Derivados de 6,7-dihidroimidazo[1,5-a]pirazin-8(5H)-ona como moduladores de proteína cinasa.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

en el que:

R1 es -NR3R4 o -OR3;

R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, arilo, heteroarilo, aril alquilo C1-C6 y heteroaril alquilo C1-C6;

R3 y R4, iguales o diferentes, son independientemente entre sí un átomo de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6, alquinilo C2- C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil alquilo C1-C6, heterociclilo, heterociclil alquilo C1-C6, arilo, aril alquilo C1-C6, heteroarilo y heteroaril alquilo C1-C6, o R3 y R4 tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen, pueden formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente un heteroátomo o grupo heteroatómico adicional seleccionado de S, O, N y NH; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Derivados de 6, 7-dihidroimidazo[1, 5-a]pirazin-8 (5h) -ona como moduladores de proteína cinasa La presente invención se refiere a ciertos derivados 3, 5-disustituidos de compuestos 6, 7-dihidroimidazo[1, 5a]pirazin-8 (5H) -ona, los cuales modulan la actividad de las proteína cinasas. Por consiguiente, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento de enfermedades causadas por una actividad proteína cinasa desregulada. La presente invención se refiere también a métodos para la preparación de estos compuestos, bibliotecas combinatorias de los mismos, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y al

uso de estos compuestos en métodos de tratamiento de enfermedades.

La disfunción de las proteína cinasas (PKs, del inglés protein kinases) es el rasgo distintivo de numerosas enfermedades. Una gran parte de los oncogenes y proto-oncogenes implicados en los cánceres humanos codifican para PKs. Las actividades mejoradas de las PKs también están involucradas en muchas enfermedades no malignas,

como la hiperplasia benigna de próstata, la adenomatosis familiar, la poliposis, la neurofibromatosis, la psoriasis, la proliferación de células lisas vasculares asociada con aterosclerosis, la fibrosis pulmonar, la artritis, la glomerulonefritis y la estenosis y reestenosis post-quirúrgica.

Las PKs también están implicadas en estados inflamatorios y en la multiplicación de virus y parásitos. Las PKs 20 pueden jugar también un papel importante en la patogénesis y el desarrollo de trastornos neurodegenerativos.

Como referencia general sobre el mal funcionamiento o falta de regulación de las PKs, véase por ejemplo, Current Opinión in Chemical Biology 1999, 3, 459 – 465 y Carcinogenesis 2008, 29, 1087 – 191.

Los derivados de imidazol fusionados como inhibidores del factor X de coagulación sanguínea activado y útiles como anticoagulantes, se dan a conocer en la solicitud de patente WO2004048363 a nombre de Takeda Chemical Industries, Ltd., Japón. Los derivados de 7, 8-dihidroimidazo[1, 5-a]pirazin-8-ona con efecto inotrópico se dan a conocer en la solicitud de patente EP152077 a nombre de USV Pharmaceutical Corp., EUA.

Los presentes inventores han descubierto ahora que los nuevos compuestos de fórmula (I) , descritos abajo, son inhibidores cinasa y por tanto son útiles en terapia como agentes antitumorales.

Correspondientemente, un primer objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto 6, 7dihidroimidazo[1, 5-a]pirazin-8 (5H) -ona de fórmula (I) :

en el que:

R1 es –NR3R4 o –OR3;

R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, arilo, heteroarilo, aril alquilo C1-C6 y heteroaril alquilo C1-C6;

R3 y R4, iguales o diferentes, son independientemente entre sí un átomo de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil alquilo C1-C6, heterociclilo, heterociclil alquilo C1-C6, arilo, aril alquilo C1-C6, heteroarilo y heteroaril alquilo C1-C6, o R3 y R4 tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen, pueden formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, que 50 contiene opcionalmente un heteroátomo o un grupo heteroatómico adicional seleccionado entre S, O, N y NH; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

La presente invención proporciona también métodos de síntesis de compuestos 3, 5-disustituidos-6, 755 dihidroimidazol[1, 5-a]pirazin-8 (5H) -ona, representados por la fórmula (I) , preparados mediante un proceso que

consiste en transformaciones sintéticas estándar.

La invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define arriba, para su uso como medicamento. En particular, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) como se define arriba para el tratamiento de enfermedades causadas por y/o asociadas con la actividad proteína cinasa desregulada, en particular ABL, ACK1, AKT1, ALK, AUR1, AUR2, BRK, BUB1, CDC7/DBF4, CDK2/CYCA, CHK1, CK2, EEF2K, EGFR1, EphA2, EphB4, ERK2, FAK, FGFR1, FLT3, GSK3beta, Haspin, IGFR1, IKK2, IR, JAK1, JAK2, JAK3, KIT, LCK, LYN, MAPKAPK2, MELK, MET, MNK2, MPS1, MST4, NEK6, NIM1, P38alpha, PAK4, PDGFR, PDK1, PERK, PIM1, PIM2, PKAalpha, PKCbeta, PLK1, RET, ROS1, SULU1, Syk, TLK2, TRKA, TYK, VEGFR2, VEGFR3, ZAP70.

Un uso farmacéutico preferido de un compuesto de fórmula (I) de la presente invención es para el tratamiento de una enfermedad causada por y/o asociada con la actividad proteína cinasa desregulada, seleccionada del grupo consistente en cáncer, infección vírica, prevención del desarrollo del SIDA en individuos infectados con VIH,

trastornos proliferativos celulares, trastornos autoinmunes y neurodegenerativos.

Otro uso farmacéutico preferido de los compuestos de la presente invención es para el tratamiento de tipos específicos de cáncer, incluyendo pero sin limitarse a: carcinoma, como el de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas, esófago, vesícula, ovario, páncreas, estomago, cerviz, tiroides, próstata, y piel, incluyendo carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos de linaje linfático, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkitt; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo las leucemias mielogénicas aguda y crónica, incluyendo síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y

rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; otros tumores, que incluyen melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.

Otro uso farmacéutico preferido de los compuestos de la presente invención es para el tratamiento de los trastornos de proliferación celular específicos, como por ejemplo, la hiperplasia benigna de próstata, la adenomatosis familiar, la poliposis, la neurofibromatosis, la psoriasis, la proliferación de células lisas vasculares asociada con aterosclerosis, la fibrosis pulmonar, la artritis, la glomerulonefritis y la estenosis y reestenosis post-quirúrgica.

De forma análoga, la presente invención proporciona también un método para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades indicadas arriba. Los compuestos de esta invención pueden ser útiles en la inhibición de la angiogénesis y la metástasis tumoral, así como en el tratamiento del rechazo en el trasplante de órganos y la enfermedad injerto contra huésped.

La presente invención proporciona además un método de tratamiento que comprende un compuesto de fórmula (I) en combinación con terapia de radiación o régimen de quimioterapia para un uso simultáneo, separado o secuencial en terapia contra el cáncer. Además, la invención proporciona un método in vitro para la inhibición de la actividad proteína cinasa que comprende el contacto de dicha proteína cinasa con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) .

La presente invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende uno o varios compuestos de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y un excipiente, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

La presente invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula

(I) en combinación con agentes citostáticos o citotóxicos conocidos, agentes tipo antibiótico, agentes de intercalado

o perjudiciales para el ADN, agentes basados en platino, agentes alquilantes, agentes anti-metabolito, agentes hormonales, agentes anti-hormonales, como anti-estrógenos, anti-andrógenos e inhibidores de la aromatasa, agentes inmunológicos, agentes tipo interferona, inhibidores de la ciclooxigenasa (p. ej. inhibidores de COX-2) , inhibidores de metaloproteasa matriz, inhibidores de tirosina cinasa, otros inhibidores cinasa, agentes receptores del

factor anti-crecimiento, agentes anti-HER, agentes anti-EGFR, agentes anti-angiogénesis (p. ej. inhibidores de la angiogénesis) , inhibidores de farnesil transferasa, inhibidores de la ruta de transducción de señal ras-raf, inhibidores del ciclo celular, otros inhibidores del cdks, agentes de unión a tubulina,... [Seguir leyendo]

1.Un compuesto de fórmula (I) :

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en el que:

R1 es –NR3R4 o –OR3;

R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, arilo, heteroarilo, aril alquilo C1-C6 y heteroaril alquilo C1-C6;

R3 y R4, iguales o diferentes, son independientemente entre sí un átomo de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil alquilo C1-C6, heterociclilo, heterociclil alquilo C1-C6, arilo, aril alquilo C1-C6, heteroarilo y heteroaril alquilo C1-C6, o R3 y R4 tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen, pueden formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente un heteroátomo o grupo heteroatómico adicional seleccionado de S, O, N y NH; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2.Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R1 es –NH2 o –NHR3 y R3 es un grupo alquilo C1-C6 o alquenilo C2-C6 lineal o ramificado o es un grupo arilo o arilalquilo opcionalmente 25 sustituido.

