 a 7). Además, también se conoce públicamente que algunas clases de compuestos de benzofurano tienen la actividad de promover el crecimiento y la diferenciación de células progenitoras neuronales (por ejemplo, véanse los Documentos de patente n° 2 y 4).

[6] Además, también se conoce públicamente que los compuestos de benzofurano tienen un uso médico distinto del uso para los trastornos del sistema nervioso central (por ejemplo, véase el Documento de patente n° 8 y 9 y el Documento no de patente n° 1).

[7] El Documento no de patente n° 1 describe los siguientes compuestos:

[8] Debe hacerse referencia a los fascículos de los respectivos documentos de patente para las definiciones de los siguientes compuestos descritos en los documentos de patente n° 1-16. El Documento de patente n° 1 describe el siguiente compuesto:

o

[9] El Documento de patente n° 11 describe el siguiente compuesto:

O

[1] El Documento de patente n° 12 describe el siguiente compuesto:

NHo

[11] El Documento de patente n° 13 describe el siguiente compuesto:

<IA) (IB)

X

X

R

s

[12] El Documento de patente n° 14 describe el siguiente compuesto:

n* R2

1 H

-CI

H

N

NH2

^IsH

N

[13] El Documento de patente n° 15 describe el siguiente compuesto:

A

[14] El Documento de patente n° 16 describe el siguiente compuesto:

Ind-Q-N Z-Ri

[15] El Documento de patente n° 17 describe el siguiente compuesto:

[Lista de documentos]

[Documentos de patente]

[16]

[Documento de patente 1] W2-34262 15 [Documento de patente 2]... [Seguir leyendo]

1. Compuesto representado por la siguiente Fórmula (I):

en el que la fórmula estructural parcial:

de la fórmula (I) es una de las siguientes fórmulas:

donde:

R8 es:

(1) arilo C6-M que puede sustituirse con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno; (H) alcoxi Ci-e que puede sustituirse con un átomo de halógeno; (iii) alquilo Ci-e que puede sustituirse con un sustituyente seleccionado de un átomo de halógeno, hidroxi, amino y di(alquilo Ci-6)amino; (iv) alquiltio C1-6; (v) alquilsulfonilo Ci- 6; (vi) clano; (vii) carbamoilo; (viii) alquilsulfinilo Ci« y (ix) alquilcarbonilo Cus; o

(2) un anillo heterocíclico aromático de 5 a 1 elementos que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxigeno, aparte de un átomo de carbono y que puede sustituirse con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, alquilo Ci-e, alcoxi C1-6 y fenilo que puede sustituirse con alcoxi C1-6;

es un solo enlace;

Ri es un átomo de hidrógeno o alquilo Ci-6 que puede sustituirse con un hidroxi; R2 es:

(1) un átomo de hidrógeno; o

(2) alquilo Ci^ que puede sustituirse con un sustituyente seleccionado de un hidroxi, amino, di(alquilo C-i-e) amino, (alquilo Ci^)(bencil)amino, mono(alquilo Ci^)amino, di-benzylamino, alquilo Ci-g-carbonilamino, formiloxi, alquilsulfoniloxi Ci-6, daño, carboxi, mono(alquilo Ci-6)carbamoilo, alcoxi Ci-e que puede sustituirse con un sustituyente selecdonado de alcoxi C1-6 y fenilo, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, morfblina, 1,1-dioxidotiomorfolina, pirazolil, imidazolil sustituido con alquilo Ci-e. pirrolidinilo, piperidinilo sustituido con oxo o hidroxi y 1,4-dioxa-8- azaspiro[4,5]deca-8-il; o

Ri y R2 forman un anillo ciclopentano o un anillo tetrahidropirano junto con un átomo de carbono adyacente;

Ra es un átomo de hidrógeno;

R4 es un átomo de hidrógeno;

R5 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6. tidoalquilo C3-6, fenilo sustituido con di(alquilo C1 lamino, o furilo;

R6 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1.6. fenilo sustituido con alquilo C1-6, piridilo o un átomo de halógeno, y r7 es un átomo de hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6 que puede sustituirse con un hidroxi, alcoxi Ci^ que puede sustituirse con alcoxi C1.6, o alquilcarboniio C1-6.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que la fórmula estructural parcial:

de la Fórmula (I) es la siguiente fórmula:

