Derivados de 5-amino-3,6-dihidro-1H-pirazin-2-ona útiles como inhibidores de beta-secretasa (BACE).

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

o una forma estereoisomérica del mismo,

en la que R1, R2 son hidrógeno;

R3, R4 son independientemente metilo o etilo;

X1 y X3 son CH o CF;

X2 y X4 son CH;

L es un enlace o -N(R6)CO- en el que R6 es hidrógeno;

Ar es heteroarilo;

heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridilo, pirimidinilo y pirazilo, cada uno opcionalmente sustituido con cloro, ciano, metilo, metoxilo o trifluorometilo.

Derivados de 5-amino-3, 6-dihidro-1H-pirazin-2-ona útiles como inhibidores de beta-secretasa (BACE)

Campo de la invención La presente invención se refiere a derivados novedosos de 5-amino-3, 6-dihidro-1H-pirazin-2-ona como inhibidores de beta-secretasa, también conocida como enzima de escisión de amiloide en el sitio beta, BACE, BACE1, Asp2 o memapsina 2. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, a procedimientos para preparar tales compuestos y composiciones, y al uso de tales compuestos y composiciones para la prevención y el tratamiento de trastornos en los que está implicada la beta-secretasa, tales como enfermedad de Alzheimer (EA) , deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Down, demencia asociada con accidente cerebrovascular, demencia asociada con enfermedad de Parkinson o demencia asociada con beta-amiloide.

Antecedentes de la invención La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa asociada con el envejecimiento. Los pacientes con EA presentan déficits cognitivos y pérdida de memoria así como problemas conductuales tales como 20 ansiedad. Más del 90% de los afectados con EA tienen una forma esporádica del trastorno mientras menos del 10% de los casos son familiares o hereditarios. En los Estados Unidos, aproximadamente 1 de cada 10 personas a la edad de 65 años tiene EA mientras a la edad de 85 años, 1 de cada dos individuos está afectado con EA. La esperanza de vida promedio desde el diagnóstico inicial es de 7-10 años, y los pacientes con EA requieren de amplios cuidados o bien en una residencia asistida que es muy costoso o bien por miembros de la familia. Con el

número en aumento de ancianos en la población, la EA es una preocupación médica creciente. Las terapias disponibles actualmente para la EA meramente tratan los síntomas de la enfermedad e incluyen inhibidores de la acetilcolinesterasa para mejorar las propiedades cognitivas así como ansiolíticos y antipsicóticos para controlar los problemas conductuales asociados con esta dolencia.

Las características patológicas distintivas en el cerebro de pacientes con EA son ovillos neurofibrilares que se generan mediante hiperfosforilación de la proteína tau y placas amiloides que se forman mediante agregación de péptido de beta-amiloide 1-42 (Abeta 1-42) . Abeta 1-42 forma oligómeros y luego fibrillas, y en última instancia placas amiloides. Se cree que los oligómeros y las fibrillas son especialmente neurotóxicos y pueden provocar la mayor parte del daño neurológico asociado con EA. Los agentes que previenen la formación de Abeta 1-42 tienen el

potencial de ser agentes modificadores de la enfermedad para el tratamiento de EA. Abeta 1-42 se genera a partir de la proteína precursora amiloide (APP) , que se compone de 770 aminoácidos. El extremo N-terminal de Abeta 142 se escinde por la beta-secretasa (BACE) , y luego la gamma-secretasa escinde el extremo C-terminal. Además de Abeta 1-42, la gamma-secretasa también libera Abeta 1-40 que es el producto de escisión predominante así como Abeta 1-38 y Abeta 1-43. Estas formas de Abeta también pueden agregarse para formar oligómeros y fibrillas. Por

tanto, se esperaría que inhibidores de BACE prevengan la formación de Abeta 1-42 así como Abeta 1-40, Abeta 138 y Abeta 1-43 y que sean agentes terapéuticos potenciales en el tratamiento de EA.

Sumario de la invención 45 La presente invención se refiere a 5-amino-3, 6-dihidro-1H-pirazin-2-onas de fórmula (I)

y las formas estereoisoméricas de las mismas, en la que

R1, R2 son hidrógeno;

R3, R4 son independientemente metilo o etilo; 55 X1 y X3 son CH o CF;

X2 y X4 son CH;

L es un enlace o -N (R6) CO- en el que R6 es hidrógeno;

Ar es heteroarilo;

heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridilo, pirimidinilo y pirazilo, cada uno opcionalmente sustituido con cloro, ciano, metilo, metoxilo o trifluorometilo.

Es ilustrativa de la invención una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos descritos anteriormente. Una ilustración de la invención es una composición farmacéutica preparada mezclando cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un portador farmacéuticamente aceptable. Ilustra la invención un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un portador farmacéuticamente aceptable.