3.Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 en el que R2 es hidrógeno o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido.

4.Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3 en el que M se refiere al núcleo central de la fracción divalente 6, 7-dihidroimidazo[1, 5-a]pirazin-8 (5H) -ona:

en el que R2 es un fragmento designado por cualquiera de los códigos A1-A18 y R1 es un fragmento designado por cualquiera de los códigos B1-B32:

Fragmento CÓDIGO Fragmento CÓDIGO

Fragmento CODIGO Fragmento CODIGO

B1 B8

B2 B9

B3 B10

B4 B11

B5 HO-M B12

B6 H2N-M B13

B7 B14

B15 B24

B16 B25

B17 B26

B18 B27

B19 B28

B20 B29

B21 B30

B22 B31

B23 B32

5.Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o de sales farmacéuticamente aceptables del mismo, como se define en la reivindicación 1, comprendiendo dicho proceso:

a) descarboxilación de un compuesto de fórmula (II) :

b) reacción del compuesto resultante de fórmula (III) :

con un compuesto de fórmula (IV) o una sal del mismo:

en el que R3 es un grupo alquilo C1-C6, de modo que se obtiene un compuesto de fórmula (I) :

en el que R3 es un grupo alquilo C1-C6 y R2 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y, si es necesario o se desea, se realizan una o varias de las etapas adicionales siguientes:

-Separación del compuesto de fórmula (I) en los isómeros individuales;

-Conversión de un compuesto de fórmula (I) en diferentes compuestos de fórmula (I) mediante introducción de la fracción imidazol de un grupo R2 como se define en la reivindicación 1 pero distinto del hidrógeno;

-Conversión de un compuesto de fórmula (I) en un compuesto diferente de fórmula (I) mediante 20 sustitución del grupo –OR3 con un grupo R1 diferente como se define en la reivindicación 1;

-Conversión de un compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable o conversión de una sal en el compuesto (I) libre

6.Una biblioteca de dos o más compuestos de fórmula (I) :

en el que R1 y R2 son como se define en la reivindicación 1. 7.Una biblioteca de acuerdo con la reivindicación 6 en la que los compuestos tienen la fórmula:

en el que los fragmentos A y B son como se define en la reivindicación 4, y en el que los compuestos son 10 los listados aquí abajo:

Entrada Compuesto Entrada Compuesto Entrada Compuesto Entrada Compuesto

Entrada Compuesto Entrada Compuesto Entrada Compuesto Entrada Compuesto 8.Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) , como se define en la reivindicación 1, y al menos un portador y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.

9.Un producto que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 o una composición farmacéutica del mismo como se define en la reivindicación 8, y uno o varios agentes quimioterapéuticos, como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en la terapia contra el cáncer.

10.Un compuesto de la fórmula (I) , como se define en la reivindicación 1, para el uso como un 15 medicamento.

11.Un compuesto de la fórmula (I) , como se define en la reivindicación 1, para el uso en un método para el tratamiento de enfermedades causadas por y/o asociadas con una actividad cinasa alterada.

12.Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado por que la enfermedad causada por y/o asociada con una actividad cinasa alterada es cáncer.

13.Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado por que el cáncer se selecciona entre carcinoma, como el de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, incluyendo cáncer de 25 pulmón de células pequeñas, esófago, vesícula, ovario, páncreas, estómago, cerviz, tiroides, próstata, y piel, incluyendo carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos de linaje linfático, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkitt; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo las leucemias mielogénicas aguda y crónica, incluyendo síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; otros tumores, que incluyen melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.

14.Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado por que se usa para el tratamiento de enfermedades junto con una terapia de radiación o régimen de quimioterapia en combinación con al menos un agente citostático o citotóxico.

15.Un método in vitro para la inhibición de la actividad cinasa, que comprende el contacto de dicho enzima con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1.