R8

N

N,

donde:

Raes un fenilo que puede sustituirse con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:

(1) un átomo de halógeno;

(2) alcoxi C1-6 que puede sustituirse con un átomo de halógeno;

(3) alquilo Ci^ que puede sustituirse con un sustituyeme seleccionado de un átomo de halógeno, hidroxi, amino, y di(alquilo Ci-s)am¡no;

(4) alquiltio Ci^;

(5) alquilsulfonilo Ci-e;

(6) ciano;

(7) carbamoilo;

(8) alquilsulfinilo C1-6; y

(9) alquilcarboniio C1-6;

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que la fórmula estructural parcial:

de la Fórmula (l) es la siguiente fórmula:

Rs

N

N>

donde:

Re es un fenilo que se sustituye con 1 a 3 alcoxi C1-6;

es un solo enlace;

R1 es alquilo Ci-e;

R2 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-6 que puede sustituirse con un hidroxi; R3 y R4 son un átomo de hidrógeno;

Rs es alquilo C1-6;

Re es alquilo C^; y

Ríes alquilo C1-6 o alcoxi C1-6.

4. Compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de

1-(4-Metoxifen¡l)-4-(2,2,4l6I7-pentametil-2l3-dihidro-1-benzofúran-5-iI)piperacina o una sal de esta; 1-(4-Metoxifenil)-4-[(2R)-2>4I6t7-tetrame1il-2,3-d¡hidro-1-benzofiiran-5-il]piperacina o una sal de esta; 1-(4-Metoxifenil)-4-[(2S)-2,4,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]piperacina o una sal de esta; 1-(4-Metoxifenil)-4-(7-metox¡-2l2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)piperazina o una sal de esta; 1-(4-Etoxifenil)-4-(7-metoxi-2,2,4,6-tetrametil-2,3<lihidro-1-benzofuran-5-il)piperazina o una sal de esta; (-H5-[4-(4-Metoxifenil)piperazin-1-iQ -2,4,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofiiran-2-il}metanol o una sal de esta y (+)-{5-[4-(4-Metoxifenil)piperazin-1-¡r| -2,4,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il}metanol o una sal de esta.

5. Compuesto según la reivindicación 1 de 1-(4-metox¡fenil)-4-(2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5- il)piperazina o una sal de esta.

6. Compuesto según la reivindicación 1 de 1-(4-metoxifenil)-4-[(2R)-2,4,6,7-tetrametll-2,3-dihidro-1-benzofuran-5- il]piperazina o una sal de esta.

7. Compuesto según la reivindicación 1 de 1-(4-metox¡fenil)-4-[(2S)-2,4,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofúran-5- il]piperazina o una sal de esta.

8. Compuesto según la reivindicación 1 de 1-(4-metoxifienil)-4-(7-metox¡-2,2,4,6-tetrametil-2,3-dih¡dro-1-benzofüran- 5-¡l)piperazina o una sal de esta.

9. Compuesto según la reivindicación 1 de 1-(4-etoxifen¡l)-4-(7-metox¡-2,2,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5- il)piperazina o una sal de esta.

1. Compuesto según la reivindicación 1 de (-)*{5-[4-(4-metoxifenil)p¡perazin-1-il] -2,4,6.7-tetrametil-2,3-dihidro-1- benzofuran-2-il}metanol o una sal de esta.

11. Compuesto según la reivindicación 1 de (+)-{5-[4-(4-metox¡fen¡l)piperazin-1-il] -2,4,6,7-tetrametil-2,3-dih¡dro-1- benzofuran-2-il}metanol o una sal de esta.

12. Composición farmacéutica que comprende el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.

13. Composición farmacéutica según la reivindicación 12 para usar en la profilaxis o el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central.

14. Composición farmacéutica según la reivindicación 12 para usar en la profilaxis o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

15. Uso del compuesto profiláctico o terapéutico

16. Uso del compuesto profiláctico o terapéutico

según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la producción de un agente para las enfermedades del sistema nervioso central.

según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la producción de un agente para la enfermedad de Alzheimer.