Un ejemplo de la invención es cualquiera de los compuestos descritos anteriormente para su uso en el tratamiento de: (a) enfermedad de Alzheimer, (b) deterioro cognitivo leve, (c) senilidad, (d) demencia, (e) demencia con cuerpos de Lewy, (f) síndrome de Down, (g) demencia asociada con accidente cerebrovascular, (h) demencia asociada con enfermedad de Parkinson y (i) demencia asociada con beta-amiloide, en un sujeto que lo necesita.

Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) tal como se definieron anteriormente en el presente documento, y a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de la enzima beta-secretasa (también conocida como enzima de escisión en el sitio beta, BACE, BACE1, Asp2 o memapsina 2) , y son útiles en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia asociada con accidente cerebrovascular, demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Down, demencia asociada con enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide, preferiblemente enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve o demencia, más preferiblemente enfermedad de Alzheimer.

En una realización de la presente invención,

R1, R2 son hidrógeno; R3, R4 son metilo; X1, X2, X3, X4 son CH; L es -N (R6) CO-en el que R6 es hidrógeno; Ar es heteroarilo; heteroarilo es piridilo sustituido con cloro, ciano, metoxilo o trifluorometilo, pirimidinilo o pirazilo sustituido con metilo.

Definiciones “Halógeno” indicará fluoro, cloro y bromo; “alquilo C1-3” indicará un grupo alquilo saturado lineal o ramificado que tiene 1, 2 ó 3 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, 1-propilo y 2-propilo; “alquiloxilo C1-3” indicará un radical éter en el que alquilo C1-3 es tal como se definió anteriormente; “mono y polihaloalquilo C1-3” indicará alquilo C1-3 tal como se definió anteriormente, sustituido con 1, 2, 3 o cuando sea posible con más átomos de halógeno tal como se definió anteriormente; “mono y polihaloalquiloxilo C1-3” indicará un radical éter en el que mono y polihaloalquilo C1-3

es tal como se definió anteriormente; “cicloalquilo C3-6” indicará ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; “cicloalcanodiilo C3-6” indicará un radical bivalente tal como ciclopropanodiilo, ciclobutanodiilo, ciclopentanodiilo y ciclohexanodiilo.

El término “sujeto” tal como se usa en el presente documento, se refiere a un animal, preferiblemente a mamífero, lo 50 más preferiblemente un ser humano, que es o ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento.

El término “cantidad terapéuticamente eficaz” tal como se usa en el presente documento, significa que la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que logra la respuesta biológica o farmacéutica en un sistema tisular, animal o ser humano que está buscándose por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro médico clínico,

que incluye alivio de los síntomas de la enfermedad o el trastorno que esté tratándose.

Tal como se usa en el presente documento, el término “composición” pretende abarcar un producto que comprende los componentes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de combinaciones de los componentes especificados en las cantidades especificadas.

Se apreciará que algunos de los compuestos según la fórmula (I) y las sales de adición, hidratos y solvatos de los mismos pueden contener uno o más centros de quiralidad y existir como formas estereoisoméricas.

Anteriormente en el presente documento y a continuación en el presente documento, el término “compuesto de 65 fórmula (I) ” pretende incluir las sales de adición, los solvatos y los estereoisómeros del mismo.

El término “estereoisómeros” o “formas estereoquímicamente isoméricas” anteriormente en el presente documento o a continuación... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I)

o una forma estereoisomérica del mismo, en la que R1, R2 son hidrógeno; 10 R3, R4 son independientemente metilo o etilo;

X1 y X3 son CH o CF;

X2 y X4 son CH;

L es un enlace o -N (R6) CO- en el que R6 es hidrógeno;

Ar es heteroarilo;

heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridilo, pirimidinilo y pirazilo, cada uno opcionalmente sustituido con cloro, ciano, metilo, metoxilo o trifluorometilo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1, R2 son hidrógeno;

R3, R4 son metilo;

X1, X2, X3, X4 son CH;

L es -N (R6) CO- en el que R6 es hidrógeno;

Ar es heteroarilo;

heteroarilo es piridilo sustituido con cloro, ciano, metoxilo o trifluorometilo, pirimidinilo o pirazilo sustituido con metilo.

3. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la 40 reivindicación 1 ó 2 y un portador farmacéuticamente aceptable.

4. Procedimiento para preparar una composición farmacéutica según la reivindicación 3, caracterizado porque un portador farmacéuticamente aceptable se mezcla de manera íntima con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 ó 2.

5. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, para su uso en el tratamiento, la prevención o la profilaxis de enfermedad de Alzheimer (EA) , deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Down, demencia asociada con accidente cerebrovascular, demencia asociada con enfermedad de Parkinson o demencia asociada con beta-amiloide.